COMMENTAIRES: Nous avons choisi cette étude parce que c'est l'une des plus récentes. Ce qu’il faut retenir, c’est que les stimuli de nouveauté et de peur suscitent des souvenirs et un apprentissage plus solides.
La peur est une description générale en science. En ce qui concerne la pornographie, tout ce qui est choquant ou générateur d'anxiété élèvera l'adrénaline (adrénaline) et la noradrénaline (noradrénaline) et aidera à former de nouveaux circuits de mémoire. La combinaison de la nouveauté (dopamine) et de la «peur» est particulièrement stimulante pour le circuit de récompense. La combinaison est à l'origine de beaucoup d'escalade dans des variétés extrêmes de porno.
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Abstract
Stanley O. King II et Cedric L. Williams
L'exposition à de nouveaux contextes produit des états d'excitation élevés et des changements biochimiques dans le cerveau pour consolider la mémoire. Cependant, les processus permettant une simple exposition à des contextes inconnus pour élever la sortie sympathique et améliorer la mémoire sont mal compris. Cette lacune a été résolue en examinant comment les changements induits par la nouveauté dans l'excitation périphérique et / ou centrale module la mémoire pour le conditionnement de la peur pavlovienne. Les rats mâles ont été soit exposés à la chambre de conditionnement pendant 5 min, soit sans exposition 24 h avant le conditionnement avec cinq appariements ton-choc (0.35 mA). La rétention a été évaluée 48 h plus tard dans un contexte différent. Les animaux non pré-exposés ont présenté une congélation significativement plus importante pendant les présentations de stimulus conditionnés (CS) que les animaux pré-exposés (P <0.05). L'amélioration de la rétention produite par la nouveauté a été atténuée par un pré-entraînement d'un blocage des récepteurs β-adrénergiques périphériques avec du sotalol (6 mg / kg, ip). L'étude 2 a révélé que les augmentations induites par la nouveauté de la production autonome périphérique sont transmises au cerveau par des afférents viscéraux qui se synchronisent sur les neurones du tronc cérébral dans le nucleus tractus solitarius (NTS). Le blocage de l'activité des récepteurs AMPA dans le NTS avec CNQX (1.0 μg) a réduit de manière significative la congélation du CS chez les animaux non pré-exposés (P <0.01). L'étude 3 a montré que l'élévation des niveaux d'épinéphrine chez les animaux habitués influence l'apprentissage grâce à des mécanismes similaires à ceux produits par l'excitation induite par la nouveauté. Les animaux pré-exposés recevant de l'épinéphrine (0.1 mg / kg) ont gelé significativement plus que les témoins salins (P <0.01), et cet effet a été atténué par une perfusion intra-NTS de CNQX. Les résultats démontrent que l'excitation induite par la nouveauté ou l'augmentation de l'activité sympathique avec l'épinéphrine chez les animaux pré-exposés améliore la mémoire par le biais de mécanismes adrénergiques initiés à la périphérie et transmis de manière centrale par le complexe vagus / NTS.
Étude
Un nombre croissant de découvertes révèlent que la nouveauté associée à l'exposition à des contextes inconnus ou à des réseaux de stimuli inconnus est à l'origine de modifications cellulaires et physiologiques adaptant le codage d'attributs d'événements nouveaux à la mémoire. La valeur adaptative de l'exposition à la nouveauté dans les processus régulateurs sous-jacents de la mémoire et de la plasticité synaptique est observée dès 3 sem postnatal (Tang et Reeb 2004) et documentée chez des rats âgés testés après l'âge de 22 (Sierra-Mercado et al. 2008) . L'impact de nouveaux stimuli sur le renforcement de nouvelles représentations peut être lié en partie à leur capacité à initier une cascade de changements biochimiques nécessaires à la formation de la mémoire à long terme.
Le développement de nouvelles associations à la suite d'un apprentissage dépend en partie de la phosphorylation accrue de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) et de l'expression ultérieure du gène à médiation par CRE pour lier les composants individuels de nouveaux événements dans une trace de mémoire collective (Alberini 2009). La phosphorylation de CREB est régulée positivement dans l'hippocampe après son placement dans un nouvel environnement, et cette étape importante dans la formation de la mémoire persiste plus d'une heure après l'expérience, mais reste inchangée chez les sujets exposés à un contexte familier (Kinney et Routtenberg 1993; Viola et autres). 2000; Izquierdo et al. 2001). Exposer des animaux à un nouveau contexte induit des niveaux plus élevés de gènes précoces immédiats, c-fos et c-jun, dans l'amygdale et l'hippocampe, mais ces changements ne sont pas observés dans des groupes qui sont réintroduits ou autorisés à explorer un contexte familier (Papa et autres 1993; Zhu et autres 1997; Sheth et autres 2008). Les effets persistants de brefs épisodes d’exposition à la nouveauté sur les processus d’éveil et d’attention sont également suffisants pour améliorer la récupération de la mémoire à distance (Izquierdo et al. 2000, 2003) et pour renforcer la mémoire dans des conditions d’entraînement modérées qui entraînent généralement de mauvaises performances de rétention. Moncada et Viola (2007) ont montré qu'un entraînement d'évitement d'inhibition avec un choc au pied sous-optimal entraîne une mémoire faible ou inexistante chez les contrôles testés 24 h plus tard. Cependant, les sujets exposés à un contexte inconnu avant ou même immédiatement après l'entraînement avec la plante du pied faible présentaient une rétention nettement meilleure que celle des témoins lorsque la mémoire était évaluée 24 h plus tard.
La mise en place dans un nouvel environnement avant l’induction d’une potentialisation à long terme (LTP) avec une tétanisation faible et inefficace facilite la progression de la LTP précoce vers la LTP tardive, ce qui nécessite une synthèse protéique de novo, et cette forme d’exploration prolonge le maintien de la LTP allant de 8 à 24 h (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). Ces effets ne sont pas observés si la LTP est initiée dans des contextes d’entraînement rendus familiers à la suite d’une accoutumance prolongée. Il est intéressant de noter que le blocage des récepteurs noradrénergiques avec perfusion intracérébroventriculaire de propranolol avant son placement dans un contexte inconnu empêche l’augmentation induite de la PLT induite par la nouveauté, suggérant un rôle de la noradrénaline dans la médiation des effets de nouveauté dans le cerveau (Straube et al. 2003a). Une implication de ce neurotransmetteur est également suggérée par des résultats montrant que les neurones du locus coeruleus (LC) qui fournissent de la noradrénaline au cerveau antérieur et que les structures limbiques présentent des sursauts phasiques lors de l'exposition initiale à un nouvel environnement, mais une décharge accrue ne se produit pas chez les rats contexte (Vankov et al. 1995). D’autres résultats, indiquant que les concentrations de noradrénaline dans le cortex frontal et l’hypothalamus sont significativement élevées après une exposition à un nouvel environnement éclairé ou à un contexte d’entraînement contenant un rat inconnu (McQuade et al. 1999), fournissent une preuve plus directe du fait que la médine norépinéphrine subit des changements centraux dans la réponse. exposition de nouveauté. Ces découvertes collectives démontrent que la nouveauté induite par une exposition subtile à un contexte inconnu influe sur un certain nombre de changements neurochimiques et synaptiques nécessaires à l’encodage efficace de nouvelles expériences dans la mémoire à long terme.
Les conséquences d'une exposition brève à des environnements inconnus ne se limitent pas aux modifications biochimiques bien documentées observées dans le cerveau. Les indices autonomes d’activité sympathique, y compris la conductance cutanée, le débit cardiaque et les concentrations circulantes de corticostérone et d’épinéphrine, des hormones surrénaliennes, sont tous élevés en présentant à l’homme ou aux animaux de nouveaux stimuli ou en permettant une exploration libre dans un environnement inconnu (De Boer et al., 1997). 1990; Bradley et autres 1993; Handa et autres 1994; Gerra et autres 1996; Codispoti et autres 2006). Ces résultats révèlent d'importants parallèles entre la classe de changements physiologiques résultant directement de l'exposition à un nouvel environnement et ceux provoqués par des événements stimulants sur le plan émotionnel. Bien que les deux conditions induisent des modifications qui modulent l'activité viscérale périphérique et la sortie limbique du cerveau afin de coder de nouveaux événements dans la mémoire, le mécanisme par lequel l'excitation périphérique et / ou centrale induite par la nouveauté peut influencer la formation de la mémoire n'est pas complètement compris.
Plusieurs sources de données suggèrent que l'épinéphrine, une hormone liée à l'excitation sexuelle, joue un rôle complémentaire dans les deux processus. Par exemple, une injection systémique d'épinéphrine dans une gamme de doses améliorant la mémoire chez le rat de laboratoire (Williams et McGaugh 1993; Clayton et Williams 2000; Nordby et al. 2006; Dornelles et al. 2007) augmente la cadence de déclenchement des neurones noradrénergiques LC (Holdefer et Jensen 1987) présentant des niveaux de décharge élevés à la suite d'une exposition à de nouveaux contextes (Vankov et al 1995). Comme pour la nouveauté, l'administration d'épinéphrine facilite la LTP (Korol et Gold 2008) et corrige les déficits de rétention pour le conditionnement contextuel de la peur affiché par les souris dont le facteur de transcription CREB a été génétiquement perturbé (Frankland et al. 2004). La présentation de nouvelles diapositives visuelles à l'homme améliore la mémoire (Fenker et al. 2008) et initie la sécrétion d'épinéphrine par les glandes surrénales (Gerra et al. 1996), et cette modification de l'excitation est suffisante pour améliorer les performances de rétention ultérieures (Cahill et al. 1994) comparable à celle produite par l'administration directe de cette hormone (Cahill et Alkire 2003). L'amélioration induite par l'excitation dans la mémoire humaine avec de nouvelles diapositives visuelles (Strange et Dolan 2004) et la facilitation induite par la nouveauté de la PLT discutée ci-dessus (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b) sont toutes deux atténuées par le blocage du récepteur noradrénergique transmission avec le propranolol, antagoniste des récepteurs β-adrénergiques. Ces types de résultats permettent de déterminer si l'éveil induit par la nouveauté et les changements physiologiques ultérieurs contribuant à coder les caractéristiques de nouvelles expériences mémorisées sont médiés par des interactions impliquant des systèmes hormonaux périphériques qui influent sur l'activité noradrénergique du cerveau.
Si de brèves périodes d’exposition à la nouveauté provoquent l’excitation par ce mécanisme, il est alors plausible que l’un des moyens par lequel l’éveil influe sur la force de conservation des épisodes émotionnels dans la mémoire est d’activer des voies neuronales qui transmettent les actions sympathomimétiques de l’épinéphrine à la périphérie du cerveau. systèmes qui influencent la production de noradrénaline dans le SNC. Les branches périphériques du vagus jouent un rôle clé dans ce processus car les fibres ascendantes du vagus sont densément noyées dans les récepteurs β-adrénergiques qui se lient à l'épinéphrine (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995) et à des terminaisons périphériques du nerf innervé. organes sensoriels très sensibles à l'excitation sympathique produite par la libération ou la nouveauté de l'épinéphrine, y compris le cœur, le foie, l'estomac et les poumons (Shapiro et Miselis 1985; Coupland et autres 1989; Paton 1998a, b). De plus, la stimulation électrique des fibres vagales ascendantes produit une décharge intense dans les neurones LC (Groves et al. 2005; Dorr et Debonnel 2006) et conduit à des élévations durables des concentrations de norépinéphrine recueillies à partir de l'amygdale (Hassert et al. 2004) et de l'hippocampe (Miyashita et Williams 2002).
Les informations concernant l'activité accrue dans les organes sensoriels périphériques sont transmises par des fibres vagales ascendantes à un groupe spécifique de cellules du tronc cérébral appelé noyau des voies solitaires (NTS) (Kalia et Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). En réponse à ces changements, les neurones NTS influencent l'activité noradrénergique centrale par le biais de synapses directes sur les neurones LC (Van Bockstaele et al. 1999) qui deviennent non seulement actifs en présence de nouveaux stimuli (Vankov et al. 1995), mais modulent également la libération de norépinéphrine des structures qui jouent un rôle important dans la mémorisation à long terme de nouvelles expériences, telles que le cortex préfrontal médial, l'hippocampe et l'amygdale (Ricardo et Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner et al. 1996).
Si l'éveil induit par la nouveauté augmente la sécrétion d'épinéphrine, alors il est plausible que l'activation de cette voie vagale / NTS soit un moyen par lequel l'éveil influe sur la force dans laquelle les épisodes émotionnels sont stockés dans la mémoire à long terme. La présente étude teste cette hypothèse en utilisant la «familiarité» par rapport à la «nouveauté» du contexte de formation comme une manipulation pour augmenter l'excitation physiologique avant l'apprentissage et examiner si le stockage de mémoires émotionnellement chargées est influencé par l'activation adrénergique périphérique. Le conditionnement de peur pavlovien est fréquemment utilisé pour comprendre les circuits neuronaux impliqués dans la formation de souvenirs pour des expériences stimulantes (Kim et Jung 2006), bien que les effets de la manipulation de l'excitation physiologique lors de la formation de souvenirs conditionnés par la peur n'aient pas été largement explorés.
Compte tenu de cette lacune, ces études ont examiné comment le complexe vagus / NTS transmettait les modifications de l'activité physiologique périphérique afin de mettre en évidence les mécanismes par lesquels l'éveil induit par la nouveauté influence la mémoire pour le conditionnement de la peur. L’expérience 1 avait pour objectif d’évaluer la contribution de l’activité adrénergique périphérique à la médiation de l’excitation induite par la nouveauté et de ses effets ultérieurs sur le traitement mnémonique. Dans cette étude, la nouveauté a été induite dans des groupes séparés en empêchant l'habituation et en attendant le jour du conditionnement pour introduire les sujets dans le contexte de la formation pour la première fois. Les conséquences du blocage des récepteurs adrénergiques périphériques avant le conditionnement de Pavlovian ont été examinées dans des groupes dans lesquels le contexte de formation représentait l'exposition à la nouveauté et comparées à des groupes familiarisés avec la chambre de conditionnement de la peur par le biais d'une habituation antérieure. L’étude 2 a examiné si la voie entre les afférences vagales périphériques et les noyaux du tronc cérébral dans le SNRC médiatise les conséquences mnémoniques de l’augmentation de l’activité sympathique induite par la nouveauté lors du conditionnement de la peur. Le glutamate d'acide aminé est le principal transmetteur assurant la communication synaptique entre les afférences vagales et les neurones du SNRC, car les terminaux vagaux contiennent du glutamate (Sykes et al. 1997) et les récepteurs du glutamate sont localisés sur les dendrites du NTS (Aicher et al. 1999, 2002). En outre, la perfusion intra-NTS des antagonistes des récepteurs glutamatergiques de l'AMPA CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) supprime les décharges excitatrices dans les neurones NTS activés en stimulant le nerf vague (Granata et Reis XNXa; Andresen et Hansen). ) avec une gamme de courants augmentant la décharge LC (Groves et al. 1983; Dorr et Debonnel 1990) ou potentialisant la libération de noradrénaline dans l’amygdale ou l’hippocampe (Miyashita et Williams 2005; Hassert et al. 2006). À cette fin, l’antagoniste des récepteurs AMPA, CNQX, a été utilisé pour bloquer les récepteurs post-synaptiques du glutamate dans la région du NTS qui reçoit l’intrusion des terminaux vagaux. La figure 2002 illustre l'emplacement des pointes de la canule et de l'aiguille d'injection dirigées vers le NTS.
[Figure 1.]
L’étude 3 a cherché à déterminer si l’activité périphérique après le conditionnement de Pavlovian par injection systémique d’épinéphrine pouvait améliorer la mémoire faible présentée par des groupes de contrôle habitués au contexte de la formation. Cette étude a également déterminé si la transmission glutamatergique entre les afférences vagales et les neurones du SNRC joue un rôle critique dans la méditation des changements directs sur la mémoire produits par des concentrations élevées d'épinéphrine. Les résultats de ces études révèlent que l'excitation induite par la nouveauté environnementale ou par l'amplification exogène de l'activité sympathique avec l'épinéphrine augmente la mémoire conditionnée par la peur pavlovienne par le biais de mécanismes adrénergiques initiés à la périphérie et transmis centralement par le complexe vagus / NTS.
Résultats
Experiment 1
Entraînement conditionné par la peur
Cette étude a déterminé si l’amélioration de la mémoire produite par l’exposition à la nouveauté et l’entraînement ultérieur du conditionnement pavlovien à la peur sont médiatisées par l’activation de systèmes adrénergiques périphériques. On a émis l’hypothèse que la sécrétion d’épinéphrine serait un élément nécessaire à l’excitation induite par la nouveauté pour améliorer la mémoire. Cette hypothèse a été examinée en utilisant l'antagoniste périphérique des récepteurs β-adrénergiques, le sotalol, pour bloquer la liaison de l'épinéphrine aux récepteurs périphériques β-adrénergiques chez des rats exposés au nouveau contexte de conditionnement.
Une ANOVA factorielle bidirectionnelle sur le pourcentage moyen de congélation, présentée lors de la présentation finale du stimulus conditionné (CS; tonalité) lors de l'acquisition avec cinq paires de stimuli CS-inconditionné (US), n'a révélé aucune différence statistique entre les groupes de traitement dans leur capacité à apprendre que la tonalité CS est un prédicateur fiable du déferlement américain et provoque le gel, F (1,20) = 1.48, P = NS (88.38 pré-exposé / sérum physiologique, pré-exposé / sotalol 7.3 ± 90.68, non 4.0 ± 97.28 pré-exposé / sérum physiologique, 2.0 ± 84.16).
Test de rétention
Une ANOVA bidirectionnelle a indiqué un effet global significatif du traitement sur le pourcentage moyen de congélation présenté lors de trois présentations du CS lors des tests de rétention dans une chambre pavlovienne complètement différente (F (1,20) = 21.26, P <0.01; Fig. 2A). Des tests post-hoc ont révélé que les animaux non pré-exposés présentaient beaucoup plus de congélation pendant les présentations CS que les animaux habitués qui étaient pré-exposés à la chambre de conditionnement 24 h avant l'entraînement (P <0.05). De plus, les animaux non pré-exposés, auxquels on a administré l'antagoniste des récepteurs β-adrénergiques à action périphérique, le sotalol, ont présenté une congélation globale significativement moins importante au cours des trois présentations CS par rapport aux animaux non pré-exposés recevant des injections de solution saline (P <0.01). L'analyse ton par ton de la congélation avec des ANOVA factorielles a indiqué que les sujets non pré-exposés affichaient un niveau de congélation significativement plus élevé pour chaque présentation de tonalité individuelle par rapport à tous les autres groupes (voir Fig. 2B). Ainsi, l'excitation rapportée associée au placement des organismes dans un nouveau contexte (De Boer et al. 1990; Handa et al. 1994) contribue à un meilleur codage de l'apprentissage émotionnel. De plus, les conséquences bénéfiques de l'excitation sur la mémoire pour les appariements CS-US dépendent de l'activation des systèmes hormonaux périphériques qui se lient aux récepteurs β-adrénergiques.
[Figure 2.]
(A) Groupes: Le blocage périphérique β-adrénergique avec du sotalol (4 mg / kg) altère l'amélioration de la mémoire induite par la nouveauté. Les animaux non pré-exposés ayant reçu une injection systémique de solution saline avant conditionnement dans une nouvelle chambre présentent un pourcentage significativement plus élevé de congélation (c'est-à-dire 87%) lors des présentations du CS par rapport à tous les groupes expérimentaux (* P <0.05). Le blocage des récepteurs β-adrénergiques en périphérie avec du sotalol avant le conditionnement dans la nouvelle chambre a réduit de manière significative le pourcentage de congélation (soit 49%) induit par la présentation du CS lors des tests de rétention (** P <0.01). Vingt-quatre animaux ont été répartis dans les groupes de traitement suivants (solution saline pré-exposée, n = 6; solution saline non pré-exposée, n = 5; sotalol non pré-exposé, n = 8; et sotalol pré-exposé , n = 5). (B) Essais de rétention: graphique linéaire illustrant la congélation essai par essai à des présentations de tonalité CS pendant les tests de rétention. Les animaux non pré-exposés traités avec des injections de solution saline ip avant le conditionnement dans une nouvelle chambre ont montré un niveau de congélation significativement plus élevé que tous les autres groupes lors de la première présentation CS (* P <0.05). Le pourcentage de congélation dans ce groupe lors des présentations ultérieures CS était également significativement plus élevé que dans chaque groupe de traitement (** P <0.01). Le blocage périphérique β-adrénergique avec du sotalol (4 mg / kg) a atténué l'impact de l'exposition à la nouveauté sur une augmentation de la congélation au ton CS.
Experiment 2
Entraînement conditionné par la peur
La deuxième étude a examiné si les changements physiologiques induits à la périphérie par l'exposition à un nouvel environnement affectent la mémoire pour le conditionnement de la peur en activant les neurones dans le NTS. Il a été prédit que l'excitation induite par la nouveauté réfléchie par l'activation autonome améliore la mémoire via la liaison de l'épinéphrine aux récepteurs β-adrénergiques le long des fibres ascendantes du nerf vague. Une transmission accrue le long du vague exciterait à son tour les neurones du système nerveux central innervés par les terminaux vagaux libérant du glutamate. Compte tenu de cette hypothèse, le blocage de l'activité des récepteurs AMPA associé à la libération de glutamate dans le SNRC immédiatement post-conditionné pour des animaux non pré-exposés devrait atténuer l'amélioration de la mémoire résultant de l'éveil induit par la nouveauté. Les premiers résultats de cette étude n'indiquaient aucune différence entre les groupes de traitement quant à leur capacité à apprendre les associations CS – US au cours de la formation. Tous les groupes ont présenté des niveaux de congélation comparables à la présentation finale du CS pendant le conditionnement, F (1,25) = 0.670, P = ns (pré-exposé / PBS 92.0 ± 5.0, pré-exposé / CNQX 86.1 ± 5.2, non-pré-exposé / PBS 96.0 ± 2.2, non pré-exposé / CNQX 96.3 ± 1.1).
Test de rétention
Une ANOVA bidirectionnelle a révélé des effets globaux significatifs sur le pourcentage moyen de congélation pour les trois CS présentés lors des tests de rétention, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Comme pour l'expérience 1, les animaux non pré-exposés ayant reçu des injections de véhicule dans le NTS ont gelé pendant un pourcentage de temps significativement plus élevé lorsque le CS était présenté par rapport aux témoins pré-exposés et aux animaux pré-exposés ayant reçu du CNQX dans le NTS (P <0.01 ; Fig. 3A). Les résultats post-hoc ont indiqué qu'une perfusion bilatérale de CNQX dans le NTS réduisait significativement le pourcentage élevé de congélation observé chez les animaux non pré-exposés à des niveaux comparables à ceux des témoins pré-exposés (P <0.01). La figure 3B montre le pourcentage de congélation pendant chacune des trois présentations de tonalité CS. Lors de la première présentation du CS seulement, les animaux traités avec une solution saline non pré-exposés ont gelé significativement plus que les animaux traités au CNQX non pré-exposés (P <0.02), mais pas les groupes pré-exposés. Le groupe non pré-exposé a gelé significativement plus que tous les groupes pendant les deuxième et troisième présentations du CS (P <0.01). Ces résultats démontrent que l'amélioration de la mémoire induite par la nouveauté pour le conditionnement de la peur pavlovienne est atténuée en bloquant l'accès aux récepteurs post-synaptiques du glutamate dans le NTS avec des perfusions bilatérales de l'antagoniste des récepteurs AMPA CNQX.
[Figure 3.]
(A) Groupes: CNQX (1.0 μg) blocage de la transmission glutamatergique dans le noyau du tractus solitaire (NTS) atténue l'amélioration de la mémoire induite par la nouveauté. Le véhicule donné au groupe non pré-exposé dans le NTS a présenté un pourcentage significativement plus élevé de congélation que tous les groupes expérimentaux au cours de trois présentations CS données pendant un test de rétention de 48 h (** P <0.01). L'amélioration de la mémoire produite par la nouveauté au moment du conditionnement a été atténuée par le blocage des récepteurs AMPA dans le NTS avec CNQX. Le groupe CNQX non pré-exposé a montré une mémoire significativement plus faible pour le CS reflétée dans une réduction de la congélation au CS par rapport au groupe non pré-exposé ayant reçu du PBS dans le NTS (* P <0.05). Vingt-neuf sujets ont été répartis dans les groupes de traitement suivants (PBS pré-exposé, n = 8; PBS non pré-exposé, n = 8; CNQX pré-exposé, n = 6; et CNQX non pré-exposé, n = 7). (B) Essais de rétention: graphique linéaire illustrant la congélation essai par essai à des présentations de tonalité CS pendant les tests de rétention. Les sujets du groupe salin non pré-exposé ont montré un niveau de congélation significativement plus élevé que tous les autres groupes au cours de la deuxième et troisième présentation du tonus CS (** P <0.01). Le niveau élevé de congélation présenté par les sujets non pré-exposés a été atténué par le blocage des récepteurs AMPA dans le NTS avec CNQX.
Experiment 3
Entraînement conditionné par la peur
La dernière étude a examiné si l’augmentation des concentrations circulantes d’épinéphrine améliore le conditionnement de Pavlovian par le biais de mécanismes similaires à ceux produits par l’excitation induite par la nouveauté. Si les deux types de manipulations partagent des voies similaires, alors tout changement de conditionnement induit par l'épinéphrine doit être atténué en perturbant le même mécanisme NTS qui s'avère essentiel pour que l'excitation induite par la nouveauté affecte la mémoire. Cette hypothèse a été examinée en infusant l'antagoniste du récepteur AMPA, CNQX, dans le SNRC 2 min avant l'administration systémique d'épinéphrine (0.1 en mg / kg). Les deux traitements ont été administrés après conditionnement avec les cinq paires CS – US. Tous les groupes de traitement pré-exposés présentaient des pourcentages comparables de congélation par rapport à la présentation finale du CS pendant le conditionnement, F (1,26) = 0.057, P = NS (solution saline / PBS 94.6 ± 3.1, solution saline / CNQX 92.5 ± 4.0, épinéphrine / PBS 97.9 ± 2.1, épinéphrine / CNQX 94.3 ± 4.0).
Test de rétention
Une ANOVA bidirectionnelle a indiqué un effet global significatif sur le pourcentage moyen de congélation démontré pour trois présentations du CS pendant les tests de rétention, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Des tests post-hoc ont révélé que les animaux pré-exposés ayant reçu une perfusion intra-NTS de PBS et une injection systémique d'épinéphrine présentaient un pourcentage significativement plus élevé de congélation au CS par rapport à tous les autres groupes de traitement (P <0.01). Cependant, les animaux pré-exposés recevant la même dose systémique d'épinéphrine après des perfusions bilatérales de CNQX dans le NTS étaient impossibles à distinguer des témoins injectés de PBS (P = NS; Fig. 4A). La figure 4B montre le pourcentage de congélation pendant chacune des trois présentations de tonalité CS. Le groupe épinéphrine (0.1 mg / kg) a gelé significativement plus que les témoins salins lors de la présentation initiale du CS (P <0.05), mais leur pourcentage de congélation ne différait pas de celui des groupes CNQX. Cependant, pendant la deuxième et la troisième présentation du CS, les animaux traités à l'adrénaline ont gelé significativement plus que tous les autres groupes de traitement (P <0.01). L'amélioration de la mémoire induite par l'épinéphrine pour les associations tonus-choc a été atténuée par un blocage CNQX des récepteurs AMPA dans le NTS, car les niveaux de congélation dans ce groupe n'étaient pas significativement différents de ceux des témoins salins. Ces résultats suggèrent que le complexe vague / NTS est une composante essentielle des mécanismes impliqués dans la transmission d'états accrus d'excitation physiologique produits par des expériences chargées émotionnellement aux systèmes cérébraux qui codent et stockent la mémoire pour le conditionnement de la peur.
[Figure 4.]
(A) Groupes pré-exposés: Antagoniser les récepteurs AMPA dans le NTS atténue la facilitation induite par l'épinéphrine dans le conditionnement de la peur. Le pourcentage de congélation présenté par les animaux pré-exposés ayant reçu une injection systémique d'épinéphrine (0.1 mg / kg) après l'apprentissage (71%) était significativement plus élevé que les témoins recevant une solution saline (44%) lors de trois présentations du CS sur un 48- h test de rétention (** P <0.01). L'amélioration de la mémoire produite par l'administration systémique d'épinéphrine était significativement réduite lorsque les récepteurs AMPA étaient bloqués dans le NTS avec CNQX (1.0 μg) avant que l'excitation ne soit augmentée avec l'épinéphrine (** P <0.01). Il n'y avait aucune différence dans le pourcentage de congélation démontré par les groupes pré-exposés ayant reçu CNQX dans le NTS d'animaux témoins ayant reçu une injection systémique de solution saline. Trente animaux ont été divisés dans les groupes de traitement suivants (solution saline-PBS, n = 9; solution saline-CNQX, n = 6; épinéphrine-PBS, n = 10; et épinéphrine-CNQX, n = 5). (B) Essais de rétention: graphique linéaire illustrant la congélation essai par essai à des présentations de tonalité CS pendant les tests de rétention. Le groupe ayant reçu de l'épinéphrine après l'entraînement (0.1 mg / kg) a présenté un niveau de congélation significativement plus élevé que tous les autres groupes pendant la deuxième et la troisième présentation du tonus CS (** P <0.01). L'amélioration de la mémoire induite par l'épinéphrine pour l'apprentissage associatif ton-choc a été bloquée en antagonisant les récepteurs AMPA dans le NTS avec CNQX (1.0 μg). * P <0.05.
a lieu
Ces expériences ont examiné si l'intensité de l'excitation induite par la nouveauté d'un contexte d'apprentissage influait sur la mémoire pour le conditionnement de la peur de Pavlov. Les résultats des trois expériences révèlent que la mémoire pour les appariements ton / choc est améliorée dans des groupes conditionnés dans un contexte totalement nouveau par rapport aux groupes précédemment exposés par habituation dans le contexte de formation 24 h avant le conditionnement de peur. L'étude 1 a également examiné si les actions bénéfiques de l'excitation sexuelle provoquées par l'exposition au nouveau contexte d'entraînement impliquaient l'activation des hormones sympathiques périphériques. À cette fin, on a administré un préconditionnement au sotalol afin de bloquer les récepteurs β-adrénergiques périphériques qui se lient à l'épinéphrine, une hormone liée à l'excitation sexuelle. Le pourcentage plus élevé de comportement de congélation observé dans les groupes conditionnés dans un nouveau contexte a été atténué par le blocage de ces récepteurs avant le conditionnement au sotalol. Les résultats de l'étude 1 suggèrent que les modifications de la mémoire induites par l'éveil, produites par la nouveauté d'un contexte de conditionnement, impliquent la sécrétion d'hormones surrénales et les actions ultérieures de ces hormones sur les récepteurs β-adrénergiques périphériques.
Dans l’étude 2, l’interprétation de cette découverte a été élargie en déterminant si les conséquences mnémoniques de la nouveauté sont en partie dues à l’activation de neurones du tronc cérébral sensibles aux fluctuations induites par l’excitation de la production périphérique du système hormonal et sympathique. L'épinéphrine, une hormone surrénalienne, se lie aux récepteurs β-adrénergiques situés le long des fibres nerveuses vagales (Lawrence et al. 1995) qui montent vers le tronc cérébral et se synapse sur les neurones du système nerveux national (Kalia et Sullivan 1982). Les changements induits par l'excitation dans la sécrétion hormonale surrénale augmentent la décharge le long des fibres afférentes vagales (Miyashita et Williams 2006) qui, à leur tour, excitent les neurones du SNRC en libérant du glutamate de ses extrémités (Granata et Reis 1983b; Allchin et al. 1994). L'étude 2 a évalué la signification fonctionnelle de la libération de glutamate par des afférents vagaux excités sur les neurones du SNRC dans la médiation des effets de la nouveauté sur la mémoire. Les résultats de cette étude ont démontré que l’augmentation de la congélation observée lors du test de rétention de tonicité chez les sujets formés dans une nouvelle chambre de conditionnement était atténuée par le blocage des récepteurs AMPA dans le NTS avec l’antagoniste sélectif des récepteurs du glutamate, CNQX.
Il est important de noter que bien que les conditions expérimentales utilisées pour induire la nouveauté dans les expériences 1 et 2 facilitent la rétention ultérieure de l'apprentissage associatif signal-choc, l'exposition à la nouveauté avec des stimuli environnementaux plus intenses a eu des effets opposés sur le traitement mnémonique. Par exemple, le placement dans un contexte inconnu en liaison avec la contention, la contention et un choc arrière intermittent, en présence d'un chat en mouvement libre ou sur une plate-forme surélevée très éclairée perturbe l'induction de la PLT, la potentialisation d'éclatement et la mémoire spatiale. apprentissage (Diamond et al. 1990, 1994; Xu et al. 1997; Akirav et Richter-Levin 1999; Diamond et Park 2000). Les différences de mémoire et de plasticité synaptique observées dans ces études par rapport à celles rapportant une amélioration de la mémoire en utilisant de brèves périodes d'exposition sans stress (Kinney et Routtenberg 1993; Vankov et al. 1995; Izquierdo et al. 2000, 2001, 2003; Viola et al. 2000; Li et autres 2003; Straube et autres 2003a, b; Davis et autres 2004; Moncada et Viola 2007; Sierra-Mercado et autres 2008) peuvent être liés à l'ampleur de l'excitation et aux niveaux ultérieurs de stress induit par les conditions de formation respectives.
Si, toutefois, une exposition brève à de nouveaux contextes crée un niveau d'excitation modéré par la sécrétion d'hormones surrénaliennes, l'administration d'épinéphrine à des sujets habitués devrait augmenter l'excitation à un niveau comparable à celui produit par le conditionnement de Pavlovian dans un contexte complètement nouveau. Cette prémisse a été testée dans la dernière étude en examinant si un test de rétention 48-h présentait des niveaux plus intensifs de congélation provoquée par la peur chez des sujets pré-exposés recevant de l'épinéphrine après leur formation (0.1 en mg / kg) par rapport au traitement au sérum pré-traité. anti-exposés qui n’ont montré que de faibles niveaux de comportement au gel dans les expériences 1 et 2. Les résultats de l’étude 3 ont révélé que les sujets pré-exposés ayant reçu du post-conditionnement d’épinéphrine présentaient un pourcentage significativement plus élevé de comportement au gel lors des présentations tonales lors d’un test de rétention 48-h par rapport aux témoins pré-exposés. L'amélioration de la mémoire induite par l'épinéphrine, reflétée par un pourcentage plus élevé de comportement de congélation, a été atténuée en interrompant le flux impulsif entre le nerf vague et le tronc cérébral en bloquant les récepteurs postsynaptiques du glutamate dans le NTS. Il n'y avait aucune différence dans le pourcentage de gel induit par CS entre les témoins et le groupe recevant l'épinéphrine par voie systémique et l'antagoniste du récepteur du glutamate CNQX dans le SNRC. Les résultats globaux suggèrent que l'exposition à un nouveau contexte augmente l'excitation physiologique et que ces changements ont un impact sur la force du conditionnement de Pavlov en influençant les systèmes hormonaux périphériques.
Des études antérieures démontrent que plusieurs indices physiologiques de l'excitation, tels que la fréquence cardiaque et la pression artérielle, augmentent après l'exposition initiale à un nouveau contexte (Carrive 2000). Par exemple, l'exposition à des stimuli inconnus, tels que l'immersion dans l'eau, la manipulation ou le placement dans une nouvelle cage, entraîne une activation accrue du système sympathique / surrénalien qui se traduit par des concentrations plasmatiques élevées d'épinéphrine (De Boer et al. 1990 ). La recherche indique également que ces réponses hormonales exagérées à la nouveauté sont supprimées en familiarisant les sujets à un nouveau contexte par une exposition répétée ou prolongée à des stimuli stimulants (De Boer et al. 1988; Konarska et al. 1989, 1990). Sur la base de ces résultats physiologiques, les présentes études ont été conduites pour examiner le mécanisme par lequel la nouveauté produite éveille la mémoire des impacts de l'excitation physiologique.
Les résultats de l'expérience 1 indiquent que l'épinéphrine est impliquée dans la capacité de l'excitation provoquée par la nouveauté à avoir une incidence sur la force des nouveaux événements encodés en mémoire. Le niveau de congélation présenté par les animaux non pré-exposés, étant donné l'antagoniste périphérique du récepteur β-adrénergique, le sotalol, était comparable aux niveaux de congélation démontrés lorsque le CS était présenté pour des animaux pré-exposés ayant reçu une injection de solution saline. Cette opinion est également corroborée par des études montrant que les modifications du fonctionnement autonome périphérique induites par l'éveil, impliquant une fréquence cardiaque élevée, une augmentation du débit sanguin au niveau des fibres du nerf vagal et une diminution de la pression artérielle, sont significativement réduites en bloquant les récepteurs périphériques β-adrénergiques (van den Buuse et al. 2001). ; van den Buuse 2002; Carrive 2006; Miyahsita et Williams 2006). Les résultats de l'expérience 1 démontrent que les états d'excitation peuvent être régulés par la nouveauté des stimuli et que l'excitation induite par la nouveauté affecte la formation de la mémoire.
Il est important de noter que la dose de sotalol sélectionnée pour la présente étude n’altère pas la mémoire des animaux témoins pré-exposés, ce qui donne à penser que cette dose de sotalol était suffisamment faible pour ne saturer que partiellement les récepteurs β-adrénergiques (Nattel et al. 1989). ). L'absence de toute altération observable chez les sujets préalablement exposés au traitement au sotalol peut être liée aux effets au sol de la performance de congélation produite par le choc de pied d'entraînement modéré. Par exemple, le choc au pied 0.35-mA à faible intensité utilisé dans cette étude a été identifié comme le niveau d'intensité de choc le plus bas capable de générer un apprentissage conditionné (Phillips et LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Par conséquent, cette intensité a été utilisée pour produire des niveaux de congélation modérés dans les contrôles afin de mieux examiner si l'excitation produite par la nouveauté améliore l'apprentissage global conditionné par la peur globale chez les groupes non pré-exposés. Il est plausible que des paramètres d'apprentissage produisant des pourcentages plus élevés de comportement de congélation chez les témoins démontreraient en fait que le blocage des récepteurs périphériques β-adrénergiques par le sotalol produit des déficits d'apprentissage. Cependant, ce type de programme d’entraînement occultera les changements d’apprentissage et de formation de la mémoire produits par l’augmentation de l’excitation provoquée par la nouveauté.
De nombreuses études indiquent que l’épinéphrine, une hormone du stress surrénalien, module la formation de la mémoire lors d’événements émotionnels vécus par les humains ou les animaux. Ces effets sont attribués à l'épinéphrine agissant directement sur les récepteurs β-adrénergiques périphériques (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) et indirectement sur les neurones NTS et LC afin de potentialiser l'activation noradrénergique de l'amygdale et de l'hippocampe (Williams et al. 1998, 2000; Miyashita et Williams 2004). L'expérience 2 a examiné si les augmentations induites par la nouveauté de la sortie périphérique autonome et hormonale affectent le traitement mnémonique central en augmentant la transmission synaptique entre les fibres vagales périphériques et les neurones sur lesquels elles sont synaptées dans le SNRC. Le nerf vague a été ciblé comme voie putative puisque les terminaisons périphériques du nerf vague innervent un large spectre d'organes sensoriels qui montrent une activité accrue en réponse à la sécrétion d'épinéphrine (Shapiro et Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b), et l'administration systémique d'épinéphrine augmente les impulsions nerveuses propagées le long du nerf vague ainsi que les vitesses de décharge dans les neurones du SNRC (Papas et al. 1990; Miyashita et Williams 2006). Ces résultats suggèrent que le nerf vague est capable de relayer les changements physiologiques périphériques consécutifs à la sécrétion d'épinéphrine dans le cerveau en réponse à des expériences très excitantes.
Le glutamate d'acide aminé est le neurotransmetteur principal pour la médiation de la communication synaptique entre les afférents vagaux et les neurones sur lesquels ils se synapse se trouvent dans le tronc cérébral. Par exemple, la stimulation directe des fibres vagales ascendantes entraîne une augmentation significative des concentrations de glutamate mesurées dans le SNRC (Granata et Reis 1983b; Allchin et al. 1994). En accord avec ces résultats, l'expérience 2 a montré que le blocage des récepteurs du glutamate dans le SNRC avec l'antagoniste CNQX atténue l'amélioration de la mémoire observée en conditionnant les animaux dans un contexte inconnu. La dose de CNQX utilisée pour bloquer les récepteurs AMPA dans le NTS a été sélectionnée spécifiquement parmi celles précédemment démontrées pour supprimer les décharges neuronales du NTS en réponse à la stimulation du nerf vague (Granata et Reis 1983a; Andresen et Yang 1990). Les résultats de cette expérience ont démontré que l'amélioration de la stimulation de la mémoire induite par la nouveauté est atténuée lorsque la communication synaptique entre les afférences vagales et les neurones du tronc cérébral dans le SNT est interrompue.
Les augmentations de l'activité autonome induites par l'éveil et transmises au cerveau par le nerf vague jouent un rôle important dans la production de modifications fonctionnelles et structurelles des neurones du tronc cérébral propices à l'apprentissage. Par exemple, des modifications synaptiques augmentant l’efficacité de la signalisation glutamatergique dans le SNRC, telles que l’augmentation de l’expression des sous-unités du récepteur AMPA et des modifications structurelles au niveau de la synapse, résultent de signaux périphériques ascendants accrus et prolongés tels que l’hypertension et la stimulation du nerf vague (pour plus de détails) Kline 2008). En outre, les races sélectives à activité autonome accrue, telles que les rats spontanément hypertendus, présentent un certain nombre de modifications synaptiques dans le SNRC, telles qu'un plus grand nombre d'épines dendritiques, une augmentation de la proportion des épines contenant la sous-unité GluR1 des récepteurs AMPA, et une augmentation de l'expression totale de l'ARNm du récepteur AMPA dans le NTS par rapport aux rats normotendus (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). De même, de brèves modifications de la pression artérielle comparables à des épisodes aigus d’excitation aiguë provoquée par un événement émotionnel induisent des modifications structurelles des neurones qui indiquent une augmentation de la transcription au niveau des synapses glutamatergiques dans le SNRC. En tant que tels, les résultats collectifs suggèrent que des expériences très excitantes qui produisent des adaptations structurelles dans le SNRC par la libération de glutamate pourraient représenter un mécanisme par lequel des événements émotionnels sont initialement codés puis transformés en une longue mémoire de sternes.
Plusieurs études comportementales démontrent que la transmission accrue du glutamate dans le NTS améliore la mémoire lors d'expériences stimulantes sur le plan émotionnel. Par exemple, la micro-injection de glutamate dans le SNRC, où ses neurones synapse avec des afférences vagales, améliore la mémoire dans le contexte où les animaux de laboratoire ont été choqués pour la dernière fois dans une tâche d'évitement inhibiteur motivée par l'eau (Miyashita et Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). La présente étude a démontré que l'antagoniste sélectif de la transmission du glutamatergic dans le NTS avec l'antagoniste sélectif du récepteur AMPA CNQX bloque les effets d'amélioration de la mémoire de l'excitation sexuelle provoquée par la non-exposition préalable à la chambre de conditionnement. Cette étude élargit notre compréhension des conséquences de l'excitation sur les processus cognitifs en révélant que les récepteurs AMPA postsynaptiques du SNRC transmettent les modifications physiologiques résultant de l'excitation induite par la nouveauté, qui améliorent la mémoire conditionnée par la peur.
Dans l’ensemble, les résultats des expériences 1 et 2 suggèrent que l’excitation induite par la nouveauté affecte les processus mnémoniques en agissant sur la libération d’hormones périphériques et l’activation ultérieure du complexe vagal / NTS. La dernière expérience a été menée pour aborder directement les interactions entre les hormones périphériques libérées à la suite d’une excitation induite par la nouveauté et leur impact sur les neurones NTS du tronc cérébral sensibles aux fluctuations du fonctionnement autonome autonome. À cette fin, des animaux pré-exposés (non élevés) ont été formés à la tâche de conditionnement de la peur de Pavlovian avec des procédures identiques à celles utilisées dans les expériences 1 et 2, à l'exception du fait que des groupes séparés ont reçu des injections de post-conditionnement de solution saline ou d'épinéphrine. Les résultats de l'expérience 3 suggèrent que l'amélioration de la mémoire observée en réponse à l'excitation induite par la nouveauté pourrait impliquer une sécrétion hormonale périphérique. Cette étude a démontré que l'augmentation du débit sympathique périphérique avec les injections d'épinéphrine augmentait de manière significative les niveaux marginaux de conditionnement de la peur normalement observés dans les groupes pré-exposés à la chambre de conditionnement par accoutumance. Les modifications de l'excitation physiologique produites par l'épinéphrine chez des animaux pré-exposés ont entraîné des taux très élevés de congélation du CS, qui étaient assez similaires à ceux observés chez des animaux non-pré-exposés testés dans les expériences 1 et 2. En outre, lorsque l’excitation physiologique est augmentée par la manipulation suite à un conditionnement de peur (Hui et al. 2006), administration d’épinéphrine ou de corticostérone après des tâches d’apprentissage telles que la reconnaissance d’objets (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), visualisation d’une série diapositives neutres (Cahill et Alkire 2003), ou recevoir un footshock dans un contexte distinct (Introini-Collison et McGaugh 1988), mémoire pour le CS, emplacement des objets, diapositives visionnées, ou contexte dans lequel un footshock est amélioré. Les résultats de l'expérience 3 suggèrent en outre des états accrus de la mémoire d'impact d'excitation. De plus, cette étude démontre que l'épinéphrine périphérique est impliquée dans l'amélioration de la mémoire de réveil induit par la nouveauté en ce sens qu'elle nécessite le même mécanisme glutamatergique dans le NTS. Etant donné les preuves de plus en plus nombreuses que la nouveauté et les mécanismes adrénergiques périphériques agissent de concert pour renforcer les connexions synaptiques, les résultats actuels soulignent l’importance de la signalisation entre le complexe vague et NTS dans la médiation des conséquences bénéfiques de l’excitation émotionnelle sur la mémoire.
Matériels et méthodes
Sujets
Quatre-vingt-trois rats mâles Sprague – Dawley (275 à 300 g) obtenus auprès de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) ont été utilisés dans les expériences 1 (n = 24), 2 (n = 29) et 3 (n = 30). Les rats ont été logés individuellement dans des cages en plastique et maintenus selon un cycle lumière-obscurité standard de 12 h 12 avec des lumières allumées à 7 h. La nourriture et l'eau étaient disponibles ad libitum pendant la période d'adaptation non perturbée de 00 jours au vivarium. Toutes les expériences ont été menées conformément aux politiques et aux directives du Comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Virginie.
#
Chaque rat a reçu une injection de sulfate d'atropine (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.) suivi de 10 min plus tard par une injection de l'anesthésique pentobarbital sodique (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Une incision du scalp médian a été pratiquée et des canules de guidage en acier inoxydable à paroi extra-mince de 15, d'une longueur de 1 mm, ont été implantées bilatéralement à 25.0, mm au-dessus du NTS (PA: -2; ML: ± 13.3 de bregma). ; DV: -1.0 à partir de la surface du crâne) selon les coordonnées adaptées de l'atlas de Paxinos et Watson (5.6). Des canules de guidage et des vis du crâne ont été ancrées au crâne avec du ciment dentaire et le cuir chevelu a été fermé avec des sutures. Des stylets (1986 mm, broches de dissection d'insectes 15) ont été insérés dans les canules d'injection pour maintenir la perméabilité des canules. La pénicilline (00 mL, im, Fort Dodge Animal Health) a été administrée immédiatement après la chirurgie en même temps que le buprenex (0.1 mL sc, Hospira, Inc.), analgésique, pour soulager l’inconfort post-chirurgical. Les rats sont restés dans une chambre à température contrôlée pendant au moins 0.05 h après la chirurgie et ont reçu 1 d à récupérer avant le début de chaque étude.
Procédure de microinjection
Chaque rat a été retenu à la main sur les genoux de l'expérimentateur, les stylets ont été retirés et des aiguilles d'injection de 17 mm de long et de calibre 30 ont été insérées bilatéralement dans les canules de guidage NTS. La pointe de l'aiguille d'injection dépassait de 2 mm la base des canules de guidage. Les aiguilles ont été connectées à des seringues Hamilton de 10 μL via un tube PE-20 (polyéthylène). Une pompe à seringue automatisée (Sage-Orion) a délivré 0.5 μL de PBS ou l'antagoniste du récepteur AMPA CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) dans le NTS sur une période de 60 secondes. La dose de CNQX utilisée dans cette étude a été choisie parmi une gamme de doses qui réduisent efficacement l'activité neuronale du NTS (Andresen et Yang 1990). Les aiguilles d'injection ont été retenues dans les canules de guidage pendant 60 secondes supplémentaires après les perfusions pour assurer une administration complète des médicaments. Les stylets ont ensuite été réinsérés dans les canules, et chaque rat a reçu une injection ip de solution saline ou d'épinéphrine (0.1 mg / kg).
Injections systémiques
Les sujets de la première expérience ont reçu des injections systémiques de préconditionnement (ip) de solution saline ou de sotalol (4 mg / kg), 5 min avant leur placement dans les enceintes de conditionnement.
Appareil comportemental
L'appareil utilisé pour le conditionnement de la peur pavlovien consistait en une chambre comportementale de Coulbourn (pouces 12, largeur x pouces 10, hauteur x pouces 12, numéro de modèle H13-16) enfermée dans une boîte d'atténuation du son plus grande (pouces 28, largeur × 16, pouces). profondeur × 16 pouces hauteur). Les parois avant et arrière de la chambre étaient en plastique transparent avec des côtés en acier inoxydable et un plancher amovible en acier inoxydable. Le comportement de congélation a été enregistré lors de tests comportementaux avec un moniteur d'activité infrarouge (modèle n ° H24-61) qui échantillonne les mouvements toutes les 400 msec. Les chambres utilisées pour évaluer la rétention des appariements tonalité / choc avaient des dimensions identiques à celles de l’appareil d’entraînement, mais étaient modifiées de manière à être différentes du contexte des chambres de conditionnement et étaient situées dans une pièce différente du laboratoire. Les chambres de conditionnement ont été nettoyées avec une solution d'alcool% 10 après la formation et les tests de rétention. Tous les matériaux pour l’appareil d’essai comportemental ont été obtenus auprès de Coulbourn Instruments.
Procédures comportementales
Conditionnement de la peur
Les rats ont été transportés du vivarium au laboratoire 1 h avant les tests comportementaux. Un jour avant le conditionnement, les rats ont été habitués à la chambre de conditionnement avec 5 min d’exploration libre. Les animaux affectés aux conditions non pré-exposition ont également été transportés vers le laboratoire mais sont restés dans leur cage d'origine pendant la période au cours de laquelle le groupe pré-exposé a été habitué à la chambre de conditionnement. Vingt-quatre heures plus tard, les animaux des groupes pré-exposés ou non-exposés ont été placés dans la chambre pour être conditionnés. Trois minutes après que les rats soient entrés dans le contexte, une tonalité 30-sec (5 kHz, 75 db) CS a été présentée et co-finie avec un footshock US 1-sec, 0.35-mA. Un intervalle entre les phases 60-sec séparait le footshock de la présentation de la tonalité suivante. Le conditionnement consistait en cinq combinaisons ton-choc.
Test de rétention
Les animaux ont été transportés deux par deux dans une salle d’essai et une chambre comportementale complètement différentes pour évaluer la mémoire du tonus CS 48 h après conditionnement. Chaque animal a bénéficié d’une période initiale d’exploration 3-min dans la nouvelle chambre. Par la suite, une tonalité CS (5 kHz, 75 db) a été présentée pour 30 sec en l'absence du footshock américain. Un intervalle entre les phases 30-sec séparait la fin d'une tonalité et la présentation de la suivante. Trois présentations du ton CS ont été données lors du test de rétention. Le pourcentage de fois où les sujets ont présenté une réponse figée lors de la présentation de la tonalité CS, qui était auparavant associée à des chocs, a été utilisé comme indice de rétention.
analyses statistiques
Les mesures comportementales de la tâche de conditionnement de la peur sont exprimées comme le pourcentage moyen de temps ± SE les rats ont passé immobiles pendant la présentation du ton. Des comparaisons entre les groupes pour le comportement de congélation mesuré pendant les tests de rétention ont été effectuées avec une ANOVA bidirectionnelle suivie des tests post-hoc de Fisher. Les différences inférieures à P <0.05 ont été considérées comme statistiquement significatives.
Histologie
Pour vérifier la mise en place correcte des pointes d'aiguille d'injection et des canules de guidage dans le NTS après la fin de l'expérience, chaque animal a été anesthésié avec la solution d'euthanasie Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation) et perfusé par voie intracardique avec 0.9% saline suivi de 10% formol. Les cerveaux ont été stockés dans 10% formaline jusqu'à ce qu'ils soient sectionnés sur un vibratome. Les coupes ont été coupées à une épaisseur de 60 um, montées sur des lames de verre, additionnées de chrome-aluminium et colorées au violet de crésyle. Les emplacements des canules et des aiguilles d’injection ont été vérifiés en examinant les projections agrandies des lames (Fig. 1). Les données de cinq animaux ont été exclues de l'analyse statistique en raison du placement incorrect de la canule.
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Remerciements
Nous remercions le programme de diversité en neurosciences de l’American Psychological Association pour son soutien prédoctoral. De plus, nous remercions Erica J. Young, Erin C. Kerfoot et Sumi Park pour leur précieuse contribution. La recherche a été financée par la National Science Foundation (NSF-0720170 à CLW).
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Notes
*
Correspond1 Auteur correspondant.
Email [email protected]; fax (434) 982-4785.
*
L'article est en ligne à l'adresse http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
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o Reçu en juin 16, 2009.
o Accepté Juillet 31, 2009.
* Copyright © 2009 by Cold Spring Harbor Laboratory Press
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