Proc Natl Acad Sci US A. 2010 Février 2; 107(5): 2265-2270.
Abstract
Bien que de nombreuses informations soient disponibles sur les fonctions sensorielles et motrices spécifiques du cerveau des vertébrés, on en comprend moins sur la régulation des états cérébraux globaux. Nous avons récemment proposé qu'une fonction appelée excitation généralisée (Ag) constitue la force motrice la plus élémentaire du système nerveux, responsable de l'activation initiale de toutes les réponses comportementales. Un animal présentant une excitation généralisée accrue du SNC se caractérise par une activité motrice accrue, une réactivité accrue aux stimuli sensoriels et une plus grande labilité émotionnelle. Cette théorie supposait implicitement que l'augmentation de l'excitation généralisée augmenterait les comportements motivés spécifiques qui dépendent de l'excitation. Ici, nous abordons l'idée directement en testant deux lignées de souris présentant des niveaux élevés ou faibles d'éveil généralisé et en évaluant leurs réponses lors de tests de formes spécifiques d'éveil comportemental, de sexe et d'anxiété / exploration. Nous rapportons que les animaux sélectionnés pour l'éveil généralisé différentiel présentent une augmentation marquée de la réactivité sensorielle, motrice et émotionnelle dans notre test d'éveil. De plus, les souris mâles sélectionnées pour des niveaux élevés d’excitation généralisée étaient excitables et montraient des montures plus incomplètes avant la première intromission (IN), mais après avoir atteint cet IN, elles présentaient beaucoup moins d’IN avant d’éjaculer, et beaucoup plus tôt après le premier IN. , indiquant ainsi un niveau élevé d'excitation sexuelle. De plus, les animaux des deux sexes très réactifs présentaient des niveaux de comportements similaires à ceux de l'anxiété et un comportement exploratoire réduit dans les tâches avec labyrinthe surélevé et la boîte noire. Prises ensemble, ces données illustrent l’impact de l’agriculture sur les comportements motivés.
L'un des défis fondamentaux auxquels tous les animaux vertébrés sont confrontés est la nécessité d'activer un grand nombre de réponses comportementales à un grand nombre de conditions environnementales, dont certaines sont menaçantes. Nous avons récemment proposé (
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Détruire le contrôle de l'interface utilisateur1) qu’il existe dans les systèmes nerveux des vertébrés une fonction qui déclenche l’activation comportementale d’un grand nombre de réponses pour répondre à ce défi fondamental, fonction que nous avons appelée l’éveil généralisé. Les neurones au service de mécanismes d'éveil généralisés recevraient des entrées sensorielles de l'environnement externe et du milieu interne et seraient capables d'activer rapidement des états d'éveil permettant des réponses comportementales plus spécifiques et motivées. Une augmentation de l'activité de ce système élèverait l'excitation généralisée, produisant un animal avec plus d'activité motrice, une plus grande réactivité sensorielle et une labilité émotionnelle accrue. Le travail présenté ici visait à ajouter à la preuve de l'existence d'une fonction d'éveil généralisée (en commençant à créer des lignées de souris d'éveil élevé et faible) et à tester l'impact des états d'éveil généralisés élevés ou faibles sur des comportements motivés spécifiques: comportement sexuel masculin et anxiété / exploration.
Jusqu'à présent, l'existence de l'excitation généralisée en tant qu'état du SNC mesurable et physiologiquement pertinent a été déduite de trois approches distinctes, dont la troisième est rapportée ici.
Nous avons d’abord utilisé des analyses en composantes principales pour extraire le facteur unique le plus important à la base de l’excitation comportementale.
- l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,
- génétique comportementale
- excitation généralisée
- comportement sexuel masculin
L'un des défis fondamentaux auxquels tous les animaux vertébrés sont confrontés est la nécessité d'activer un grand nombre de réponses comportementales à un grand nombre de conditions environnementales, dont certaines sont menaçantes. Nous avons récemment proposé (1) qu’il existe dans les systèmes nerveux des vertébrés une fonction qui déclenche l’activation comportementale d’un grand nombre de réponses pour répondre à ce défi fondamental, fonction que nous avons appelée l’éveil généralisé. Les neurones au service de mécanismes d'éveil généralisés recevraient des entrées sensorielles de l'environnement externe et du milieu interne et seraient capables d'activer rapidement des états d'éveil permettant des réponses comportementales plus spécifiques et motivées. Une augmentation de l'activité de ce système élèverait l'excitation généralisée, produisant un animal avec plus d'activité motrice, une plus grande réactivité sensorielle et une labilité émotionnelle accrue. Le travail présenté ici visait à ajouter à la preuve de l'existence d'une fonction d'éveil généralisée (en commençant à créer des lignées de souris d'éveil élevé et faible) et à tester l'impact des états d'éveil généralisés élevés ou faibles sur des comportements motivés spécifiques: comportement sexuel masculin et anxiété / exploration.
Jusqu'à présent, l'existence de l'excitation généralisée en tant qu'état du SNC mesurable et physiologiquement pertinent a été déduite de trois approches distinctes, dont la troisième est rapportée ici.
Nous avons d’abord utilisé des analyses en composantes principales pour extraire le facteur unique le plus important à la base de l’excitation comportementale (2). Pour déterminer la contribution relative de cette force la plus élémentaire à la stimulation du système nerveux central dans des écrans comportementaux chez la souris, nous avons effectué une méta-analyse de cinq expériences comportementales sur des souris (3). Le pourcentage de données relatives à l'excitation comportementale, représenté par une solution à facteur unique forcé, a varié entre les cinq expériences, de 29% à 45%. On peut donc dire que l’excitation généralisée du système nerveux central existe et représente environ un tiers des données de ces expériences.
Deuxièmement, il existe une multitude de données chimiques, anatomiques et physiologiques sur les mécanismes proches qui sous-tendent l'excitation du SNC. En termes neuroanatomiques, les voies ascendantes et descendantes sont bien connues. La régulation neuronale des états de réveil est contrôlée par un réseau neuronal bidirectionnel distribué, bilatéral, avec des interconnexions entre le tronc cérébral inférieur et le cerveau antérieur (examiné dans les réf. 1, 4). Physiologiquement, les systèmes d’excitation du tronc cérébral ont évolué pour maintenir une activité spontanée (pas nécessairement liée à une tâche) dans un réseau par défaut du cortex (5 -7). La transition nette (8) le comportement d’exploration actif est caractérisé par une diminution du synchronisme des oscillations à basse fréquence (9) en raison de la réduction des corrélations entre les potentiels membranaires dans les neurones corticaux cérébraux (10). Les transitions du sommeil à l’éveil sont probablement facilitées par une activité électrique accrue dans les parties médullaires du système d’activation réticulaire ascendant et les groupes du raphé médullaire (par exemple, (11 -13). La neurochimie de l'excitation généralisée est également en cours d'élaboration. Les fibres de groupes de cellules neurochimiques distinctes du tronc cérébral, par exemple les voies monoaminergiques, affectent les neurones des cibles thalamiques, hypothalamiques et autres du cerveau antérieur. Dans l'hypothalamus, ces entrées contrôlent l'activité des neurones qui produisent des substances neurochimiques liées à l'excitation, telles que l'hypocrétine et l'histamine. Il est important de noter que ces connexions sont également bidirectionnelles, car les neurones d'histamine et d'hypocrétine dans l'hypothalamus sont renvoyés dans les régions de l'excitation du tronc cérébral et font partie d'un réseau qui régule l'excitation et le sommeil (14). Par exemple, un "commutateur" pour le contrôle de l'excitation cérébrale globale a été décrit dans lequel les neurones actifs dans le sommeil GABAergiques situés dans la zone préoptique ventrolatérale (vlPO) favorisent le sommeil, en inhibant directement les systèmes monoamides d'excitation ascendants (norépinéphrine, sérotonine, histamine, etc.). .) et également en inhibant les neurones hypocrétines dans l'hypothalamus latéral (LHA) qui excitent normalement les voies de la monoamine et le cerveau antérieur (15). La voie est réciproque car les entrées sérotoninergiques, noradrénergiques et histaminergiques de l'activité de la vlPO inhibent l'activité au cours de la veille (16). L’activité de vlPO inhibe donc l’activité d’éveil ascendante et supprime également l’inhibition tonique de sa propre activité (4). De même, les groupes de cellules monoaminergiques inhibent l'activité de la vlPO et, ce faisant, inhibent leur propre activité. De cette manière, l'activité hypothalamique peut réguler l'activité des intrants monoaminergiques ascendants dans le cerveau antérieur. Enfin, d’un point de vue génomique, il existe probablement plus de gènes 100 impliqués dans l’excitation généralisée du système nerveux central, y compris, sans toutefois s'y limiter, les gènes codant pour des enzymes synthétiques pour les émetteurs, neuropeptides et récepteurs associés à l’excitation (par exemple, le système hypocrétine (17). Ainsi, des mécanismes pour une fonction d'éveil généralisée sont en cours de documentation aux niveaux neuroanatomique, neurophysiologique et neurochimique.
Ces systèmes ascendants et descendants distribués sont impliqués à la fois dans la régulation globale de l'excitation du système nerveux central, mais aussi dans une variété d'effets spécifiques sur les états comportementaux, par exemple anxiété, peur, faim, soif et désir sexuel, fournissant un substrat sur lequel les changements globaux du cerveau L’excitabilité peut se traduire par des modifications de comportements spécifiques (18 -20).
Nous rapportons ici une troisième ligne de soutien à l’existence d’une excitation généralisée: les données d’un projet de reproduction sélective à grande échelle entrepris pour produire des lignées de souris sélectionnées pour une excitation généralisée élevée ou faible. À cette fin, nous avons mis au point un test quantitatif et automatisé d’éveil généralisé et utilisé cet essai pour sélectionner des souris extrêmement homogènes sur la base d’un indice global de comportement d’excitation. Comme mentionné, un élément clé de la théorie de l'éveil généralisé est que les modifications de l'éveil généralisé devraient être capables de moduler la force de comportements motivés spécifiques. Ainsi, nous avons étudié la relation entre les niveaux d’excitation généralisée et les comportements sexuels masculins, les comportements hormono-dépendants dont il a déjà été démontré qu’ils étaient affectés par certains des mêmes produits neurochimiques qui sont impliqués dans l’excitation du système nerveux central (par exemple, histamine et hypocrétine) (21, 22). Nous avons également utilisé deux tests d '«anxiété», le test Labyrinthe plus élevé et le test de transition clair / sombre, en supposant qu'une augmentation de l'anxiété se traduirait par une diminution de l'exploration. Les résultats ont montré que les animaux élevés pour une éveil généralisé élevé ou faible présentent des différences marquées dans les tests de manifestations spécifiques de l'éveil: comportements sexuels et anxiété / comportements exploratoires.
Résultats
Nous avons développé une analyse comportementale de l'excitation généralisée du système nerveux central qui prend en compte les trois facettes proposées du comportement d'excitation, de l'activité motrice, de la sensibilité sensorielle et de l'émotivité (3). Des souris génétiquement hétérogènes ont été testées dans cet essai ( Texte SI ) pour des détails spécifiques sur la reproduction) et des ordres de rang ont été établis pour les niveaux d'excitation élevé et faible sur chacune des trois sous-échelles d'excitation généralisée. Les souris présentant les scores les plus élevés (et les plus bas) totalisés sur les trois sous-échelles de chaque génération ont ensuite été utilisées comme fondateurs de la génération suivante. Les souris mâles et femelles issues de parents «élevés» sont respectivement appelées HM et HF, alors que la progéniture des parents «bas» est LM et LF. Dans tous les cas, nous avons également séparé les souris en fonction des comportements individuels dans les tests d'éveil afin de comparer les effets de l'éveil parental sur ceux de la progéniture sur les performances comportementales. Fig. S1 présente les scores d’activation pour les souris de la génération 5 (G5) qui ont servi de stock à partir duquel les souris expérimentales (G6) de ce manuscrit ont été dérivées.
Notre excitation généralisée mesurée par notre test était plus élevée chez les souris de la ligne haute. Les souris femelles et les souris éveillées généralisées ont présenté une plus grande activité des cages domestiques (Fig. 1 UN D ), due en grande partie à une activité accrue au début de la phase sombre. De plus, les femelles et les animaux très excités des deux sexes manifestaient un comportement plus craintif dans un paradigme de conditionnement lié au contexte (Fig. 1E ). Enfin, la réactivité comportementale à l’administration d’un agent odorant neutre était plus élevée chez les animaux élevés que chez ceux sélectionnés pour l’excitation faible (Fig. 1F ) bien qu'aucune différence de sexe ne soit apparente. Ces données indiquent que même au sein des générations 6, des lignées divergentes de souris présentant des profils différentiels d’éveil généralisé peuvent commencer à être générées.
L'élevage sélectif modifie le comportement dans le test d'éveil généralisé. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne (± SEM). (A) Distance totale de l’activité locomotrice de la cage de domicile dans les bacs 1-h et moyenne calculée sur les jours consécutifs 4. Distance totale parcourue pendant la (B) période de lumière, (C) le premier 4 h de la période sombre, et (D) tard dans la période sombre. (E) Évolution de la distance totale parcourue entre l’acclimatation et la postposition dans la phase de récupération du paradigme du conditionnement de la peur. Les ruptures de faisceau (mesurées par F) activité verticale, (G) activité horizontale et (H) distance totale en réponse à la présentation d’un agent odorant (passage de l’air par 100% benzaldéhyde). * Différence significative entre haut et bas. Les différences sont considérées comme statistiquement significatives si P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Ensuite, nous avons cherché à déterminer si des différences codées génétiquement dans l'éveil généralisé se traduiraient par des modifications de types spécifiques de comportements motivés dépendant de l'éveil. À cette fin, nous avons pris les souris de G6 et les avons divisées de deux manières différentes par (i) l'excitation parentale - que leurs parents soient dans les lignes hautes ou basses - et (ii) éveil de la progéniture - si l’animal en question (G6) se trouvait en haut ou en bas de la répartition de l’éveil. Premièrement, les souris mâles ont été exposées à un conspécifique sexuellement naïf (de la souche Het8) plusieurs jours de suite jusqu'à l'accouplement. Les mâles de la ligne haute et ceux de la progéniture présentant un niveau élevé d'excitation généralisée présentaient un type spécifique de comportement sexuel associé à un niveau plus élevé d'excitabilité et d'excitation sexuelle (Fig. 2). Les mâles à forte excitation montraient davantage de montures avant l'intromission (Fig. 2 A ainsi que E ), puis moins d'intromissions avant d'éjaculer (Fig. 2 B ainsi que F ), et ils ont éjaculé plus rapidement après la première intromission (Fig. 2 C ainsi que G ). De plus, le pourcentage de tentatives de montage qui ont réussi à mener à une intromission était significativement plus faible chez les souris mâles de la lignée à haut niveau d’excitation (Fig. 2 D ainsi que H ). La structure du comportement sexuel indique que les hommes très excités étaient excitables de manière inappropriée, comme l'indique le très faible ratio intromission: total. Il est important de noter que la structure temporelle de la période d'accouplement était similaire entre les lignées, car il n'y avait pas de différence de latence entre le montage, l'intromit ou l'éjaculation entre les lignées génétiques et entre les groupes d'éveil élevé et peu éveillé (Fig. 3 UN F ).
Une excitation généralisée élevée est associée à une excitation sexuelle élevée. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne (± SEM). Nombre total de montages avant la première intromission ventilés par (A) l'excitation parentale, (E) excitation de la progéniture, et (I) dans les deux conditions. Le nombre d’intromissions avant le premier montage pour (B) l'excitation parentale et (F) l'excitation de la progéniture. Latence d’éjaculation après la première intromission chez les animaux divisés en (C) l'excitation parentale et (G) et excitation et intromission de la progéniture: rapport de montage (nombre d’intrusions réussies / nombre total de montages + intromissions) divisé par (D) l'excitation parentale et (H) l'excitation de la progéniture. Les différences sont considérées comme statistiquement significatives si P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Le comportement sexuel chez les souris à forte excitation généralisée conserve la structure temporelle. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne (± SEM). Latence pour monter (A, Det G), latence à l’intromit (B, Eet H) et la latence pour éjaculer (C, Fet I) ne diffèrent pas entre les lignes ou sur l'éveil de la progéniture. Les différences sont considérées comme statistiquement significatives si P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Nous avons ensuite posé la question suivante: l’augmentation de l’excitation du système nerveux central se traduit-elle par une augmentation des comportements de type anxiété / exploratoire? Des souris hautes et basses des deux sexes ont été testées sur les tâches de transition élevée plus labyrinthe et transition claire-sombre. Fait intéressant, les différences étaient significatives selon le niveau d'éveil parental, mais n'étaient pas systématiquement différentes chez les animaux dont l'éveil était différent. Dans le labyrinthe surélevé et plus, les souris de la ligne haute présentaient une augmentation globale des comportements analogues à l’anxiété (une diminution de l’exploration), comme indiqué par moins de temps passé dans les bras ouverts (Fig. 4A ), une latence plus longue pour entrer d'abord dans un bras ouvert (Fig. 4B ), et une diminution globale du comportement exploratoire comme indiqué par le nombre total d'entrées de bras (Fig. 4D ). Dans tous les cas, les femelles, indépendamment du type de reproduction, passaient également moins de temps dans le bras ouvert et présentaient une latence plus longue avant d'entrer dans un bras ouvert. Il n’y avait pas de relation cohérente entre les scores d’activation de la progéniture et le comportement dans le labyrinthe élevé plus (Les figs. 4 E – H ). Dans le test clair-foncé, les souris de la ligne haute ne différaient pas dans le temps passé à la lumière (Fig. 5A ) mais est entré dans le côté sombre de la boîte après un intervalle plus long (Fig. 5B ) et beaucoup moins de transitions entre les deux côtés de la boîte (Fig. 5C ). Encore une fois, seule l’excitation parentale et non l’éveil de la progéniture permettait de prédire le comportement dans les tâches jour / nuit (Fig. 5 D – F ). Globalement, les animaux de la ligne haute présentaient davantage un comportement de type anxiété et une réduction de l'exploration globale.
La sélection pour une excitation généralisée élevée induit un comportement de type anxiété. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne (± SEM). Les souris des lignes de haute Ag ont passé du temps à la fois dans l’ouverture (A) et les bras fermés (B) et a présenté une latence plus longue pour entrer dans un bras ouvert (C) et présentait moins d'entrées de bras (D). Il n’existait aucune relation entre les scores individuels obtenus lors de l’analyse d’activation sexuelle (E-H). Les différences sont considérées comme statistiquement significatives si P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
La sélection pour une excitation généralisée élevée modifie le comportement de transition clair-sombre. Les lignes ne différaient pas du temps total passé à la lumière (ou à l’obscurité) (A) mais les animaux à haute teneur en Ag présentaient une plus longue latence pour pénétrer dans le côté sombre de la chambre (B) et moins de transitions globales claires-sombres (C). Il n’existait pas de relation entre les scores individuels obtenus lors de l’analyse d’activation (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Enfin, pour extraire des informations sur la caractéristique la plus importante des données recueillies à partir de notre test d’éveil généralisé, nous avons utilisé une méthode mathématique appelée analyse en composantes principales. Cette méthode est utilisée ici pour analyser les contributions relatives des mesures motrices, sensorielles et émotionnelles (de la peur) dans la mesure où elles influencent la dimension la plus importante et la plus élémentaire de l'éveil. C'est-à-dire que la force élémentaire la plus généralisée opérant dans notre test d'éveil est révélée par une solution forcée à un composant de notre ensemble de données (2). Les comparaisons les plus intéressantes issues de l’analyse en composantes principales sont illustrées dans Fig. 6. Il démontre les contributions distinctes de l'activité motrice, de la réactivité olfactive et de la peur à la composante principale #1, la composante qui quantifie le comportement le plus généralisé et le plus puissant de génération de force dans ces analyses d'éveil. Dans Fig. 6, quand une mesure a un signe (-), cela signifie qu’elle a bien été regroupée avec les forces de la composante principale #1 mais dans le sens inverse (faible les valeurs de ce comportement sont étroitement associées à la contribution de la composante principale # 1 à la production de comportements liés à l'excitation). La composante principale #1 reflète un degré élevé d’activité motrice. Notre analyse soulève la question de savoir si les structures des fonctions d'éveil sont les mêmes chez les hommes et les femmes.
La structure mathématique de l'éveil généralisé est différente entre les hommes et les femmes sélectionnés pour des niveaux divergents d'éveil généralisé. Contributions différentielles des mesures motrices, sensorielles (olfactives) et émotionnelles (peur) au comportement de conduite à la force le plus généralisé dans le test d'excitation, à savoir, Composante principale 1. Les modèles de ces contributions différaient entre HM et LM, entre HF et LF, entre HM et HF et entre LM et LF. Par exemple, les LM étaient faibles parce que les mesures du moteur ne pilotaient pas leur composant principal 1. De plus, HM avait une forte contribution positive de peur dans la composante principale 1. (HF non), mais HM n’avait pas la forte contribution de HF en matière de réactivité olfactive. Les contrôles utilisant ces mêmes grands ensembles de données brouillés et les contrôles utilisant des nombres aléatoires n'ont pas permis d'obtenir des modèles similaires et ont fortement réduit le pourcentage des données expliquées par la composante principale 1.
Fig. 6 montre que les principales différences entre HM et LM proviennent de la contribution importante de l'activité motrice de HM à la composante principale #1, ainsi que d'une différence dans l'apport de la peur. En fait, c’est l’échec de l’activité motrice entraînée par la composante principale #1 qui rend ces hommes plutôt que des hommes. HM ont des taux de mouvement élevés et sont nerveux. Les femmes sont différentes. La principale différence entre HF et LF provient de la forte réactivité du HF face aux entrées olfactives. En ce qui concerne les différences de sexe, entre HM et HF, la contribution de la réactivité olfactive à la composante principale #1 varie considérablement, de même que la peur. Nous pensons qu'une femme HF prête à s'accoupler, ayant passé beaucoup de temps dans son terrier, émergera de son terrier juste avant l'ovulation. Elle doit manquer de peur et de locomotion, répandant l'odeur de sécrétions vaginales, une forme de comportement de cour qui encourage les hommes à s'accoupler au moment même où elle ovule. Sa puissante réponse olfactive l'aidera à choisir des hommes sains et vigoureux comme pères potentiels de sa portée (23, 24). Entre LM et LF, la différence majeure est due au fait que la FL avait une contribution motrice importante à la Composante principale #1, ainsi qu’à une différence plus faible entre LM et LF dans la peur. De cette application de l'analyse en composantes principales, nous en déduisons que la structure de la composante primaire de l'excitation sexuelle n'est pas la même chez les hommes que chez les femmes.
a lieu
Ces données prouvent que la modification génique de l'excitation généralisée a une profonde influence sur les comportements sexuels et exploratoires / anxieux. Le comportement sexuel masculin de cette étude était caractérisé par le fait que les animaux HM étaient plus excitables, montraient des mouvements plus rapides, présentaient de nombreux montages prématurés et infructueux avant leur première insertion pénienne réussie, puis éjaculaient rapidement après un nombre minimal d'intromissions supplémentaires. Ainsi, le rapport entre les intromissions et les montages de préintromission excités était significativement inférieur chez les animaux HM par rapport aux animaux LM. Fait intéressant, ces résultats sont apparus, que les animaux soient triés en fonction des scores de leurs parents ou de leurs propres niveaux d'éveil. De plus, la sélection pour des niveaux élevés d'éveil généralisé s'est traduite par une réduction du comportement exploratoire dans les tâches de lumière-obscurité et surélevée et de labyrinthe. De manière surprenante, ce résultat était fonction des scores d'éveil des parents et était indépendant des scores d'éveil généralisés des animaux testés eux-mêmes.
Si l'éveil généralisé a des implications pour des sous-types d'éveil spécifiques, il va sans dire qu'il devrait exister des liens physiologiques entre les deux concepts. Dans le travail actuel, nous nous sommes concentrés sur deux états d'excitation spécifiques: le sexe et la peur. Nous avons également récemment défini une tendance à la hausse de l'excitation sexuelle et de l'excitation sexuelle généralisées chez les femmes après l'administration d'œstrogènes (3, 25). Cela se produit à la fois directement et indirectement, via l’induction de substances neurochimiques liées à l’excitation généralisée et spécifiques. En effet, un certain nombre de signaux neurochimiques qui favorisent l’éveil généralisé dans tout le SNC favorisent également l’éveil sexuel dans les structures limbiques (1, 26). Par exemple, l'histamine, un neurotransmetteur lié à l'excitation, est un puissant produit chimique favorisant l'excitation qui augmente l'activité corticale et inhibe les neurones favorisant le sommeil de la région préoptique ventrolatérale. Des souris mâles dépourvues de l'enzyme de synthèse de l'histamine, l'histidine décarboxylase, ont présenté un comportement d'accouplement réduit et une exposition prénatale à des antihistaminiques altérant de manière permanente le comportement sexuel masculin (27, 28). En outre, l'histamine dans l'hypothalamus ventromédial facilite l'activité électrique et le comportement en lordose chez les rongeurs femelles (21, 29). De même, les peptides d'hypocrétine augmentent l'éveil général du système nerveux central et les microinjections d'hypocrétine dans la région préoptique médiale augmentent le comportement sexuel masculin (22). L'exemple inverse fournit également des preuves du même argument: les anesthésiques administrés avant l'administration de doses d'estradiol empêchent l'expression du comportement de la lordose et l'induction de gènes liés à l'accouplement (30, 31) alors que l'administration d'amphétamine facilite l'induction estrogénique de l'accouplement (32). Prises ensemble, ces données établissent un lien entre le comportement sexuel et l'éveil généralisé et indiquent les mécanismes potentiels par lesquels la sélection génétique pour une éveil généralisé élevé pourrait avoir un impact sur des états d'éveil spécifiques tels que le sexe.
La sélection génétique pour des niveaux élevés d'éveil généralisé s'est traduite par une réduction du comportement exploratoire dans les dosages clair-sombre et élevé ainsi que dans les labyrinthes. Une réduction du comportement exploratoire dans ces tâches pourrait être conceptualisée comme indiquant un comportement de type anxiété (33). En d’autres termes, des niveaux élevés d’excitation généralisée du système nerveux central ont entraîné une plus grande activité locomotrice dans la cage d’origine, mais une activité exploratoire réduite dans un nouvel environnement (boîte claire-sombre et labyrinthe surélevé). Nous en déduisons que l'augmentation de l'entraînement locomoteur chez les animaux à forte excitation est largement compensée par une augmentation, provoquée par l'excitation, d'états semblables à de l'anxiété qui serviraient à supprimer l'exploration. Fait important, bien que le comportement sexuel soit affecté à la fois par l'excitation des parents et de la progéniture, le comportement exploratoire / semblable à celui de l'anxiété n'a été modifié que par l'état d'excitation des parents. La manière exacte dont cet effet de contrainte parentale s'est produit reste à déterminer.
Un lien entre le concept d'éveil généralisé et des états comportementaux spécifiques est également impliqué dans les résultats obtenus avec d'autres systèmes. Par exemple, une fonction circadienne qui a fait l'objet d'un examen minutieux est la régulation du sommeil. À l'heure actuelle, plus de 15% des adultes américains souffrent d'un trouble du sommeil. Bien que les fonctions biologiques du sommeil restent controversées, les emplacements et certaines des propriétés des neurones désactivés pendant le sommeil ont été cartographiés (34). En fin de compte, la régulation des transitions brusques entre sommeil et veille peut dépendre des boucles de rétroaction négatives entre les neurones de l'hypothalamus et du cerveau antérieur basal (4). Les problèmes de contrôle des mécanismes d’excitation se manifestent car les problèmes de sommeil sont extrêmement fréquents (35), de même que les problèmes d'éveil liés à la dépression (36) et le stress (37). De plus, Aston-Jones et al. (38) ont pu impliquer l'activation de neurones hypocrétiniques liés à l'excitation dans l'hypothalamus latéral dans des comportements à la recherche de récompense. Pour chacun de ces états comportementaux spécifiques - par exemple, sommeil, stress, humeur et recherche de récompense - l'éveil généralisé fournit la force neuronale primitive la plus élémentaire pour l'activation du comportement, et son impact comportemental exact est façonné par la situation environnementale spécifique.
Interprétations alternatives.
Nos mesures de l'excitation dépendent toutes de l'activité locomotrice en tant que lecture principale. Par conséquent, on pourrait avancer que la sélection artificielle d’un gène qui tendrait à augmenter le niveau global d’activité locomotrice serait interprétée (ou mal interprétée) comme une augmentation de l’excitation du système nerveux central. Cependant, les détails spécifiques de notre test d'excitation ne supportent pas une telle explication simpliste. En effet, pour les composants sensoriels et de peur du test, nous soustrayons l’activité de base des réponses post-stimulation pour déterminer la réactivité comportementale. En tant que question supplémentaire d’interprétation, il convient de souligner que les états de sommeil différentiels sont une confusion aléatoire potentielle pour la composante sensorielle de l’essai. Cependant, cette confusion est minimisée par la présentation des stimuli de rotation (vestibulaires) susceptibles de réveiller les animaux avant la stimulation olfactive qui est le sous-test particulier sur lequel la sélection a été basée. Dans tous les cas, dans des contextes nouveaux tels que le labyrinthe élevé plus et la boîte claire-sombre, la sélection pour une excitation généralisée plus élevée produit moins de comportement exploratoire global par rapport aux souris faiblement sélectionnées. Plutôt que de se limiter à une plus grande activité locomotrice, les souris High semblent présenter une plus grande excitation généralisée du système nerveux central conjointement avec une augmentation des comportements liés à la fois à la peur et au désir sexuel.
Une autre explication alternative est que nous avons produit des différences dans un seul gène impliqué dans la régulation de la neurotransmission liée à l'éveil. Parce que les systèmes neurochimiques d'éveil sont régulés de manière réciproque et que le chevauchement de la modification d'un gène par l'un de ces systèmes pourrait induire une augmentation de l'éveil et du comportement généralisés du SNC. De plus, nous reconnaissons que nous n’avons présenté les résultats que de la génération la plus récente; par conséquent, celle qui présentait la plus grande séparation quantitative entre les lignées à haut éveil et à faible éveil. Les données des générations supplémentaires seront disponibles dans l'année à venir. Ces lignes peuvent être utiles pour étudier les mécanismes anatomiques et génétiques que les pressions environnementales ont utilisés pour ajuster l'excitation généralisée au cours des stades de développement entre les sexes et pendant la période de temps clair / sombre 24 h. À l’avenir, les études porteront sur les différences neurochimiques, anatomiques et génomiques entre les lignes High et Low.
En résumé, les souris sélectionnées génétiquement pour des niveaux élevés d'éveil généralisé produisent un phénotype clair caractérisé par une activité accrue de la cage domestique, une sensibilité sensorielle et une labilité émotionnelle. Fait intéressant, un phénotype de niveau élevé d'éveil est associé à une excitation sexuelle exagérée et à une réduction du comportement exploratoire par rapport aux souris sélectionnées pour leurs faibles niveaux d'éveil. Prises ensemble, ces données confirment le rôle potentiel de l'éveil généralisé en tant que facteur de comportements motivés spécifiques.
Méthodologie
Méthodes.
Toutes les expériences ont été effectuées conformément aux directives des instituts nationaux de la santé et aux procédures approuvées par le comité de protection et d'utilisation des animaux de l'université Rockefeller.
La souche utilisée dans cette étude est issue d'un stock largement consanguin, Het-8, résultant d'un croisement extensif de plus de huit souches non consanguines suivi de plus de générations 60 de croisements structurés (39). Les souris ont été hébergées dans des groupes de quatre à cinq frères et sœurs de même sexe dans des conditions de laboratoire standard avec un accès ad libitum à de la nourriture et à de l'eau du robinet filtrée. Tous les animaux ont été hébergés dans les cycles lumière / obscurité 12: 12 (lumière allumée à 0600).
Procédure d'élevage.
Les animaux de ce manuscrit représentent notre sixième génération de sélection pour des niveaux d'excitation généralisés élevés et faibles. Dans chacune des générations suivantes, les souris ont été testées dans le test d’éveil généralisé et un score global d’éveil a été généré (voir Texte SI pour la description des tests comportementaux). En résumé, la distance totale parcourue au cours de la journée 24 h dans le test en cage domestique, l’activité horizontale issue du stimulus olfactif et le changement relativisé de l’activité verticale lors de la séance d’entraînement à la peur ont été utilisés comme variables de sélection. Les animaux ont été classés pour leurs scores sur chacune de ces variables, les scores ont été ajoutés et les animaux avec les scores les plus extrêmes (six plus élevés et les plus bas) ont été sélectionnés comme fondateurs de la génération suivante. La reproduction est en cours.
Matériel complémentaire
Notes
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.
Cet article contient des informations complémentaires en ligne sur www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
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