Activation Des Récepteurs De La Dopamine Dans Le Noyau Accumbens Favorise Le Comportement Approche Renforcée Par Le Saccharose (2016)

Animaux

Huit mâles Long-Evans pesant 275 – 300 g ont été achetés auprès de Harlan et logés séparément selon un cycle lumière / obscurité 12 h. Toutes les expériences ont été menées dans la phase légère. Le soin des animaux était identique aux comptes publiés précédemment (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann et Nicola, 2014; Morrison et Nicola, 2014) À leur arrivée, les rats ont reçu 1 par semaine de repos puis ont été habitués à être manipulés par l'expérimentateur. Après l’accoutumance, les animaux ont été soumis à une restriction alimentaire d'environ ~ 90% du poids vif avant de commencer les premiers stades de leur entraînement. Après les premières étapes de la formation, les animaux ont eu libre accès à des aliments de laboratoire standard dans leur cage d'origine. Toutes les procédures animales étaient conformes aux National Institutes of Health des États-Unis. Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire et ont été approuvés par le Comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux du Collège de médecine Albert Einstein.

Chambres opérantes

La formation comportementale a eu lieu dans des chambres opérantes (30 × 25 cm) achetées auprès de Med Associates. Les expériences ont été menées dans des armoires insonorisantes éclairées par des lumières bleues. Un bruit blanc constant (65 dB) a été joué dans la chambre pour limiter les distractions du bruit extérieur. Les chambres opérantes étaient équipées d'un réceptacle de récompense sur un mur. Un photobeam situé à l’avant du réceptacle mesurait les temps d’entrée et de sortie du réceptacle. Une pompe à seringue, située à l'extérieur de la chambre, a été utilisée pour délivrer une récompense de saccharose liquide dans le réceptacle de récompense. Les horodatages comportementaux ont été enregistrés avec une résolution de 1 ms.

Formation aux tâches 2CS

Les animaux étaient soumis à des restrictions alimentaires pendant les étapes de formation initiales. La première étape de la formation exigeait que les animaux entrent dans le récipient de nourriture, ce qui a déclenché la livraison de 10% de saccharose liquide. Après un délai de 10 s pour permettre la consommation de récompense, les animaux ont dû quitter le récipient et y rentrer afin de gagner une récompense supplémentaire. Dans les étapes de formation suivantes, des délais de 20 s puis 30 s ont été introduits entre la disponibilité des récompenses. La performance du critère a été fixée à 100 récompenses gagnées en 1 h. Après avoir établi la performance du critère avec un délai de 30 s entre la disponibilité de la récompense, deux signaux auditifs ont été introduits qui prédisaient une petite ou une grande récompense (150 ou 250 μl de solution de saccharose à 10% dans l'eau). Les signaux auditifs consistaient en une tonalité de sirène (dont la fréquence passait de 4 à 8 kHz sur 400 ms) et une tonalité intermittente (tonalité de 6 kHz activée pendant 40 ms, désactivée pendant 50 ms); des indices ont été attribués au hasard à une grande et une petite récompense pour chaque rat et la relation d'amplitude signal-récompense est restée constante à travers l'entraînement et les expériences pour un rat donné. La délivrance de la récompense était subordonnée à l'entrée du rat dans le réceptacle de récompense pendant la présentation du signal, moment auquel le signal était terminé. Les signaux ont duré jusqu'à 5 s. L'intervalle inter-essais a été choisi de manière pseudo-aléatoire à partir d'une distribution exponentielle tronquée avec une moyenne de 30 s. Une fois que les animaux ont répondu à> 80% des signaux, les animaux ont été nourris ad libitum dans leurs cages de la maison à partir de ce point jusqu'à la fin des expériences. Une fois les performances de la tâche stabilisées, la concentration en saccharose de la récompense liquide a été réduite de 10% à 3%; les volumes n'ont pas été changés. Le comportement a été surveillé quotidiennement jusqu'à ce que l'exécution d'une tâche asymptotique soit atteinte.

#

Une fois la performance comportementale stabilisée, des canules guides bilatérales ciblant le noyau de NAc ont été implantées de manière chronique comme décrit précédemment (Nicola, 2004). 2010; Lardeux et al., 2015) En bref, les animaux ont été anesthésiés avec de l'isofluorane et placés dans un cadre stéréotaxique avec la tête à plat. De petits trous ont été percés bilatéralement dans le crâne à 1.4 mm antérieur et ± 1.5 mm latéral à Bregma. Un bras stéréotaxique a été utilisé pour placer avec précision les canules dans ces trous, puis les abaisser dans le cerveau jusqu'à une profondeur finale de 6 mm à partir du sommet du crâne (2 mm au-dessus de la NAc). Les canules ont été maintenues en place avec des vis à os et du ciment dentaire. Deux tiges filetées ont été placées verticalement sur le crâne et incorporées dans du ciment dentaire. Ces poteaux s'interfaçaient avec des vis à une platine de tête contenant deux DEL, ce qui permettait un suivi vidéo automatisé pendant les expériences. Les animaux ont reçu l’antibiotique enrofloxacine avant et le jour 1 après la chirurgie. Après l'opération, les rats ont reçu 1 une semaine pour se rétablir avant le début d'une brève période de reconversion post-chirurgicale de la tâche 2CS.

Médicaments

Les médicaments ont été achetés auprès de Sigma et fraîchement dissous dans une solution saline stérile 0.9% le jour de leur utilisation. Les doses de médicament par côté étaient les suivantes: «Faible agoniste D1», 0.1, μg SKF81297; «Agoniste élevé D1», 0.4 μg SKF81297; «Antagoniste de D1», 1.1, pg de Schering 23390; «Faible agoniste D2», 1, μg de quinpirole; «Agoniste élevé de D2», 10, μg de quinpirole; «Antagoniste de D2», 2.2 μg raclopride.

Procédure de microinjection

Comme décrit précédemment (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), les rats ont été doucement retenus avec une serviette tandis que des injecteurs de 33 ga étaient insérés dans la canule guide de manière à ce que l'injecteur prolonge 2 mm davantage ventral du bas du guide, atteignant le centre du noyau NAc. Après 1 min, on a injecté 0.5 µL de solution de médicament sur 2 min avec une pompe à seringue de précision. Les médicaments recevaient 1 min à diffuser, après quoi les animaux étaient immédiatement placés dans les chambres opérantes. L'ordre des injections de médicament a été randomisé parmi les rats. Les injections étaient effectuées deux fois par semaine (les mardis et les jeudis ou vendredis). Une session intermédiaire non injectée avait lieu la veille de chaque injection afin de garantir que le comportement de l'injection précédente était rétabli.

Suivi vidéo

Les jours de test, la position du rat a été enregistrée en utilisant une caméra aérienne (30 images / s) et un système de suivi automatisé (soit Plexon Cineplex ou Noldus Ethovision). Ce système a suivi les positions x et y des LED rouges et vertes attachées à la tête du rat. Comme décrit précédemment (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann et Nicola, 2014; Morrison et Nicola, 2014), pour déterminer la position du rat dans la chambre opérante, nous avons calculé un centroïde (le point central) entre les LED pour chaque image vidéo. Les positions manquantes jusqu'à 10 images successives ont été interpolées linéairement; s'il manquait> 10 trames successives, les données étaient rejetées. Pour chaque trame, nous avons ensuite calculé l'écart-type des distances des positions centroïdes dans une fenêtre temporelle de 200 ms. Lors de la transformation logarithmique, ces valeurs SD étaient distribuées bimodalement, le pic inférieur représentant les époques de non-mouvement et le pic supérieur de mouvement. Nous avons ensuite ajusté deux fonctions gaussiennes à ces distributions et le seuil de mouvement a été déterminé comme le point où les distributions supérieure et inférieure se chevauchaient le moins. Le mouvement a été défini comme 8 images consécutives au-dessus de ce seuil.

L'analyse des données

Un rat n'a pas retrouvé les performances préopératoires après l'implantation de la canule et n'a donc pas été soumis à des microinjections. Les canules d'un deuxième rat se sont obstruées et certaines microinjections n'ont donc pas été effectuées. Ainsi, les données ont été obtenues à partir de micro-injections 7 pour certaines expériences et de 6 pour d’autres. Les horodatages comportementaux et les données de position de suivi vidéo brutes ont été exportés et l'analyse a été réalisée à l'aide de routines personnalisées dans l'environnement informatique statistique R (R Core Team, 2013).

En chiffres 1B – E, nous avons calculé le taux de réponse des signaux en divisant le nombre de signaux répondus par le nombre de signaux présentés dans les cases 15 min ou 1 h et les avons tracés comme moyennes intersession. Pour évaluer les variables de tâches qui influencent la performance de chaque médicament, nous avons utilisé des mesures répétées d'ANOVA avec le taux de réponse comme variable dépendante par rapport à deux facteurs, l'intervalle de temps (1 et 2 h) et le type de repère (grand et petit). Post-hoc jumelé à deux queues t-des tests ont été utilisés dans chaque condition médicamenteuse pour tester si la durée de la session et le type de signal (grand et petit) influençaient significativement le rapport de réponse. Welch à deux queues tDes tests ont été utilisés pour comparer les taux de réponse de chaque médicament à la solution saline. Valeurs P pour post-hoc tLes tests ont été corrigés à l'aide de la procédure de correction des comparaisons multiples de Sidak. Le seuil de signification pour tous les tests statistiques a été fixé à p <0.05. Les résultats de tous les tests statistiques se trouvent dans le tableau Table11.

  

Figure 1

Les agonistes et antagonistes des récepteurs D1 et D2, respectivement, favorisent et atténuent une approche ciblée pour récompenser. (A) Schéma de tâche 2CS +. Le temps n'est pas à l'échelle. (AVANT JC) Rapport de réponse moyen d'une session (% d'indices répondus) dans les intervalles de temps min 15 aux indices ...

  

Tableau 1

Résultats statistiques.

En chiffres 2F, G, les signaux sans réponse ont été signalés pour la première fois et les «pauses» ont été définies comme étant des essais successifs de ≥2 sans réponse. La durée de la pause a été définie comme étant l'intervalle de temps entre les repères et les réponses. Le temps cumulé passé en pause est représenté par rapport au nombre de pauses séquentielles (panneaux de gauche) et le temps cumulé moyen passé en pauses jusqu'à la fin de la session est indiqué dans les graphiques à barres (panneaux de droite). Des ANOVA unidirectionnelles avec le type de médicament en tant que facteur ont été utilisées pour déterminer si le nombre de pauses ou le temps cumulé passé en pauses était différent entre les médicaments. Post-hoc Welch à deux queues corrigées par Sidak tDes tests ont été utilisés pour comparer le nombre de pauses et le temps total passé en pauses dans chaque médicament et solution saline.

  

Figure 2

Les agonistes des récepteurs D1 et D2 réduisent le temps passé à l'état non réactif. (A – E) Les rasters montrent cinq exemples de sessions, une pour chaque médicament (doses élevées uniquement). Chaque ligne représente l’heure à laquelle un signal prédisant une grosse récompense (noire) ou une petite récompense (orange) ...

In Figures 4A, C, F, H, chaque essai t a été codé comme provoquant une réponse (R +) ou ne produisant pas de réponse (R−). Nous avons ensuite calculé la probabilité empirique d’apparition de R + ou de R− à t+ 1. Cette procédure aboutit à des mesures de probabilité 4, chacune étant associée à un modèle de réponse unique et à une absence de réponse lors des deux essais consécutifs. t ainsi que t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)}, P_{(R − R−)}, P_{(R − R +)}. Lorsque ces probabilités sont disposées de telle sorte que chaque couplet commençant par le même type de réponse (R + ou R−) se trouve sur la même ligne d'une matrice 2 × 2, chaque ligne est égale à un; c'est-à-dire que la matrice est stochastique droite. Dans Figures 4A, C, F, H, nous avons tracé (séparément pour chaque médicament) les probabilités moyennes pour chaque couplet avec les valeurs de rangée de ces matrices sur le même axe. Par exemple, P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)} sont sur l’axe vertical car chaque couplet commence par un R +. Comme chaque ligne de chaque matrice correspond à un, les valeurs de la matrice sont toutes positives et le rat peut passer librement d'un état réactif (R +) à un état non réactif (R−), et inversement, la matrice stochastique peut décrire un chaîne pour laquelle un vecteur de probabilité stationnaire π peut être calculé. Ces vecteurs de probabilité sont des estimations de la probabilité de trouver le rat dans les états réactif et non réactif à un état stable de la chaîne de Markov (Figure (Figure3) .3) Pour calculer les composantes de π, nous avons transposé chaque matrice, trouvé les valeurs propres de gauche des matrices transposées, puis divisé ces valeurs par leur somme (ce qui garantit que les composantes de π sum sont exprimées en 1). Le vecteur de probabilité moyenne pour chaque groupe de traitement est représenté sur les graphiques. 4B, D, G, I. Ainsi, nous avons deux façons uniques de caractériser le comportement: par la matrice stochastique, qui montre graphiquement les probabilités de transition moyennes, et par le vecteur des probabilités stationnaires, qui donne une estimation de la probabilité que le rat soit dans le temps sensible ou non sensible. Etat. Pour comparer ces vecteurs de probabilité entre les médicaments et le temps, nous avons soustrait les deux composantes de π, une approche préservant les informations sur la direction relative de la paire d'estimations de probabilité. En chiffres 4E, J, nous avons tracé les quartiles médian et moyen intersessions de ces différences au sein de chaque médicament séparément pour chaque heure de session. Pour déterminer pour chaque médicament si ces vecteurs de probabilité différaient entre la première et la deuxième heure des séances, nous avons comparé leurs différences avec les tests de rangs signés de Wilcoxon appariés. Ensuite, nous avons effectué des tests de rangs signés de Wilcoxon non appariés (solution saline contre médicament) au cours de chaque heure et avons corrigé les valeurs 6 p (une pour chaque médicament par rapport à une solution saline) avec une correction Sidak.

  

Figure 3

Schéma d'un modèle de Markov à deux états. Lors d'un essai, un rat peut rester dans l'état sensible (cercle gauche et flèche en boucle) ou non sensible (cercle droit et flèche en boucle) ou passer à l'autre état (flèches entre les cercles). Chaque ...

  

Figure 4

Les agonistes des récepteurs D1 et D2 favorisent les transistions de l'état non réactif à réactif. (A, C, F, H). Ces graphiques montrent les probabilités de transition associées pour toutes les paires de réponses possibles / non-réponses possibles de 4, calculées avec l'équation donnée dans le diagramme. ...

En chiffres 5A, B, les signaux auxquels l’animal a répondu ont été isolés pour la première fois. En chiffres Figure5A, 5A, les latences de l’animal pour commencer le mouvement dirigé vers le réceptacle (barres de gauche) et pour atteindre le réceptacle de récompense (barres de droite) ont été calculées et représentées sous forme de moyenne intersession. En chiffres Figure5B, 5B, nous avons calculé, pour chaque essai, la longueur du trajet (en cm) que l'animal a emprunté jusqu'au réceptacle à partir de sa position au début du signal. Nous avons ensuite calculé le rapport de deux valeurs: (A) la distance en ligne droite entre la position du rat au début du signal et le réceptacle, et (B) la longueur du chemin réel emprunté pour atteindre le réceptacle. Ces rapports A: B sont appelés valeurs «d'efficacité de chemin»; ils vont de 0 à 1, avec des valeurs plus proches de 1 indiquant des chemins plus efficaces (moins détournés). Les efficacités du chemin ont été représentées sous forme de moyennes intersessions pour chaque type de médicament. Pour évaluer si chacune de ces valeurs de latence ou la mesure de l'efficacité du chemin différait entre les médicaments, nous avons effectué des ANOVA à sens unique avec le médicament comme facteur. En chiffres Figure5C, 5C, pour chaque essai avec une entrée de réceptacle récompensée, nous avons compté le nombre d'entrées de réceptacle 5 avant l'apparition de la réplique et 5 après celle-ci. Ces comptes ont ensuite été convertis en taux (entrées par seconde) en les additionnant pour tous les essais récompensés de la session et en divisant cette valeur par le nombre d’essais récompensés multiplié par 5 (la durée d’essai la plus longue possible). Les taux moyens entre les sessions pour chaque médicament sont indiqués dans les graphiques à barres de la figure Figure5C.5C. Pour comparer ces deux taux, pour chaque médicament, nous avons utilisé des mesures répétées ANOVA avec intervalle de temps (intervalles pré et post cue) comme variable indépendante. Pour comparer les taux d'entrée dans les récipients entre la solution saline et le médicament dans chaque intervalle de temps, nous avons effectué des tests de Welch corrigés par Sidak t-tests. En chiffres Figure5D, 5D, nous avons trié les essais en fonction de la longueur de l’intervalle entre essais (ITI) précédent et regroupé ces valeurs dans les bacs 10. Nous avons ensuite calculé les taux de réponse pour les essais avec des ITI appartenant à chaque groupe et calculé la moyenne intersession pour chaque médicament. Nous avons utilisé le nombre de cellules ITI comme facteur dans une ANOVA à mesures répétées pour déterminer si, dans chaque médicament, la probabilité de réponse variait selon la durée de l'ITI. En chiffres Figure5E, 5E, pour chaque essai, nous avons calculé la distance totale parcourue (en cm) au cours de l’IIT précédant le début du signal. Nous avons ensuite calculé la distance moyenne parcourue au cours de la séance dans les ITI précédant les signaux auxquels l'animal avait répondu et de la même manière pour les signaux auxquels l'animal n'avait pas répondu. Pour évaluer si la distance totale parcourue différait entre les essais avec et sans réponse anticipée ultérieure, nous avons utilisé, pour chaque médicament, une ANOVA à mesures répétées avec un type de réponse. Ensuite, nous avons effectué post-hoc Welch corrigé par Sidak t-tests de comparaison des longueurs moyennes de trajet parcourues pour chaque type de réponse (médicament versus solution saline).

  

Figure 5

Les agonistes dopaminergiques augmentent la locomotion, mais l'augmentation de la réponse aux signaux n'est pas attribuable à une augmentation de la locomotion. (UNE) Le groupe de barres de gauche montre les effets de l’injection d’agonistes salins, de D1 et de D2 sur la latence moyenne pour amorcer le mouvement après ...

Histologie

Les animaux ont été profondément anesthésiés à l’Euthasol et décapités à la guillotine. Les cerveaux ont été rapidement retirés du crâne, puis fixés au formol. Avant de découper avec un cryostat, les cerveaux étaient cryoprotégés par immersion dans 30% saccharose pendant plusieurs jours. Des sections (50, um) ont été colorées pour la substance Nissl afin de visualiser les pistes de canule et d'injecteur. Les estimations des sites d'injection pour chaque animal sont présentées à la figure Figure66.

  

Figure 6

Reconstruction histologique des sites d'injection. La figure illustre deux sections coronales du cerveau de rat qui englobent la majorité de l'étendue antéro-postérieure de la NAc (0.8 – 2.8 mm antérieur de Bregma). Les points noirs représentent des estimations de l'emplacement ...

Probabilité de réponse

Nous avons entraîné les rats 8 à répondre à des signaux auditifs distincts prédisant une récompense de saccharose petite ou grande (Figure (Figure1A) .1A). Bien que les animaux ne soient pas soumis à une restriction alimentaire, ils ont répondu à presque tous les signaux prédictifs du% de saccharose liquide 10 (Figures 1B, C, lignes noires) sans faire de distinction substantielle entre les grands (Figure (Figure1B) 1B) et petit (figure (Figure1C) 1C) récompense la disponibilité. En revanche, dès le premier jour où la concentration de récompense en saccharose a été réduite de 10% à 3%, une diminution prononcée des réponses signalées a été observée tout au long du test 2 h (Figures 1B, C, lignes grises). Il y a au moins deux explications possibles à cet effet. Premièrement, cela pourrait être dû à un état de satiété lorsque les animaux accumulent des éléments nutritifs avec des réponses de repère successives. Cependant, cela est peu probable car les nutriments s'accumulent plus rapidement avec 10% que les récompenses 3% de saccharose du même volume, alors que la dégradation était beaucoup plus prononcée avec 3% saccharose. La deuxième possibilité, que nous privilégions, est que si 10% saccharose est suffisamment renforcé pour continuer à répondre tout au long de la session, les volumes équivalents de 3% saccharose ne le sont pas. Quelle que soit sa cause, l’effet délabré nous a permis de nous demander si l’activation des récepteurs de la dopamine par des agonistes exogènes augmentait le taux de réponse. Il est impossible de répondre à cette question en utilisant les récompenses 10% de saccharose ou les animaux soumis à une restriction alimentaire car la réponse initiale est proche de 100% dans ces conditions et ne peut donc pas être augmentée.

Au moment où les performances se sont stabilisées, jours 4 après le passage aux récompenses 3% de saccharose, une différence dans la réponse aux signaux de récompense faibles et importants était évidente vers le début de la session (voir la figure Figure1B1B avec la figure Figure1C); 1C) cette différence s'estompe au fur et à mesure que la session progressait et que les réponses aux deux types de signal diminuaient. Cette différence significative entre les réponses aux grandes et petites réponses est également évidente dans le taux de réponse moyen au cours de la première heure de la session après les injections de solution saline (contrôle du véhicule) dans le NAc: les sujets ont répondu à 54 ± 5 en% 33 ± 3% de petites indications associées à la récompense (figures 1D, E, cercles noirs à gauche). La probabilité de répondre aux deux signaux était plus faible au cours de la deuxième heure; de plus, il était statistiquement impossible de distinguer statistiquement le rapport de réponse pour les grands et petits signaux au cours de cette période (figures 1D, E, cercles noirs à droite; Voir le tableau Table11 pour les résultats statistiques). Par conséquent, les animaux ont davantage réagi aux signaux qui prédisaient de grandes récompenses que de petites récompenses au cours de la première moitié de la session.

Pour examiner le schéma temporel de réponse plus en détail, nous avons construit des tracés matriciels indiquant le temps de chaque présentation de repère et si l'animal a répondu (raster supérieur, Figure). Figure2A) 2A) ou non (raster du bas). Comme le montre un exemple de session précédant l’injection de solution saline, les réponses et les échecs de réponse se produisaient généralement par grappes de plusieurs signaux successifs (Figure (Figure2A) .2A). Cela suggère qu'il existe deux états qui dictent la probabilité de réponse: sensible et non sensible. De plus, au fur et à mesure de l'avancement de la session, la réduction de la probabilité de réponse était due à des périodes plus longues passées dans l'état de non-réponse (Figure (Figure2A, 2Atop raster). Pour quantifier la durée changeante des états de non-réponse, nous avons tracé, pour chaque session, le temps cumulé passé dans l'état de pause (non de réponse) par rapport au nombre de pauses séquentielles. Pratiquement toutes les séances d’injection de solution saline, ces lignes se sont accentuées vers la fin de la session, ce qui indique que les états individuels non réactifs se sont allongés à mesure que les sessions progressaient (figures). 2F, G, lignes noires).

Pour évaluer la contribution de la dopamine de base NAc à la décision de réagir aux signaux prédictifs de récompense, nous avons augmenté ou diminué pharmacologiquement la signalisation du récepteur de la dopamine D1 ou D2 par microinjection de l'agoniste du récepteur D1 ou de l'antagoniste SCH 81297, ou du D23390 antagoniste antagoniste raclopride. Nous avons constaté que les agonistes D2 et D1 augmentaient de manière significative le temps de réponse aux signaux (Figure (Figure1D, 1D, carrés rouge clair; Figure Figure1E, 1Ecarrés bleus clairs); en particulier, la faible dose de chaque agoniste a augmenté lors de la réponse seulement au cours de la deuxième heure, alors que les doses élevées ont augmenté lors de la séance entière (Figure (Figure1D, 1D, des carrés rouges clairs et ouverts; Figure Figure1E, 1E, carrés bleus clairs). En règle générale, la réponse aux signaux de récompense, grands et petits, a été augmentée à des degrés à peu près équivalents, ce qui a été le cas pour les agonistes des récepteurs D1 et D2 (Figures 1D, E et table Table11).

Ces augmentations du taux de réponse étaient accompagnées d’un profil de réponse différent de celui des animaux traités avec une solution saline (Figures 2B, C). Contrairement à la condition de contrôle, où le temps passé dans l'état de non-réponse augmentait au fur et à mesure du déroulement de la session, les réponses des animaux traités avec un agoniste étaient relativement soutenues pendant toute la session, avec des transitions brèves mais relativement fréquentes vers l'état de non-réponse. (Figure (Figure2F, 2F, Agoniste D1, lignes rouges claires; Figure Figure2G, 2G, Agoniste D2, lignes bleu clair). Les deux agonistes ont considérablement réduit le temps cumulé passé dans l'état de pause non réactif et ont largement empêché la forte augmentation du temps cumulé passé en pauses survenues au cours de la deuxième heure de la session chez les animaux traités avec une solution saline.

Les antagonistes des récepteurs D1 et D2 ont eu l'effet inverse des agonistes. Les antagonistes ont fortement réduit le temps de réponse aux signaux dans la première moitié de la séance, tout en laissant inchangés les réponses dans la seconde moitié (probablement en raison d'un effet de fond) (Figure (Figure1D), 1D), triangles rouge foncé; (Figure (Figure1E, 1Etriangles bleu foncé). Les deux antagonistes ont également prolongé de manière significative le temps cumulé passé dans l’état de non-réponse (Figures 2D, E, F, G).

Probabilités de transition

L'augmentation des réponses de signal provoquée par les agonistes D1 et D2, ainsi que le temps plus long passé dans l'état réactif par rapport à l'état non réactif, pourraient être expliqués par une probabilité accrue de transition de l'état non réactif à l'état réactif, ou inversement, une probabilité réduite de passer de l'état réactif à l'état non réactif (ou les deux). Pour déterminer lequel de ces cas était le cas, nous avons mis en œuvre un modèle de Markov simple à deux états (Figure (Figure3) 3) en calculant des matrices de probabilité de transition empiriques pour les paires d’événements successifs possibles de 4: deux réponses successives (R + R +), une réponse à une indication suivie d’une non-réponse à la prochaine (C + R−), une non -réponse suivie d'une réponse (R − R +), et d'une non-réponse suivie d'une non-réponse (R − R−). Notons que R + R + et R − R − correspondent à rester dans les états réactif et non réactif, respectivement; et que R + R- et R-R + correspondent au passage d'un état à un autre. La probabilité de chacune de ces paires de résultats a été calculée en divisant le nombre d'occurrences de la paire dans une fenêtre temporelle donnée (par exemple, la première heure de la session) par le nombre d'occurrences du premier membre de la paire (par exemple, P_{(R + R−)} = N_{(R + R−)} / N_{(R +)}; voir la section Méthodes Analyse des données). Notez que la probabilité de sortir d’un état est donc 1 moins la probabilité de rester dans un état (par exemple, P_{(R + R−)} = 1 - P_{(R + R +)}). Ainsi, en chiffres 4A, C, F, H, les données sur l’axe vertical des graphiques de gauche indiquent la probabilité moyenne (chez les rats) de maintenir ou de sortir de l’état réactif, tandis que les données sur l’axe horizontal indiquent la probabilité de maintenir ou de sortir de l’état de non-réponse .

Au cours de la première heure d’essais comportementaux, les rats traités avec une solution saline avaient tendance à regrouper leurs réponses: si elles répondaient à un signal, la probabilité d’une réponse au signal suivant était supérieure à celle d’une non-réponse (P_{(R + R +)} > P_{(R + R−)}; Figure Figure4A, 4A, axe vertical); inversement, s’ils ne répondaient pas à un signal, la probabilité de non-réponse au signal suivant était supérieure à celle d’une réponse (P_{(R − R−)} > P_{(R − R +)}; Figure Figure4A, 4A, axe horizontal). Le traitement avec l'agoniste D1 ou D2 n'a ​​pas fortement modifié la probabilité de rester dans l'état réactif (R + R +) [ou, de manière équivalente, la probabilité de passer à l'état non sensible (R + R−)] par rapport à la solution saline. injections (Figure (Figure4A, 4A, axe vertical). Cependant, les animaux traités à l'agoniste sont passés beaucoup plus fréquemment de l'état non réactif à l'état sensible (et, de manière équivalente, sont restés moins fréquemment dans l'état non réactif; Figure Figure4A, 4A, axe horizontal).

Au cours de la deuxième heure de la séance, les rats traités avec une solution saline ont présenté une diminution marquée de la probabilité qu'ils passent de l'état non sensible à l'état sensible par rapport à la première heure (Figure (Figure4C4C contre la figure Figure4A, 4A, axe horizontal). De plus, ils étaient plus susceptibles de passer de l'état réactif à l'état non réactif au cours de la deuxième heure que de la première (Figure (Figure4C4C contre la figure Figure4A, 4A, axe vertical). Par conséquent, au fur et à mesure que la session avance, la maîtrise de la réponse est conditionnée à un contrôle 1B, D) était due à la fois à des états de non-réponse plus longs et à des états de réponse plus courts. Le traitement avec des agonistes D1 ou D2 a déplacé les probabilités de réponse au cours de la deuxième heure sur les deux axes (Figure 1). (Figure4C) .4C). Par conséquent, alors que dans la première heure les agonistes augmentaient la probabilité de sortir de l'état de non-réponse sans affecter les transitions hors de l'état de réponse, les agonistes augmentaient à la seconde heure les transitions de l'état de non-réponse et les diminuaient hors de l'état réactif - signifiant que les agonistes ont à la fois augmenté la longueur des états réactifs et diminué la durée des états non réactifs. Ces effets des agonistes ont notamment amené les probabilités de transition de la deuxième heure à ressembler à celles de la première heure dans la condition de contrôle. En d’autres termes, les agonistes ont empêché le déclin de la réponse au cours de la deuxième heure en empêchant le passage normal aux probabilités de transition favorisant l’état de non-réponse.

L’antagoniste D1 et l’antagoniste D2 ont tous deux changé de réponse au cours de la première heure le long des deux axes, indiquant qu’ils encourageaient les transitions vers l’état de non-réponse et empêchaient les transitions vers l’état de réponse (Figure (Figure4F) .4F). Curieusement, au cours de la deuxième heure, les probabilités de transition antagoniste et saline étaient presque identiques (Figure 1). (Figure4H), 4H), et les probabilités de transition chez les animaux traités aux antagonistes n'étaient pas significativement différentes au cours de la première et de la deuxième heure (Figure (Figure4F4F contre la figure Figure4H) .4H). Ces résultats indiquent que les antagonistes D1 et D2 induisent, au cours de la première heure, un ensemble de probabilités de transition presque identique à celui qui se produit normalement dans la seconde moitié de la session dans des conditions de contrôle, correspondant à de longues périodes de non-réactivité aux signaux .

Pour comparer statistiquement ces probabilités de transition dans le médicament et la solution saline, nous avons résolu chaque matrice en vecteurs de probabilité; c’est-à-dire que nous avons estimé, à partir des matrices de transition, la probabilité que chaque rat dans chaque état soit dans un état réactif et non réactif à l’état d’équilibre d’une chaîne de Markov (voir Méthodes, section Analyse des données et Figure). Figure3) .3). En chiffres 4B, D, il est évident que dans la condition de contrôle (solution saline), les distributions de probabilité pour les états réactif et non réactif se déplacent fortement vers l’état non réactif au cours de la deuxième heure. En revanche, ces probabilités sont relativement stables chez les deux agonistes pendant toute la session. En antagoniste (figures 4G, je), la distribution des probabilités de chaque état est fortement décalée vers l’état de non-réponse à la fois et ces probabilités sont presque identiques à celles de la deuxième heure chez les animaux traités avec une solution saline. En chiffres 4E, J nous avons soustrait, pour chaque session et chaque médicament, les composantes des vecteurs de probabilité représentés aux figures 4B, D, G, I. Ainsi, les valeurs supérieures et inférieures à zéro indiquent une probabilité plus élevée d'être dans l'état réactif et non réactif, respectivement. Au cours de la première heure dans une solution saline, la probabilité d'être dans les états réactif et non réactif était presque égale. Au cours de la deuxième heure, cette distribution des probabilités d’états a considérablement basculé vers l’état de non-réponse (Figure (Figure4E, 4E, points noirs gauche vs points noirs droits). À la dose élevée de l'un ou l'autre agoniste, il y avait une augmentation significative de la probabilité d'être dans l'état réactif pendant la première heure par rapport à la solution saline (Figure (Figure4E, 4E, points laissés) et cela a été maintenu dans la deuxième heure de la session (Figure (Figure4E, 4E, points droits). Ainsi, l'activation constitutive des récepteurs de la dopamine est suffisante pour favoriser et maintenir l'état de réponse dans des conditions de satiété normative. Les antagonistes ont eu l'effet inverse. ils ont fortement et significativement décalé les distributions de probabilité d'état vers l'état de non-réponse à la première et à la deuxième heure de session. De plus, il n'y avait pas de différence statistique entre les distributions de probabilité d'état dans l'antagoniste et dans la solution saline au cours de la deuxième heure de la session. Ainsi, le blocage de l’activation des récepteurs de la dopamine induit un état de non-réponse avec la même efficacité que l’expérience de la tâche dans le temps dans les conditions de contrôle. De plus, l'activation de ces mêmes récepteurs favorise puissamment le passage de l'état réactif aux signaux prédictifs de la récompense alimentaire, même en l'absence de besoin calorique.

Locomotion cued et non cued

Il est possible que les effets agonistes résultent d'un plus grand nombre d'entrées de réceptacles non dirigés en raison d'une augmentation non spécifique de la locomotion plutôt que d'une augmentation des réponses d'approche dirigée vers les réceptacles. Pour comparer ces hypothèses, nous avons utilisé des données de suivi vidéo pour examiner les paramètres de mouvement post-repère lors d'essais où l'animal avait répondu au signal. Il n’existait aucune différence statistiquement significative entre les séances traitées avec le contrôle et les agonistes dans la latence pour initier la locomotion après le début du signal (Figure (Figure5A, 5A, barres à gauche) ou la latence pour atteindre le réceptacle (Figure (Figure5A, 5A, barres droites). De plus, l'efficacité du trajet du mouvement en relief (le rapport entre la longueur d'une ligne droite entre l'animal et le réceptacle et la longueur du trajet suivi par l'animal) n'a pas été modifiée par les traitements à l'agoniste (Figure 1). (Figure5B) .5B). Parce que des mouvements aléatoires non dirigés conduisant à une entrée de réceptacle devraient être moins directs (et donc moins efficaces) et / ou se produire à une latence plus longue, ces observations suggèrent que les animaux traités à l'agoniste ont effectué des mouvements dirigés vers le réceptacle de récompense après l’apparition des signaux de la même manière que leurs mouvements d’approche décalés dans une solution saline.

Nous avons ensuite évalué si les augmentations induites par les agonistes des entrées en attente pouvaient être dues à une augmentation non spécifique. En examinant uniquement les essais avec une réponse, nous avons comparé le taux d'entrées de récipients dans les 5 avant l'apparition des indices au taux d'introduction dans les 5 après l'apparition des indices. Les agonistes n’ont pas augmenté significativement le taux moyen d’entrées spontanées ou non détectées (Figure (Figure5C) 5C), ce qui suggère que l’entrée du réceptacle reste sous contrôle des signaux dans l’agoniste. Ensemble, les résultats en chiffres 5A – C démontrer que l’augmentation de la probabilité d’une approche trompeuse causée par les agonistes n’est pas imputable à des facteurs non spécifiques, tels que l’augmentation de la locomotion non dirigée ou le taux d’entrées de récipients non marqués.

Locomotion pendant les ITI

Bien que l'augmentation de la réponse induite par l'agoniste ne soit pas imputable à une augmentation de la locomotion non dirigée, cette conclusion n'exclut pas la possibilité que les agonistes aient néanmoins induit une augmentation concomitante de la locomotion non dirigée vers le réceptacle. Pour quantifier la locomotion au cours de l'ITI, nous avons d'abord demandé si la probabilité d'une réponse de repère variait en fonction de la longueur de l'ITI. Comme le montre la figure Figure5D, 5D, le taux de réponse (regroupé entre les grandes et les petites indications) était relativement constant sur toute la gamme des longueurs d’ITI, tant dans l’agoniste que dans la solution saline. Ensuite, nous avons calculé la distance moyenne parcourue par seconde de l'ITI pour chacun des groupes de traitement et comparé ce taux de locomotion à travers les essais auxquels les rats ont répondu et n'ont pas répondu au signal suivant. Curieusement, à l’état témoin (solution saline), il y avait beaucoup plus de locomotion au cours des ITI, suivie d’une approche en réceptacle avec réceptacle (Figure (Figure5E, 5E, barre noire droite) que lorsque les animaux n’ont pas effectué l’approche ultérieure du réceptacle (Figure5E, 5E, barre noire gauche). Ces résultats suggèrent que la locomotion non cuite se produit plus fréquemment lorsque l'animal est dans l'état réactif.

Pour déterminer si ce processus implique l'activation des récepteurs de la dopamine dans le NAc, nous avons évalué les effets des agonistes de la dopamine sur la locomotion au cours de l'ITI. L'agoniste D1 a considérablement augmenté la locomotion pendant les ITI, avec ou sans réponse ultérieure; De même, l’agoniste de D2 a entraîné une augmentation significative (essais de non-réponse) ou une tendance à une augmentation (essais de réponse) (Figure 3). (Figure5E) .5E). Ainsi, les agonistes dopaminergiques ont entraîné une augmentation globale de la locomotion au cours des ITI. En présence d'agonistes, cette locomotion s'est produite à des niveaux similaires, que l'animal ait ou non répondu par la suite, ce qui suggère que la locomotion ITI est plus sensible à l'activation des récepteurs de la dopamine que la réponse au signal. En résumé, les résultats présentés à la figure Figure55 L'activation du récepteur de la dopamine pousse les animaux vers une probabilité plus élevée de répondre aux signaux et des taux plus élevés de locomotion spontanée, et suggère que même si la dopamine a ces deux effets, la probabilité de réponse plus élevée induite par la dopamine n'est pas une conséquence parasite de taux plus élevés de locomotion spontanée.

La dopamine NAc est nécessaire et suffisante pour une approche taxable ciblée

L’approche induite par le signal dépend fortement de la projection de dopamine mésolimbique de la VTA à la NAc uniquement dans des circonstances très spécifiques: celles dans lesquelles la réponse implique une «approche flexible» (Nicola, 2010) [également appelé «taxic» (Petrosini et al., 1996) ou «guidage» (O'keefe et Nadel, 1978) approche; le terme «approche fiscale» sera utilisé ici]. L'approche taxique fait référence à la locomotion dirigée vers un objet visible à partir d'emplacements de départ qui varient selon les occasions d'approche. Surtout, l'approche taxique nécessite que le cerveau calcule une nouvelle trajectoire de mouvement pour chaque événement d'approche [contrairement à l'approche «praxique», «d'orientation» ou «inflexible», qui se produit lorsque les emplacements de départ et d'arrivée sont constants à travers les événements d'approche (O'keefe et Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. La présente étude étend la conclusion que la dopamine NAc est nécessaire pour une approche taxique de quatre manières. Tout d’abord, alors que la dépendance de l’approche taxique vis-à-vis de la dopamine mésolimbique a été établie en utilisant une tâche de stimulus discriminant (DS) qui obligeait l’animal à s'approcher d’un opérande (levier ou nez poke) pour obtenir une récompense de saccharose délivrée dans un réceptacle proche (Yun et al. , 2004,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), dans la tâche actuelle, les animaux devaient simplement s'approcher du réceptacle de récompense lui-même. Comme dans la tâche DS, les signaux ont été présentés à des intervalles longs et variables, ce qui a entraîné divers emplacements de départ au début du signal en raison du mouvement de l'animal autour de la chambre pendant l'intervalle inter-essai (non illustré) - conditions dans lesquelles le comportement d'approche est nécessairement taxique. Notre observation selon laquelle l'injection d'antagonistes des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 dans le noyau NAc a réduit la proportion d'indices auxquels l'animal a répondu correspond à des observations antérieures avec la tâche DS (Yun et al., 2004,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Semblable aux découvertes précédentes avec une tâche à retard progressif (Wakabayashi et al., 2004), nos résultats confirment, dans une tâche beaucoup plus simple, que l’inclusion d’une éventualité explicite à un emplacement différent du site de distribution des récompenses n’est pas une fonction essentielle qui rend le comportement d’une approche taxique dépendant de la dopamine NAc.

Deuxièmement, alors que des études antérieures avaient été menées sur des animaux à alimentation restreinte, le présent travail montre que l’approche taxique est altérée par l’injection d’antagoniste de la dopamine NAc, même chez des animaux ad libitum accès à la nourriture. La dépendance de l'approche taxique à la dopamine mésolimbique n'est donc pas fonction d'un déficit nutritionnel ou de l'état de faim du sujet. En effet, les présents résultats soutiennent le rôle de la dopamine mésolimbique dans la promotion d'une approche induite par les signaux pour les aliments riches en calories, même en l'absence d'un besoin homéostatique de calories, étayant l'hypothèse selon laquelle ces circuits contribuent à la suralimentation et à l'obésité (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye et Adan, 2014).

Troisièmement, alors que des études antérieures utilisaient des antagonistes de la dopamine pour montrer que la dopamine NAc était nécessaire à l’approche taxable ciblée, dans le présent travail, nous montrons que l’activation croissante des récepteurs dopaminergiques NAc D1 ou D2 par injection des agonistes de ces récepteurs est suffisante pour augmenter la probabilité que cue va susciter une approche taxique. Cette expérience n’était pas possible dans la plupart des études précédentes car les rats soumis à une restriction alimentaire répondent à près de 100% des signaux prédicteurs fiables des éléments nutritifs, ce qui limite les effets potentiels de l’agoniste. Cependant, lorsque la prédiction du saccharose était rendue moins fiable dans une tâche de «stimulation probabiliste» (PS) dans laquelle le PS prédit 10% de récompense de saccharose sur seulement 15% des essais, la probabilité de réponse était inférieure et le blocage pharmacologique de la recapture de la dopamine augmentait cette probabilité (Nicola et al., 2005). Dans la présente étude, des rats ont été nourris au chow ad libitum et la récompense pour le signal de réponse était 3% au lieu de 10% saccharose. Dans ces conditions, même si les signaux prédisaient de manière fiable la récompense, les animaux réagissaient à une fraction de signaux plus faible que dans des conditions de restriction alimentaire ou 10% saccharose, éliminant ainsi l'effet de plafond et nous permettant d'évaluer les effets des agonistes sur une approche taxable. Conformément aux résultats de la tâche PS, l'injection d'agoniste de la dopamine dans le noyau de NAc a entraîné une augmentation robuste du nombre de réponses repères. Les présents résultats établissent donc que l’activation des récepteurs dopaminergiques centraux de NAc est à la fois nécessaire et suffisante pour promouvoir une approche taxable, confirmant notre conclusion précédente selon laquelle la dopamine mésolimbique fait partie du mécanisme de causalité pour l’initiation d’une approche taxique (du Hoffmann et Nicola, 1996). 2014).

Quatrièmement, notre observation selon laquelle les agonistes D1 et D2 ont des effets très similaires qui sont à l'opposé des effets des antagonistes D1 et D2 a des implications importantes pour les conclusions sur la spécificité des effets des médicaments. Dans la plupart des études précédentes, les antagonistes D1 et D2 micro-injectés avaient un comportement très similaire (Hiroi et White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex et Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) et électrophysiologique (du Hoffmann et Nicola, 2014) effets. Comme la concentration d'antagonistes injectés requise pour observer les effets est beaucoup plus élevée que les constantes de liaison de ces médicaments pour leurs récepteurs cibles, la similarité des effets antagonistes de D1 et de D2 remet en question leur spécificité: il est possible que les médicaments se lient soit au même récepteur de la dopamine, ou à une troisième classe de récepteurs qui n’est pas du tout un récepteur de la dopamine. Dans le premier cas, l'activation de l'un des récepteurs ne devrait produire aucun effet comportemental; dans ce dernier cas, l'activation de l'un ou l'autre récepteur ne devrait pas avoir d'effet sur le comportement. Cependant, nous constatons que les agonistes D1 et D2 produisent tous deux des effets comportementaux et que leurs effets sont identiques et précisément opposés à ceux des antagonistes. Il serait remarquable que différents médicaments 4 agissent tous sur le même récepteur non ciblé. Par conséquent, le scénario le plus probable est que tous les médicaments agissent spécifiquement sur leurs récepteurs cibles.

Les effets des agonistes de la dopamine ne sont pas dus à une augmentation généralisée de la locomotion

Une complication potentielle avec l'interprétation selon laquelle les agonistes de la dopamine ont favorisé la réponse au signal est que l'effet aurait pu être dû à une augmentation généralisée de la locomotion, ce qui aurait entraîné des entrées de réceptacles parasites qui auraient eu lieu, qu'un signal ait été présenté ou non. En effet, dans les conditions de contrôle, les données de suivi vidéo obtenues au cours de la session ont révélé que le taux de locomotion au cours de l'intervalle intertial était corrélé essai par essai avec la probabilité d'entrée du récipient lors de la présentation ultérieure du signal. De plus, les agonistes ont augmenté la locomotion pendant les intervalles entre les essais et la probabilité de réponse aux signaux. Un moyen d'éliminer un effet moteur généralisé consiste à utiliser un stimulus prédictif (NS) sans récompense pour montrer que la réponse à la présentation NS n'est pas augmentée par les agonistes. Nous n'avons pas inclus de NS dans notre conception. Nous supposons que si nous l'avions fait, nous aurions observé une augmentation de la locomotion au cours de la SN (comme cela s'est produit pendant l'intervalle entre les phases) mais pas une augmentation du nombre d'entrées de récipients. Cette hypothèse est basée sur plusieurs observations indiquant que la probabilité d’entrée accrue après la présentation des signaux n’est pas le résultat d’une locomotion généralisée accrue. Premièrement, l’augmentation de la locomotion pendant l’intervalle entre les essais causée par les agonistes a été dissociée de l’augmentation du nombre de réponses de signal, même pendant les intervalles suivis d’une non-réponse au signal (Figure (Figure5E) .5E). Deuxièmement, les agonistes n’ont pas augmenté la probabilité d’une entrée non réceptionnée du récipient pendant l’ITI (Figure 1). (Figure5C) .5C). Enfin, par rapport aux entrées dirigées, les entrées résultant d'une augmentation généralisée de la locomotion devraient se produire avec une latence plus longue après le début de l'indication, et l'animal devrait suivre une trajectoire plus détournée de son emplacement au début de l'indication jusqu'au réceptacle; cependant, les agonistes n’ont pas augmenté les latences d’entrée de mémoire (Figure (Figure5A) 5A) ni une diminution de l’efficacité des chemins de mouvement (Figure5B) .5B). Ensemble, ces résultats indiquent que l’augmentation du nombre d’entrées dans les réceptacles posés causée par les agonistes n’est pas due à l’augmentation concomitante de la locomotion. Une explication plus probable est que certains événements locomoteurs spontanés étaient des approches taxiques à l’égard d’objets à l’intérieur de la chambre, et la probabilité de telles approches a été augmentée par les agonistes, tout comme la probabilité d’une approche taxable en réponse à nos signaux explicitement présentés a été augmentée.

Absence de différence prononcée dans la réponse aux signaux prédisant une récompense grande ou petite

Une autre différence entre la tâche actuelle et nos précédentes études utilisant des tâches DS et PS est que nous avons présenté deux signaux prédictifs de récompense, qui prédisaient de grands et petits volumes de saccharose, plutôt qu’un signal prédictif de récompense et un stimulus non prédictif de récompense ( NS). Nous avons inclus deux indices prédictifs de récompense dans la conception de la tâche afin de déterminer si les manipulations des récepteurs dopaminergiques influent différentiellement sur le comportement déclenché par des indices prédictifs de différentes amplitudes de récompense. Cependant, nous n'avons pas pu mener une telle analyse car les animaux ne faisaient pas une distinction solide entre les deux signaux. Lorsque la récompense était égale à 10% saccharose, il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse entre les signaux prédictifs de récompense grande et petite; et lorsque la récompense était 3% saccharose, une petite différence (~ 20%) n’a été observée que pendant la première heure de la séance (figure 1). (Figure1) .1). Ces observations contrastent avec le comportement typique dans la tâche DS utilisant exactement les mêmes stimuli auditifs, dans lesquels les animaux répondent à> 80% des présentations DS et <10% des présentations NS (Nicola, 2010). Plus récemment, nous avons constaté que dans une tâche similaire à la présente, en utilisant les deux mêmes stimuli auditifs mais avec un indice prédictif de récompense dépendant de l'entrée du réceptacle et un NS, la réponse au NS était assez élevée (> 20%; non montré ). Cette réponse élevée (par rapport au faible taux de réponse NS dans les tâches DS avec une exigence opérante explicite) est probablement due à un certain degré de généralisation entre les signaux prédictifs et non prédictifs, ainsi qu'à l'absence d'une contingence de réponse opérante. L'absence d'une telle contingence signifie que la réponse au signal est moins difficile et nécessite moins d'effort que la réponse au signal dans la tâche DS, expliquant potentiellement la différence de probabilité de réponse NS. Si des taux de réponse> 20% pour un NS sont courants, ils devraient être encore plus élevés lorsque le signal prédit une petite quantité de récompense, exactement comme observé dans la présente étude.

Le déclin de la réponse au fil du temps peut être un effet d'extinction

Une caractéristique frappante du comportement observé dans notre ad libitum Les animaux nourris au chow présentaient une baisse de la probabilité de réponse aux répliques au cours de la session 2 h, bien plus prononcée lorsque la récompense était 3% saccharose que lorsqu'elle était 10% saccharose. Les rats ayant librement accès au saccharose présentent une diminution similaire du taux de léchage depuis le début de la séance, ce qui est dû à la satiété: des mécanismes de détection des nutriments post-ingestion signalent au cerveau, entraînant une réduction de la consommation (Smith, 2004). 2001). Cependant, il est peu probable que la satiété explique la baisse du nombre de réponses observée, car une plus grande ingestion de nutriments lorsque 10% saccharose était la récompense produirait un déclin plus rapide de la réponse que lorsque 3% saccharose était délivré, mais le contraire s'est produit. (Figure (Figure1) .1). Une autre explication possible est que le déclin est un effet d’extinction qui est dû à la fourniture de renforçateurs d’une ampleur insuffisante pour continuer à répondre aux indications données lors d’essais ultérieurs. Bien que nous n'ayons aucune preuve directe que ce soit le cas, le simple fait de cesser de délivrer du saccharose entraîne également une diminution du nombre de réponses (non indiqué). Bien que ce véritable effet d'extinction soit plus rapide que celui observé ici, on pourrait s'attendre à ce que l'extinction soit plus lente dans le cas présent, car une petite quantité de saccharose a été délivrée. De plus, lorsqu'une concentration plus élevée de saccharose (10%) était délivrée, on n'observait presque pas de baisse, ce qui correspond à l'idée que 3% renforçateurs de saccharose étaient d'une ampleur insuffisante pour continuer à réagir.

Le fait que 3% saccharose soit moins renforçant que 10% n’est guère surprenant, étant donné que 3% saccharose est moins préféré que l’eau 10% (Sclafani, 1987), mais aussi que 10% saccharose est susceptible d’activer plus fortement les processus post-ingestion qui détectent la prise de nutriments, ce qui peut contribuer au renforcement même en l’absence de goût (de Araujo et al., 2012; Sclafani et Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Ces processus favorisent la signalisation de la dopamine et semblent en fait être responsables de la capacité des agents de renforcement nutritifs au saccharose à maintenir la performance des tâches de rapport progressives dans une bien plus grande mesure que les agents de renforcement sucrés non nutritifs (Beeler et al., 2001). 2012). En effet, les signaux prédictifs du saccharose entraînent plus de libération de dopamine dans le NAc que les signaux prédictifs de l’édulcorant non nutritif (McCutcheon et al., 1997). 2012) et, dans certaines conditions, le saccharose lui-même provoque plus de libération de dopamine que l’édulcorant (Beeler et al., 2012) Ces résultats suggèrent qu'un signal de dopamine atténué au cours des séances 3% saccharose (vs 10%) pourrait être responsable de la diminution, de type extinction, de la réponse lorsque la concentration plus faible en saccharose était utilisée.

Conformément à cette hypothèse, l'activation et l'inhibition des récepteurs de la dopamine interagissent avec l'effet d'extinction. L’injection d’agoniste des récepteurs de la dopamine D1 ou D2 a à la fois augmenté le taux de réponse initial (la première heure) et considérablement réduit l’ampleur du déclin normal de la réponse de la première à la deuxième heure par rapport à la condition témoin (Figures 1D, E), empêchant essentiellement l’effet d’extinction. En revanche, l'injection d'antagoniste D1 ou D2 a réduit le taux de réponse au cours de la première heure de la séance à des valeurs impossibles à distinguer de celles normalement observées au cours de la deuxième heure, imitant essentiellement et / ou accélérant l'extinction. Une possibilité est que la dopamine de base NAc fasse partie du mécanisme de renforcement qui empêche l'extinction. Cette idée est compatible avec le rôle proposé pour la dopamine en tant que signal d'erreur de prédiction de récompense, qui est considéré comme la base des changements appris dans la représentation neurale de la valeur prédite par des stimuli (Montague et al., 1991). 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998) Cela concorde également avec le rôle de la dopamine dans la "reboostage" de telles représentations de valeur (Berridge, 1999). 2012) D'autre part, on s'attendrait à ce que les agonistes de la dopamine activent de manière constitutive les récepteurs de la dopamine, imitant ainsi la dopamine dite «tonique»; bien que les agonistes activeraient les récepteurs de la dopamine au moment de la remise de la récompense, ils activeraient également les récepteurs à un degré similaire à tous les autres moments. Il est difficile de conceptualiser la manière dont un tel signal constant pourrait être interprété comme une erreur de prédiction ou comme un signal de «reboostage» servant à indiquer qu'un événement de renforcement discret s'est produit.

Une autre hypothèse est que les médicaments dopaminergiques n'interfèrent pas avec le renforcement, mais avec un mécanisme neural qui active directement le comportement d'approche anticipée. Cette proposition est étayée par nos précédentes études démontrant qu'une grande proportion (près de la moitié) des neurones NAc sont excités par les signaux d'une tâche DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann et Nicola, 2014; Morrison et Nicola, 2014) de plus, dans une tâche d’approche de réceptacle avec réceptacle similaire à celle utilisée ici (c’est-à-dire sans contingence de réponse opérante), une proportion similaire de neurones NAc est excitée (Caref et Nicola, 2014) En utilisant le suivi vidéo, nous avons établi que ces excitations précèdent l’apparition de la locomotion d’approche et prédisent la latence à laquelle elle se produira (McGinty et al., 2013; du Hoffmann et Nicola, 2014; Morrison et Nicola, 2014) De plus, l’injection d’antagonistes de la dopamine dans le NAc a réduit l’ampleur de ces excitations tout en réduisant l’aptitude à initier une approche ciblée (du Hoffmann et Nicola, 1997). 2014) Ces résultats suggèrent que la dopamine facilite directement les excitations provoquées par les signaux des neurones NAc qui animent l’approche, peut-être en les rendant plus excitables en réponse à un apport glutamatergique (Nicola et al., 1997). 2000, 2004; Hopf et al., 2003) Ainsi, le traitement des neurones NAc avec des agonistes des récepteurs de la dopamine peut avoir augmenté la probabilité d'un comportement d'approche anticipée en imitant un effet neuromodulateur excitateur de la dopamine endogène et en augmentant ainsi l'ampleur des excitations provoquées par des signaux.

Le schéma de réponse en grappes peut être dû aux fluctuations des taux de dopamine tonique

Une autre caractéristique de l'exécution de la tâche des animaux est que les réponses et les non-réponses aux signaux n'étaient pas distribuées au hasard, mais semblaient être regroupées en rafales de plusieurs réponses consécutives ou non-réponses. Dans les conditions de contrôle (injection de véhicule ou pas d'injection), les groupes de réponses étaient plus longs et plus fréquents vers le début de la session, devenant plus courts et moins fréquents vers la fin de la session; et nécessairement vice-versa pour les grappes de non-réponse. Ce schéma suggère qu'il existe deux états, réactif et non réactif (Figure (Figure3), 3), qui fluctuent avec le temps, et qui passent d’un biais initial vers l’état réactif à un biais ultérieur vers l’état non sensible. L'injection d'agoniste de dopamine a favorisé l'état de réponse en diminuant la probabilité de passer à l'état de non-réponse (allongement des grappes de réponses) et en augmentant la probabilité de passer à l'état de réponse (raccourcissant les grappes de non-réponses), alors que les antagonistes ont eu l'effet inverse. Les conséquences les plus frappantes des effets agonistes sont survenues au cours de la deuxième heure de la séance, lorsque les médicaments semblaient avoir empêché le biais accru normal vers l'état de non-réponse: les probabilités de transition de la deuxième heure continuaient de ressembler à celles de la première heure plutôt que passer à favoriser l’état de non-réponse. En revanche, les antagonistes ont eu leurs effets les plus importants au cours de la première heure, en faisant en sorte que les probabilités de transition favorisent l’état de non-réponse, similaires aux probabilités de transition se produisant normalement au cours de la deuxième heure.

Les effets des agonistes et des antagonistes de la dopamine sur les probabilités de transition vont dans le sens de l'hypothèse selon laquelle l'état de la réponse est fonction de l'occupation des récepteurs de la dopamine. Ainsi, lorsque les niveaux de dopamine NAc atteignent et dépassent un seuil, l’animal est dans l’état réactif; en dessous de ce seuil, l'animal est dans l'état non réactif. Pour tester cette hypothèse, il faudrait mesurer les niveaux de dopamine tonique à mesure que les animaux effectuent cette tâche ou une tâche similaire; l'hypothèse prédit que les niveaux de dopamine devraient être plus élevés pendant les grappes de réponses que les grappes de non-réponses. Bien que, à notre connaissance, des études antérieures en microdialyse n’aient pas examiné la corrélation entre les fluctuations du niveau de dopamine et la probabilité d’une approche taxale locale, une enquête précédente avait montré que les niveaux de dopamine NAc étaient plus élevés lorsque les granulés d’aliments étaient largués dans des récipients à des intervalles de nécessitant une approche taxable pour obtenir la nourriture à chaque essai) que lorsque la nourriture était librement disponible (une situation qui minimise la nécessité d'une approche taxique) (McCullough et Salamone, 1992) Les études ayant des exigences variées en matière de taux de réponse opérante ont donné des résultats quelque peu contradictoires, certaines observant une corrélation positive entre le taux de réponse opérante et le niveau de dopamine (McCullough et al., 1997). 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) et d’autres constatant des exceptions à la relation proposée (Salamone et al., 1994; Cousins ​​et Salamone, 1996; Ahn et Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011) Une explication possible de cette discordance est que différentes tâches opérantes impliquent la nécessité d’une approche taxable à différents degrés (Nicola, 2010) les corrélations avec le niveau de dopamine peuvent être plus robustes pour la probabilité d'une approche taxique que pour le taux de réponse opérant.

Une proposition connexe est que les niveaux toniques de dopamine entraînent non seulement des taux de réponse plus rapides (ou peut-être une probabilité plus grande d’approche taxique), mais aussi que les niveaux de dopamine sont déterminés par le taux de renforcement (Niv et al., 2005, 2007), une idée qui a récemment obtenu un soutien expérimental (Hamid et al., 2016) En conséquence, les niveaux de dopamine chez les animaux travaillant pour des renforçateurs nutritifs devraient être plus bas ad libitumnourris que chez des animaux affamés [comme c’est le cas (Ostlund et al., 2011)], et plus faible lorsque le renforcement est constitué de 3% saccharose que d’un volume équivalent de 10% saccharose. Les faibles niveaux de dopamine proposés dans 3% saccharose pourraient entraîner une réaction en chaîne, une faible concentration de dopamine entraînant une faible probabilité de réagir à un signal donné; les échecs de réponse entraînent à leur tour le taux de renforcement et donc le niveau de dopamine toujours plus bas, et donc la probabilité de réponse lors de la prochaine présentation de signal devient également plus basse. Le résultat serait une réduction progressive du taux de réponse similaire à celle observée ici.

Conclusions: L’approche taxée cued est un modèle pour l’étude de la régulation de la dopamine mésolimbique par l’état nutritif

La faible probabilité de réponse dépendante de la dopamine chez ad libitumLes animaux nourris observés ici sont cohérents avec de nombreuses études récentes sur la régulation des neurones dopaminergiques par des messagers, tels que la cholécystokinine, l'orexine, la ghréline, la leptine, l'insuline et le glucagon-like peptide 1, qui signalent l'état nutritionnel de l'organisme détecté via divers mécanismes. En général, les signaux qui signalent un déficit en nutriments augmentent l'activité neuronale de la dopamine, tandis que les signaux qui signalent la satiété ou l'excès de nutriments la diminuent (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012,b, 2013; Davis et al., 2011,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014) La sensibilité exquise de la signalisation de la dopamine mésolimbique à l’état nutritif est conforme à la proposition voulant que la probabilité d’un comportement dépendant de la dopamine mésolimbique puisse changer instantanément du fait de la valeur, par rapport à l’état nutritif, du renfort (Berridge, 2012). Nous observons que des renforcements de faible valeur administrés à des animaux relativement rassasiés entraînent des probabilités de réponse fluctuantes superposées à une diminution globale de la probabilité de réponse. Ces observations, associées aux changements radicaux dans les probabilités de réponse et de transition produites par l'injection d'agonistes et d'antagonistes de la dopamine dans l'ANc, suggèrent que, dans nos conditions, le niveau de dopamine est maintenu à de faibles niveaux par les mécanismes de détection des éléments nutritifs. Le contrôle des niveaux de dopamine par ces paramètres et d'autres (tels que le taux de renforcement récent) peut produire des niveaux de dopamine qui fluctuent autour du seuil de déclenchement d'une réponse, entraînant des réponses de signal et des non-réponses en grappes. Le paradigme comportemental que nous utilisons ici - l’approche taxonomique factice renforcée par le saccharose dépendant de la dopamine mésolimbique dans ad libitumanimaux nourris au four - est donc idéal pour des recherches plus approfondies sur la régulation de la dynamique de la dopamine en fonction de l'état des nutriments, du taux de renforcement et d'autres paramètres, ainsi que sur le mécanisme par lequel ces variables influent sur le comportement dépendant de la dopamine de l'ANc.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Ce travail a été financé par des subventions des NIH (DA019473, DA038412, DA041725), de la Klarman Family Foundation et de NARSAD to SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). La ghréline module l'activité et l'organisation des entrées synaptiques des neurones dopaminergiques du cerveau moyen tout en favorisant l'appétit. J. Clin. Investir. 116, 3229 – 3239. 10.1172 / JCI29867 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Efflux de dopamine dans le noyau accumbens au cours de l'extinction au cours de la session, dépendant du résultat et instrumental basé sur les habitudes répondant à une récompense alimentaire. Psychopharmacologie (Berl.) 191, 641 – 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., champs HL, Nicola SM (2008). Les neurones de l’amygdale basolatérale facilitent le comportement de recherche de récompense en excitant les neurones du noyau accumbens. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF et al. . (2012). Le goût découplé de la nutrition ne parvient pas à maintenir les propriétés de renforcement des aliments. EUR. J. Neurosci. 36, 2533 – 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
5. Berridge KC (2012). De l'erreur de prédiction à la saillance de l'incitation: calcul mésolimbique de la motivation à la récompense. EUR. J. Neurosci. 35, 1124 – 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Le cerveau tenté mange: circuits de plaisir et de désir dans l'obésité et les troubles de l'alimentation. Brain Res. 1350, 43 – 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: l'influence de la télévision sur l'épidémie d'obésité. Physiol. Comportement 107, 146 – 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Croix Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Publicité télévisée et stratégie de marque. Effets sur le comportement alimentaire et les préférences alimentaires chez les enfants. Appetite 62, 236 – 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Croix Ref]
9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). La restriction alimentaire augmente le déclenchement des neurones dopaminergiques par les récepteurs au glutamate. J. Neurosci. 33, 13861 – 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Les opioïdes du noyau accumbens conduisent l’approche conditionnée à la récompense hypercalorique uniquement en l’absence de pulsion homéostatique, lors de la réunion annuelle de la Society for Neuroscience (Washington, DC:).
11. Cône JJ, JE Mccutcheon, Roitman MF (2014). La ghréline agit comme une interface entre l'état physiologique et la signalisation phasique de la dopamine. J. Neurosci. 34, 4905 – 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
12. Cône JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). La ghréline régule la signalisation phasique de la dopamine et du noyau accumbens évoquée par des stimuli prédictifs alimentaires. J. Neurochem. 133, 844 – 856. 10.1111 / jnc.13080 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Implication de la dopamine striatale ventrolatérale dans l'initiation et l'exécution du mouvement: microdialyse et investigation comportementale. Neuroscience 70, 849 – 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Croix Ref]
14. Cousins ​​MS, J. Trevitt, Atherton A., Salamone JD (1999). Différentes fonctions comportementales de la dopamine dans le noyau accumbens et le striatum ventrolatéral: une microdialyse et une étude comportementale. Neuroscience 91, 925 – 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Croix Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, DJ Clegg, Lipton JW, et al. . (2011a). La leptine régule l'équilibre énergétique et la motivation en agissant sur des circuits neuronaux distincts. Biol. Psychiatrie 69, 668 – 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW et al. . (2011b). Les mélanocortines centrales modulent l’activité mésocorticolimbique et le comportement de recherche de nourriture chez le rat. Physiol. Comportement 102, 491 – 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
17. de Araujo IE (2016). Organisation du circuit de renforcement du sucre. Physiol. Comportement [Epub ahead of print]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Croix Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, LA Tellez, Ren X., Yeckel CW (2012). L’axe dopamine intestin-cerveau: un système de régulation de l’apport calorique. Physiol. Comportement 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
19. AI Domingos, J. Vaynshteyn, HU Voss, Ren X., V. Gradinaru, Zang F., et al. . (2011). La leptine régule la valeur de récompense du nutriment. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Un réseau de micro-électrodes à canule pilotable peu coûteux pour l'enregistrement simultané d'unités et la perfusion de médicament dans le même noyau cérébral de rats en comportement. J. Neurophysiol. 106, 1054 – 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). La dopamine stimule la recherche de récompenses en favorisant l'excitation évoquée dans le noyau accumbens. J. Neurosci. 34, 14349 – 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Exendin-1, analogue de peptide de type glucagon analogue, atténue la stimulation locomotrice induite par la nicotine, la libération de dopamine accumbal, la préférence de lieu conditionné ainsi que l'expression de la sensibilisation locomotrice chez la souris. PLoS ONE 4: e8. 77284 / journal.pone.10.1371 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen, J., Mensah-Zoe B. et coll. . (2006). L'amphétamine abaisse le seuil de récompense de stimulation cérébrale (RSB) chez les rats préférant l'alcool (P) et les non-référents (NP): régulation par les récepteurs D-sub-1 et D-sub-2 dans le noyau accumbens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361 – 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Croix Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). L'hypocrétine 1 / orexine A dans la région tegmentale ventrale améliore les réponses de la dopamine à la cocaïne et favorise l'auto-administration de la cocaïne. Psychopharmacologie (Berl.) 214, 415 – 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
25. Fulton S., Pissios P., RP Manchon, Stiles L., Frank L., Pothos EN et al. . (2006). Régulation par la leptine de la voie dopaminergique mésoaccumbens. Neuron 51, 811 – 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Croix Ref]
26. Haghparast A., M. Ghalandari-Shamami, Hassanpour-Ezatti (2012). Le blocage des récepteurs D1 / D2 de la dopamine dans le noyau accumbens a atténué l'effet antinociceptif de l'agoniste des récepteurs cannabinoïdes dans l'amygdale basolatérale. Brain Res. 1471, 23 – 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Croix Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). La dopamine mésolimbique signale la valeur du travail. Nat. Neurosci. 19, 117 – 126. 10.1038 / nn.4173 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
28. Casque KA, Rada P., Hoebel BG (2003). La cholécystokinine associée à la sérotonine dans l'hypothalamus limite la libération de dopamine par l'accumbens tout en augmentant l'acétylcholine: un mécanisme de satiété possible. Brain Res. 963, 290 – 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Croix Ref]
29. Hiroi N., NM blanc (1991). Préférence de lieu conditionnée à l’amphétamine: implication différentielle de sous-types de récepteurs de la dopamine et de deux zones terminales dopaminergiques. Brain Res. 552, 141 – 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Croix Ref]
30. Hommel JD, R. Trinko, RM Sears, D. Georgescu, Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). La signalisation du récepteur de la leptine dans les neurones à dopamine du cerveau moyen régule l'alimentation. Neuron 51, 801 – 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Croix Ref]
31. Hopf FW, MG Cascini, Gordon AS, Diamant I., Bonci A. (2003). L'activation coopérative des récepteurs D1 et D2 de la dopamine augmente la décharge de pointes des neurones du noyau accumbens via les sous-unités γ de la protéine G. J. Neurosci. 23, 5079 – 5087. Disponible en ligne sur: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., E. Egecioglu, Dickson SL et Engel JA (2010). L'antagonisme des récepteurs de la ghréline atténue la stimulation locomotrice induite par la cocaïne et l'amphétamine, la libération de dopamine accumbal et la préférence de lieu conditionné. Psychopharmacologie (Berl.) 211, 415 – 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). La ghréline administrée par voie périphérique induit des effets bimodaux sur le système dopaminergique mésolimbique en fonction des états de consommation alimentaire. Neuroscience 161, 855 – 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Croix Ref]
34. Kenny PJ (2011). Mécanismes de récompense dans l'obésité: nouvelles perspectives et orientations futures. Neuron 69, 664 – 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Rôle des muscles accumbens récepteurs D1 et D2 de la dopamine dans les paradigmes instrumentaux et pavloviens de la récompense conditionnée. Psychopharmacologie (Berl.) 152, 67 – 73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Croix Ref]
36. U. Krügel, T. Schraft, H. Kittner, W. Kiess, Illes P. (2003). La leptine inhibe la libération de dopamine évoquée dans l'alimentation de base et dans le noyau du rat accumbens. EUR. J. Pharmacol. 482, 185 – 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Croix Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., A. Blommaert, BP Roques, V. Daugé (1997). L'agoniste de la CCK-B, BC264, augmente la dopamine dans le noyau accumbens et facilite la motivation et l'attention après l'injection intrapéritonéale chez le rat. EUR. J. Neurosci. 9, 1804 – 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Croix Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). La consommation excessive occasionnelle de liquide sucré riche en graisse à accès intermittent ne nécessite pas de récepteurs opioïdes ni de récepteurs de la dopamine dans le noyau accumbens. Comportement Brain Res. 292, 194 – 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
39. Directeur général, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). La leptine agit via les neurones hypothalamiques latéraux exprimant le récepteur de la leptine pour moduler le système dopaminergique mésolimbique et supprimer l'alimentation. Cell Metab. 10, 89 – 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Les récepteurs D1 et D2 de la dopamine dans le noyau et la coquille du noyau accumbens facilitent le transfert pavlovien-instrumental. Apprendre. Mem. 15, 483 – 491. 10.1101 / lm.978708 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
41. Liao RM (2008). Le développement de la préférence de lieu conditionnée induite par la perfusion intra-accumbens d'amphétamine est atténué par la co-perfusion d'antagonistes des récepteurs de la dopamine D1 et D2. Pharmacol. Biochem. Comportement 89, 367 – 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Croix Ref]
42. McCullough LD, MS Cousins, Salamone JD (1993). Le rôle du noyau accumbens dopamine dans la réponse à un programme opératoire de renforcement continu: étude neurochimique et comportementale. Pharmacol. Biochem. Comportement 46, 581 – 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Croix Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Implication du noyau accumbens dopamine dans l'activité motrice induite par la présentation périodique de la nourriture: microdialyse et étude comportementale. Brain Res. 592, 29 – 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Croix Ref]
44. McCutcheon JE, Juge Beeler, Roitman MF (2012). Les indices prédictifs du saccharose évoquent une plus grande libération de dopamine en phase que les indices prédictifs de la saccharine. Synapse 66, 346 – 351. 10.1002 / syn.21519 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Stimulation de la recherche de récompense par codage de repère et de proximité dans le noyau accumbens. Neuron 78, 910 – 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). L'insuline dans la région tegmentale ventrale réduit l'alimentation hédonique et supprime la concentration de dopamine via une augmentation de la recapture. EUR. J. Neurosci. 36, 2336 – 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Croix Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Sentiments vis-à-vis de la nourriture: la zone tégumentale ventrale dans la récompense de la nourriture et une alimentation émotionnelle. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31 – 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Croix Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, DJ Reiner, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amylin module le système dopaminergique mésolimbique pour contrôler le bilan énergétique. Neuropsychopharmacologie 40, 372 – 385. 10.1038 / npp.2014.18 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Un cadre pour les systèmes dopaminergiques mésencéphaliques basé sur l'apprentissage prédictif de Hebbian. J. Neurosci. 16, 1936 – 1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Les neurones du noyau accumbens favorisent le biais de sélection pour les objets les plus proches. J. Neurosci. 34, 14147 – 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M. et al. . (2006). Implication directe des systèmes orexinergiques dans l'activation de la voie de la dopamine mésolimbique et comportements associés induits par la morphine. J. Neurosci. 26, 398 – 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Croix Ref]
52. Nicola SM (2010). L’hypothèse d’approche flexible: unification de l’effort et hypothèses de réponse au signal pour le rôle du noyau accumbens dopamine dans l’activation du comportement en quête de récompense. J. Neurosci. 30, 16585 – 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
53. Nicola SM, FW Hopf, Hjelmstad GO (2004). Amélioration du contraste: un effet physiologique de la dopamine striatale? Cell Tissue Res. 318, 93 – 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Croix Ref]
54. Nicola SM, J. Surmeier, Malenka RC (2000). Modulation dopaminergique de l'excitabilité neuronale dans le striatum et le noyau accumbens. Annu. Rev. Neurosci. 23, 185 – 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Croix Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Champs HL (2005). La libération de dopamine par le noyau accumbens est nécessaire et suffisante pour favoriser la réponse comportementale aux signaux prédictifs de récompense. Neuroscience 135, 1025 – 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Croix Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). À quelle vitesse au travail: la vigueur de réponse, la motivation et la dopamine tonique, dans les systèmes de traitement d'information neuronaux 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., éditeurs. (Cambridge, MA: appuyez sur MIT;), 1019 – 1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Dopamine tonique: coûts d'opportunité et contrôle de la vigueur de la réponse. Psychopharmacologie 191, 507 – 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Croix Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). L'hippocampe est une carte cognitive. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, KM Wassum, PN Murphy, Balleine BW, Maidment NT (2011). Les taux de dopamine extracellulaires dans les sous-régions striatales suivent l'évolution de la motivation et du coût de la réponse lors du conditionnement instrumental. J. Neurosci. 31, 200 – 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, MS Starr (1997). La catalepsie dépendante de la dopamine D1 et D2 chez le rat nécessite des récepteurs NMDA fonctionnels dans le corps strié, le noyau accumbens et la substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51 – 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Croix Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). L'hypocrétine-1 locale module la concentration terminale de dopamine dans la coque du noyau accumbens. De face. Comportement Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
62. Perry ML, directeur général de Leinninger, Chen R., Luderman KD, Yang H., ME Gnegy, et al. . (2010). La leptine favorise l'activité du transporteur de la dopamine et de la tyrosine hydroxylase dans le noyau accumbens des rats Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666 – 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Contribution du cervelet au traitement des événements spatiaux: labyrinthe d'eau de Morris et labyrinthe en T. EUR. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Croix Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Rôles différentiels des récepteurs D1 et D2 de la dopamine dans le noyau accumbens dans la performance attentionnelle de la tâche de temps de réaction en série à cinq choix. Neuropsychopharmacologie 32, 273 – 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., S. Melotto, Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). L'administration systémique de ghréline augmente la dopamine extracellulaire dans la coquille mais pas la subdivision centrale du noyau accumbens. Neurochem. Int. 54, 89 – 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Croix Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Administration centrale de NPY ou d'une augmentation agoniste sélective de NPY-Y5 in vivo taux de monoamine extracellulaire dans les zones saillantes mésocorticolimbiques. Neuropharmacologie 60, 328 – 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Croix Ref]
67. Équipe principale R (2013). R: Un langage et un environnement pour l'informatique statistique. Fondation pour l'informatique statistique. Disponible en ligne sur: http://www.R-project.org/ (Consulté 2016).
68. Salamone JD, MS cousins, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). La libération de dopamine de Nucleus accumbens augmente au cours de l’exploitation d’un levier instrumental pour obtenir de la nourriture, mais pas pour une consommation alimentaire gratuite. Pharmacol. Biochem. Comportement 49, 25 – 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Croix Ref]
69. Schultz W. (1998). Signal de récompense prédictif des neurones dopaminergiques. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., PR de Montague (1997). Un substrat neural de prédiction et de récompense. Science 275, 1593 – 1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Croix Ref]
71. Sclafani A. (1987). Glucides goût, appétit et obésité: un aperçu. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131 – 153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Croix Ref]
72. Sclafani A. (2013). Signalisation des nutriments dans l'intestin et le cerveau. Appétition vs satiété. Appetite 71, 454 – 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
73. Sclafani A., K. Ackroff (2012). Rôle de la détection des nutriments intestinaux dans la stimulation de l'appétit et le conditionnement des préférences alimentaires. Un m. J. Physiol. Regul. Intégré. Comp. Physiol. 302, R1119 – R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). L'administration d'amphétamine dans le striatum ventral facilite l'interaction comportementale avec des signaux visuels non conditionnés chez le rat. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., PA Friberg, Dickson SL (2011). La ghréline cible directement la région du tegmental ventral pour augmenter la motivation alimentaire. Neuroscience 180, 129 – 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Croix Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., E. Egecioglu, Dickson SL (2012a). Rôle de la ghréline dans la récompense alimentaire: impact de la ghréline sur l’auto-administration de saccharose et l’expression des gènes des récepteurs de la dopamine et de l’acétylcholine mésolimbiques. Toxicomane. Biol. 17, 95 – 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
77. Skibicka KP, RH Shirazi, Hansson C., Dickson SL (2012b). La ghréline interagit avec le neuropeptide Y Y1 et les récepteurs opioïdes pour augmenter la récompense alimentaire. Endocrinologie 153, 1194 – 1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Croix Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Circuits divergents sous-jacents aux effets de la récompense alimentaire et de l'ingestion de la ghréline: la projection dopaminergique VTA-accumbens médie l'effet de la ghréline sur la récompense alimentaire, mais pas sur l'apport alimentaire. Neuropharmacology 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Croix Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis et la signification de lécher. Appetite 36, 84 – 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Croix Ref]
80. JD Sokolowski, JAN Conlan, JD Salamone (1998). Une étude de microdialyse de la dopamine noyau et enveloppe shell accumbens au cours de la réponse opérant chez le rat. Neuroscience 86, 1001 – 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Croix Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, BT Saunders, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Le renforcement positif induit par les neurones dopaminergiques du cerveau moyen nécessite l'activation des récepteurs D1 et D2 dans le noyau accumbens. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
82. Stice E., DP Figlewicz, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). La contribution des circuits de récompense du cerveau à l'épidémie d'obésité. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047 – 2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
83. Wakabayashi KT, champs HL, Nicola SM (2004). Dissociation du rôle du noyau accumbens dopamine dans la réponse aux signaux prédictifs de récompense et dans l'attente d'une récompense. Comportement Brain Res. 154, 19 – 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Croix Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, champs HL (2004a). Les effets contrastés de l'injection d'antagoniste des récepteurs de la dopamine et du glutamate dans le noyau accumbens suggèrent un mécanisme neuronal sous-jacent au comportement dirigé par un objectif évoqué. EUR. J. Neurosci. 20, 249 – 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Croix Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, champs HL, Nicola SM (2004b). La région tegmentale ventrale est nécessaire pour les réponses de déclenchement neuronales comportementales et nucléales accumbens aux signaux de stimulation. J. Neurosci. 24, 2923 – 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Croix Ref]