Manger de la «malbouffe» produit des augmentations rapides et durables des récepteurs NAc CP-AMPA; Implications pour une motivation accrue induite par un signal et une dépendance alimentaire (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 juil 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstract

Les envies de manger sont influencées par les stimuli environnementaux associés à la nourriture (signaux de nourriture). Les personnes obèses sont plus sensibles aux signaux alimentaires, signalant un besoin impérieux plus important et consommant de plus grandes portions après l'exposition au signal alimentaire. Le noyau accumbens (NAc) médie les réponses motivationnelles déclenchées par les signaux, et les activations déclenchées par les signaux alimentaires dans la NAc sont plus fortes chez les personnes sensibles à l'obésité. Cela a conduit à l’idée que des altérations de la fonction NAc similaires à celles de la toxicomanie sous-jacente pourraient contribuer à l’obésité, en particulier chez les individus prédisposés à l’obésité.

Les réponses motivationnelles sont médiées en partie par la transmission du récepteur NAc AMPA (AMPAR) et des travaux récents montrent que la motivation déclenchée par des signaux est améliorée chez les rats sensibles à l'obésité après une consommation de «malbouffe». Par conséquent, nous avons déterminé ici si l'expression et la fonction de NAc AMPAR sont augmentées par la consommation de régime alimentaire `` junk-food '' dans les populations sensibles à l'obésité vs résistantes en utilisant à la fois des modèles de sensibilité consanguins et élevés de manière sélective. De plus, l'activité locomotrice induite par la cocaïne a été utilisée comme une «lecture» générale de la fonction mésolimbique après la consommation de «malbouffe». Nous avons trouvé une réponse locomotrice sensibilisée à la cocaïne chez les rats qui ont pris du poids avec un régime de «malbouffe», compatible avec une plus grande réactivité des circuits mésolimbiques dans les groupes sensibles à l'obésité.

De plus, manger de la «malbouffe» augmentait la fonction de l'AMPA perméable au calcium NAc (CP-AMPAR) uniquement chez les rats sensibles à l'obésité. Cette augmentation s'est produite rapidement, a persisté pendant des semaines après la fin de la consommation de «malbouffe» et a précédé le développement de l'obésité.

Ces données sont considérées à la lumière de la motivation accrue déclenchée par le signal et de la fonction striatale chez les rats prédisposés à l'obésité et du rôle des CP-AMPAR NAc dans l'amélioration de la motivation et de la dépendance.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Introduction

Bien que les envies de manger soient régulées par la faim, la satiété et la demande en énergie, elles sont également fortement influencées par les stimuli environnementaux associés à la nourriture (signaux alimentaires). Par exemple, chez les personnes non obèses, l'exposition aux signaux alimentaires augmente l'appétit alimentaire et la quantité de nourriture consommée (Fedoroff et al1997; Soussignan et al2012). Les personnes obèses sont plus sensibles à ces propriétés de motivation des signaux alimentaires, signalant une soif plus forte d'aliments provoquée par des signaux et consommant de plus grandes portions après l'exposition à un signal alimentaire (Rogers et Hill, 1989; Yokum et al2011). Ces similitudes comportementales entre le besoin impérieux lié aux aliments et aux drogues ont conduit à l’idée que la «dépendance alimentaire» induite par la consommation d’aliments riches en sucre et en gras pourrait contribuer à l’épidémie d’obésité (Carr et al2011; Epstein et Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers et Hill, 1989; Volkow et al2013).

Les preuves provenant principalement d'études humaines suggèrent que l'envie de nourriture provoquée par des signaux chez les obèses implique des altérations de la fonction du noyau accumbens (NAc), une région connue depuis longtemps pour la médiation de la motivation pour des récompenses en nourriture et en drogue, mais qui est de plus en plus impliquée dans l'obésité. . Par exemple, des études IRMf humaines montrent que les activations déclenchées par des signaux alimentaires dans la NAc sont plus fortes chez les personnes obèses (Stice et al2012; Volkow et al2013; Petit, 2009). En outre, la réactivité accrue de la NAc aux signaux alimentaires prédit un gain de poids futur et des difficultés à perdre du poids chez l’homme (Démos et al2012; Murdaugh et al2012). Chez le rat, l’obésité induite par le régime alimentaire produit de meilleures réponses motivationnelles aux signaux alimentaires, en particulier chez les populations sensibles à l’obésité (Marron et al2015; Robinson et al2015). Ensemble, ces données suggèrent que la consommation d'aliments gras et sucrés produit des neuroadaptations de la fonction NAc susceptibles d'améliorer les processus motivationnels.

Chez le rat comme chez l’homme, la sensibilité à l’obésité peut jouer un rôle important dans les effets de la «malbouffe» savoureuse et hypercalorique sur le fonctionnement et le comportement des neurones (Albuquerque et al2015; violoniste et al2008; Robinson et al2015; Stice et Dagher, 2010). Bien qu'il soit difficile de traiter le rôle de la susceptibilité chez l'homme, des études chez le rat ont montré que les altérations induites par l'alimentation dans les systèmes mésolimbiques et la motivation sont plus prononcées chez les sujets sensibles à l'obésité. contre -rats résistants (violoniste et al2008; Vollbrecht et al2016; Robinson et al2015; Valenza et al2015; Oginsky et al2016). Ainsi, des données récentes suggèrent que la consommation de «malbouffe» peut entraîner des altérations neurales distinctes chez les sujets sensibles. vs populations résistantes.

Les récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR) constituent la principale source d’excitation de la NAc, et la capacité des signaux alimentaires à déclencher la recherche de nourriture repose en partie sur l’activation des AMPAR dans le noyau de la NAc (Di Ciano et al2001). De plus, la consommation d’aliments sucrés et gras et l’obésité peuvent altérer la transmission excitatrice dans le NAc (Tukey et al2013; Marron et al2015). De plus, des travaux récents de notre laboratoire et d’autres ont montré que la motivation déclenchée par les signaux est accrue chez les populations sensibles à l’obésité (Robinson et al2015; Marron et al2015). L’étude en cours avait pour objectif de déterminer dans quelle mesure la consommation de malbouffe chez des rats sensibles à l’obésité et résistants à l’obésité affectait l’expression et la transmission d’AMPAR dans le noyau NAc, car les AMPAR à base de NAc recherchaient un médicament mais n’avaient pas été étudiés dans modèles d'obésité. En outre, l’activité locomotrice induite par la cocaïne a été utilisée comme une «lecture» générale de la fonction mésolimbique, puisqu’une réactivité accrue des circuits mésolimbiques augmente l’incidence des signaux alimentaires sur la motivation.Wyvell et Berridge, 2000, 2001).

Deux modèles complémentaires de rongeurs ont été utilisés afin de déterminer le rôle de la susceptibilité dans les altérations induites par la malbouffe dans les AMPAR NAc. Premièrement, les rats Sprague-Dawley non consanguins ayant reçu la «malbouffe» ont été identifiés comme «gagnants» et «non gagnants» (comme dans Robinson et al2015), après quoi des différences comportementales et neurales ont été mesurées. Bien qu'informatif, ce modèle nécessite l'induction d'un gain de poids et d'une manipulation de l'alimentation afin d'identifier les populations susceptibles. Ainsi, nous avons également examiné les effets de la malbouffe chez des rats élevés sélectivement pour leur propension ou leur résistance à l'obésité induite par l'alimentation (Levin et al1997; Vollbrecht et al2015, 2016).

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Matériels et méthodes

Sujets

Les rats ont été hébergés par paires selon un programme lumière-obscurité inversé (12 / 12) avec un accès gratuit à de la nourriture et à de l'eau et ont été âgés de plusieurs jours 60 – 70 au début de l'expérience. Des rats mâles Sprague-Dawley ont été achetés chez Harlan. Des rats sujets à l’obésité et résistants à l’obésité ont été élevés en interne. Ces lignes ont été créées à l'origine par Levin et al (1997) les éleveurs ont été achetés à Taconic. L'inclusion de rats non consanguins permet des comparaisons avec la littérature existante plus large, tandis que les rats élevés sélectivement nous permettent de différencier les altérations dues à l'obésité vs manipulation de régime. Le poids a été mesuré 1 – 2 fois par semaine. Toutes les procédures ont été approuvées par le Comité de l'UM sur l'utilisation et le soin des animaux.

Régime de malbouffe et identification des rats consanguins sensibles à l'obésité et résistants

La «malbouffe» est un mélange de: frites chips de pomme de terre d'origine (40 g), biscuits aux pépites de chocolat Chips Ahoy d'origine (130 g), beurre d'arachide lisse Jif (130 g), arôme de chocolat en poudre Nesquik (130 g), en poudre Diète de laboratoire 5001 (200 g;% de calories: 19.6% de matières grasses, 14% de protéines, 58% de glucides; 4.5 kcal / g) et de l’eau (180 ml) combinés dans un robot culinaire. La composition de l'alimentation est basée sur des études antérieures établissant des sous-populations (Levin et al1997; Robinson et al2015). K-moyenne signifie regroupement basé sur le gain de poids après le mois 1 de malbouffe a été utilisé pour identifier les groupes sensibles à l'obésité (Junk-Food-Gainer) et résistants à l'obésité (Junk-Food-Non-Gainer). Cette méthode statistique fournit une séparation non biaisée qui peut être appliquée uniformément d’une étude à l’autre (MacQueen, 1967). De plus, nous avons déterminé qu’il s’agissait d’un moment optimal pour identifier de manière fiable les sous-populations (Robinson et al2015; Oginsky et al2016; observations non publiées).

Locomotion induite par la cocaïne

L'activité locomotrice a été mesurée dans des chambres (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) équipées de faisceaux de photocellules. Les rats ont été placés dans des chambres pendant une période d'habituation minimale de 40 avant de recevoir une injection de solution saline (1 ml / kg, ip), suivis de 1 h plus tard par la cocaïne (15 mg / kg, ip). Cette dose a été choisie sur la base d'études antérieures dose-réponse (Oginsky et al2016; Ferrario et al2005).

Surface vs Expression Intracellulaire De Protéines

Les tissus de NAc (noyau / enveloppe) et du striatum médial dorsal (DMS) ont été recueillis et traités à l'aide de BS3 approches de réticulation (Boudreau et al2012) qui permet la détection de la surface cellulaire vs expression protéique intracellulaire. Des échantillons de DMS ont été inclus pour déterminer si les différences étaient sélectives vis-à-vis de la NAc. Pour chaque rat, le tissu a été isolé, haché (hachoir McIllwain; tranches de μm 400; St Louis, MO) et incubé dans un CSF contenant 2 mM BS.3 (30 min, 4 ° C). La réticulation a été interrompue avec de la glycine (100 mM; 10 min), les tranches ont été homogénéisées dans du tampon de lyse (400 μl; en mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 phénylméthylsulfonylique), cocktail cocktail d’inhibiteurs I (Calbiochem, San Diego, CA) et 20% Nonidet P-1 [pH / X], et stocké à -100 ° C. La concentration en protéines a été déterminée par dosage BCA. Voir Boudreau et al (2012) pour tous les détails méthodologiques.

BS3 les échantillons réticulés ont été chauffés dans du tampon de traitement d'échantillons Laemmli avec du 5% β-mercaptoéthanol (70 ° C, 10 min), chargés (protéine 20 μg) et soumis à une électrophorèse sur des gels à gradient de Bis-Tris 4%% sous des conditions de réduction. Les protéines ont été transférées sur des membranes de PVDF (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Les membranes ont été rincées, bloquées (15 h, RT, 1% (p / v)) avec du lait écrémé en poudre dans du TBS-Tween 5 (TBS-T; 20% Tween 0.05, v / v)) et incubées toute la nuit (20 ° C ) avec des anticorps primaires (4: 1 dans TBS) à GluA1000 (Thermo Scientific; PA1-1) ou à GluA37776 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 2-75). Les membranes ont été lavées dans du TBS-T, incubées avec un agent secondaire conjugué à la HRP (Invitrogen, Carlsbad, Californie; 002 h, RT), lavées et immergées dans un substrat de détection par chimiluminescence (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Les images ont été acquises sur film, et Ponceau S (Sigma-Aldrich) a été utilisé pour déterminer la protéine totale. Les bandes d'intérêt ont été quantifiées en utilisant Image J (NIH).

Optogénétique et Électrophysiologie

Le BS3 La procédure de réticulation décrite ci-dessus fournit des informations sur l'expression de surface (synaptique et extra synaptique) de sous-unités AMPAR individuelles, tandis que les données électrophysiologiques fournissent des informations sur les AMPAR synaptiques fonctionnels (tétramères). Des enregistrements patch-clamp de cellules entières de neurones épineux moyens (MSN) dans le noyau NAc ont été effectués après une exposition à la malbouffe chez des rats non consanguins et élevés de manière sélective. Avant la préparation en tranches, les rats ont été anesthésiés avec de l'hydrate de chloral (400, mg / kg, ip), le cerveau a été rapidement retiré et placé dans un bain oxygéné glacé (95% O2–5% CO2) aCSF contenant (en mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, Glucose 12.5, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1, acide L-ascorbique, 0.5, CaCl2, 3 MgCl2et 305 mOsm, pH 7.4. Des coupes coronales (300 pm) contenant le NAc ont été réalisées à l'aide d'un microtome vibratoire (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) et laissées au repos dans du aCSF oxygéné (40 min). Pour l’enregistrement aCSF (2 ml / min), CaCl2 a été augmenté à 2.5 mM et MgCl2 a été réduit à 1 mM. Des pipettes de brassage ont été extraites de capillaires en verre borosilicate 1.5 mm (WPI, Sarasota, FL; résistance 3 – 7 MΩ) et remplies d’une solution contenant (en mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl.2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 et 285 mOsm. Les enregistrements ont été réalisés en présence de picrotoxine (50 μM). Les EPSC évoqués (eEPSC) ont été déclenchés par stimulation locale (impulsions carrées de 0.05 à 0.30 mA, 0.3 ms, délivrées toutes les 20 s) à l'aide d'une électrode bipolaire placée à ~ 300 μm latéralement aux neurones enregistrés. La quantité minimale de courant nécessaire pour provoquer une réponse synaptique avec une variabilité d'amplitude <15% a été utilisée. Si> 0.30 mA était nécessaire, le neurone était jeté. Les eEPSC médiées par AMPAR ont été enregistrées à -70 mV avant et après l'application de l'antagoniste sélectif CP-AMPAR naspm (200 μM; comme dans Conrad et al2008; Ferrario et al2011).

 

Statistique

À deux queues t-tests, ANOVA à mesures répétées unidirectionnelles ou bidirectionnelles, Sidak's post-hoc Des tests de comparaisons multiples et des comparaisons prévues entre des groupes sensibles et résistants à l’obésité ont été utilisés (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
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Résultats

Experiment 1

La malbouffe a été administrée à des rats Sprague Dawley selon une approche menant à l'obésité chez certains rats (Junk-Food Gainers) mais pas chez d'autres (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al2015; Oginsky et al2016). Nous avons ensuite mesuré la réponse à une seule injection de cocaïne (lecture générale de la fonction mésolimbique), vs expression intracellulaire de sous-unités AMPAR et transmission médiée par AMPAR dans le noyau NAc en utilisant des approches de clampage de cellules entières dans ces deux populations.

 
Plus grande locomotion induite par la cocaïne chez Junk-Food-Gainers

 

Comme on pouvait s'y attendre, certains rats, après avoir reçu de la malbouffe, ont pris une quantité importante de poids (Junk-Food-Gainers, N= 6) alors que d’autres ne l’ont pas fait (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figure 1a; ANOVA RM bidirectionnelle: effet principal du groupe: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; interaction groupe × temps: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Ces rats ont eu accès à de la malbouffe pendant 5 mois au total pour permettre une séparation maximale entre les groupes. Ils ont ensuite été renvoyés à la nourriture de laboratoire standard (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% de matières grasses, 23% de protéines, 48.7% de glucides; pourcentage de contenu calorique) pendant une période de privation de malbouffe de 2 semaines pour évaluer les différences qui persistent après élimination de la malbouffe. Les rats suivants ont reçu une seule injection de cocaïne et l'activité locomotrice a été surveillée; le but était d'obtenir une lecture générale de la fonction mésolimbique. La réponse à la cocaïne était plus importante chez Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figure 1b; ANOVA RM à deux voies: interaction groupe × temps: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Test de Sidak, *p<0.05). De plus, alors que Junk-Food-Gainers a montré une réponse locomotrice significativement plus forte à la cocaïne que la solution saline (ANOVA RM bidirectionnelle, interaction temps × injection: F(6,30)= 2.39, p<0.05), les non-gagnants de la malbouffe ne l'ont pas fait. La locomotion pendant l'accoutumance et après une solution saline ne différait pas entre les groupes (Figure 1b encart), conformément aux rapports précédents (Oginsky et al2016; Robinson et al2015).

 
Figure 1.

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GluA1, mais pas GluA2, l'expression de la surface est plus grande chez Junk-Food-Gainers que chez les non-Gainers. (a) La malbouffe entraîne un gain de poids substantiel chez un sous-groupe de rats susceptibles. (b) La malbouffe suivie d'une privation de malbouffe est associée à une réponse sensibilisée à la cocaïne chez Junk-Food-Gainers (JF-G) par rapport à Junk-Food-Non-Gainers (JF-N). L'encart montre la locomotion pendant l'accoutumance et après l'injection de solution saline. (c) Blot représentatif de l'expression de GluA1 dans des échantillons de NAc réticulés. (d, e) GluA1, mais pas GluA2, l'expression de la surface est plus grande chez Junk-Food-Gainers que chez Junk-Food-Non-Gainers après une privation de malbouffe, suggérant la présence de CP-AMPAR. Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM; *p

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GluA1, mais pas GluA2, l'expression de la surface NAc est plus importante chez Junk-Food-Gainers

 

Ensuite, nous avons examiné l'expression protéique de surface et intracellulaire des sous-unités AMPAR chez Junk-Food-Gainers et Junk-Food-Non-Gainers. La majorité des AMPAR dans la NAc sont des GluA1 / GluA2 contenant, avec quelques AMPAR de GluA2 / 3, et un petit nombre de CP-AMPAR dépourvus de GluA2 (~ 10%; Reimers et al2011; Scheyer et al2014). Nous nous sommes donc concentrés sur les niveaux d'expression de GluA1 et de GluA2, car ils fournissent une bonne indication des changements survenus dans ces différentes populations d'AMPAR. L'abondance des protéines de surface et intracellulaires GluA1 et GluA2 a été mesurée 1 une semaine après le test de l'activité locomotrice induite par la cocaïne (Figure 1c – e). Des études antérieures ont démontré qu'une seule injection de cocaïne ne modifiait pas les AMPAR pour le moment (Boudreau et Wolf, 2005; Ferrario et al2010; Kourrich et al2007), ce qui nous permet d’interpréter les différences entre AMPAR et le régime alimentaire (voir également ci-dessous). L’expression de surface de GluA1 chez NAc était plus importante chez Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figure 1d; t8= 2.7, p= 0.03). En revanche, l’expression NAc GluA2 n’a pas différé entre les groupes (Figure 1e). De plus, l'expression de GluA1 et de GluA2 dans le DMS de ces mêmes rats était similaire entre les groupes (données non présentées), ce qui suggère que des changements dans l'expression de l'AMPAR se produisent de manière sélective dans le NAc. Une augmentation de l'expression de surface NAc GluA1 en l'absence de changements dans la surface de GluA2 suggère la présence de récepteurs CP-AMPAR (récepteurs contenant GluA1 / 1 ou GluA1 / 3). Cependant, cela doit être confirmé par des méthodes électrophysiologiques. Nous avons donc effectué des enregistrements de patch-clamp sur des cellules entières après une exposition à la malbouffe afin de déterminer s'il y avait une augmentation de la contribution des CP-AMPAR à la transmission synaptique dans le NAc de Junk-Food-Gainers.

 
La transmission médiée par CP-AMPAR est augmentée chez les Junk-Food-Gainers

 

Pour les expériences électrophysiologiques, une cohorte distincte de rats a reçu de la malbouffe pendant des mois 3 et des enregistrements ont été effectués après des semaines de 3 de privation de malbouffe. Cette procédure a été choisie pour minimiser la surpopulation dans les cages due au gain de poids et pour examiner les effets relativement durables de la malbouffe. Dans cette cohorte, tous les rats de la malbouffe étaient des «gagnants», prenant encore plus de poids que ceux de la malbouffe de la cohorte 1 (gain mensuel 3: cohorte 1, 106.2 ± 9.7 g; cohorte 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Par conséquent, des comparaisons ont été faites entre les Chow (N= Cellules 5, rats 3) et groupes Junk-Food-Gainer (N= Cellules 10, rats 7). Pour évaluer la contribution des CP-AMPAR à la transmission synaptique totale médiée par AMPAR, nous avons utilisé le naspm antagoniste sélectif CP-AMPAR (200 μM). Naspm a produit une légère réduction de l’amplitude eEPSC dans les contrôles alimentés par Chow (Figure 2a; ANOVA à deux voies: effet principal du naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), ce qui concorde avec les rapports antérieurs selon lesquels les CP-AMPAR contribuent pour 5 – 10 au% eEPSC basal médié par AMPAR (par exemple, Scheyer et al2014). Cependant, dans le groupe de la malbouffe, le naspm a produit une réduction beaucoup plus importante (Figure 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Ces données montrent que les CP-AMPAR ont augmenté chez les rats Junk-Food-Gainers par rapport aux rats nourris à Chow. De plus, comme la cohorte utilisée pour l’électrophysiologie n’a pas reçu de cocaïne, ces données suggèrent fortement que les changements biochimiques de l’expérience précédente reflétaient les effets de la malbouffe, et non de l’exposition unique à la cocaïne.

 
Figure 2.

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La contribution des CP-AMPAR est plus importante dans Junk-Food-Gainer vs rats nourris à la suite d'une privation de malbouffe. (a) Amplitude normalisée avant (BL) et après l'application au bain du naspm antagoniste CP-AMPAR (200 μM). L'encadré montre des exemples de cartes eEPSC avant (noir) et après naspm (rouge). (b) La réduction par naspm est plus importante dans Junk-Food-Gainer vs rats nourris au chow. (c) Emplacement des enregistrements de cellules entières pour toutes les expériences. La zone ombrée indique l'emplacement général des enregistrements effectués dans le noyau NAc. Les enregistrements sont tombés approximativement entre 2.04 et 1.56 mm de Bregma; figure adaptée de Paxinos et Watson (2007). Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM; *p<0.05. Une version en couleur de cette figurine est disponible au Neuropsychopharmacology journal en ligne.

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Experiment 2

Les données ci-dessus provenant de rats non consanguins vont dans le sens de l'idée que la malbouffe augmente préférentiellement les CP-AMPAR chez les rats sensibles à l'obésité. Cependant, cette différence pourrait être due au développement de l'obésité ou à des différences préexistantes chez les rats sensibles. Pour aborder ces possibilités, nous avons mené des études biochimiques et électrophysiologiques similaires chez des rats élevés et résistants à l'obésité, élevés sélectivement, exposés ou non à la malbouffe. Parce que nous savons a priori quels sont les rats susceptibles à l'obésité, nous pouvons utiliser ce modèle pour différencier les différences préexistantes vs changements induits par la malbouffe.

 
Les taux basaux de GluA1 sont similaires, mais la malbouffe augmente l'expression de GluA1 chez les rats prédisposés à l'obésité

 

Tout d'abord, nous avons examiné l'expression de NAc AMPAR chez des rats exposés à l'obésité et résistants à l'obésité, nourris avec de la nourriture ou de la malbouffe. Le tissu NAc a été recueilli et réticulé après le mois 1 de malbouffe suivi par le mois 1 de privation de malbouffe. Une exposition plus courte à la malbouffe a été utilisée ici pour accroître la faisabilité des expériences, étant donné que les rats enclins à l'obésité, élevés de manière sélective, ont tendance à prendre du poids plus rapidement que la population non consanguine. L’expression de GluA1 était similaire chez les rats prédisposés à l’obésité et les patients résistants ayant reçu de la nourriture (Figure 3, barres pleines; N= 6 / groupe), ce qui suggère que les taux initiaux d’AMPAR contenant GluA1 sont similaires chez les rats sensibles. Ceci est cohérent avec les résultats électrophysiologiques précédents montrant que la transmission basale médiée par AMPAR est similaire chez ces rats (Oginsky et al2016). Dans les groupes nourris avec de la malbouffe, l’abondance de l’expression de GluA1 surface à intracellulaire (S / I) a augmenté chez les rats prédisposés à l’obésité mais non résistants à l’obésité par rapport aux témoins témoinsFigure 3a: ANOVA à un facteur, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Cette augmentation de S / I était due à une légère augmentation de l’expression de surface de GluA1 (Figure 3b) et de légères réductions de GluA1 intracellulaire (Figure 3c). Encore une fois, aucune différence n'a été trouvée dans l'expression de GluA2 (données non présentées). Les résultats ici concordent avec les résultats biochimiques ci-dessus chez les rats non consanguins et montrent que les différences d'expression d'AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité résultent de la malbouffe et ne sont pas dues aux différences basales entre les groupes prédisposés à l'obésité et ceux qui y sont résistants.

 
Figure 3.

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L’abondance relative de la surface NAc GluA1 vs l'expression de la protéine intracellulaire (S / I) est améliorée après la consommation de malbouffe et la privation uniquement chez les rats prédisposés à l'obésité. Cela était dû à des changements dans l'expression des protéines de surface et intracellulaire. (a) Rapport surface sur intracellulaire, (b) surface et (c) expression intracellulaire de la protéine GluA1 chez des rats résistants à l'obésité (OR) et prédisposés à l'obésité (OP) et nourris avec de la malbouffe ou de la malbouffe. Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

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La malbouffe augmente la transmission médiée par le NAc CP-AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité en l'absence de différences de poids ou de consommation de malbouffe

 

Nous avons ensuite déterminé si la consommation de malbouffe en l'absence de gain de poids était suffisante pour améliorer les AMPAR NAc. Une cohorte distincte de rats élevés de manière sélective ont reçu de la nourriture ou de la malbouffe tous les jours 9 – 10 (pour minimiser le développement de l'obésité), suivis de la privation de malbouffe pendant plusieurs semaines 2 et de la mesure de la transmission médiée par CP-AMPAR, comme décrit ci-dessus. Naspm a réduit l'amplitude de l'eEPSC médiée par AMPAR dans tous les groupes (Figure 4a; ANOVA RM bidirectionnelle: effet principal de naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; interaction groupe × médicament: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF et OR-JF: N= Cellules 7, rats 5; OP-Chow: N= Cellules 4, rats 3; OR-Chow N= Cellules 5, rats 3). Cependant, l'effet du naspm était significativement plus important chez les rats exposés à l'obésité ayant reçu de la malbouffe par rapport à tous les autres groupes (Figure 4b: ANOVA RM bidirectionnelle, interaction groupe × temps: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs tous les autres groupes; Figure 4c: ANOVA à un facteur, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF et OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). De plus, l'effet du naspm était similaire dans les groupes OP-Chow, OR-Chow et OR-JF et était comparable à celui observé chez les rats consanguins (ci-dessus) et à la transmission basale de CP-AMPAR précédemment rapportée (Conrad et al2008; Scheyer et al2014). En outre, la prise de poids, le jour de l’enregistrement et la quantité de malbouffe consommée étaient similaires entre les groupes prédisposés à l’obésité et les groupes résistants à l’obésité (Figure 4d et e). Ainsi, ces données montrent que la consommation de malbouffe augmente préférentiellement les CP-AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité avant le début de la prise de poids différentielle.

Figure 4.

Figure 4 - Nous ne pouvons malheureusement pas fournir de texte de remplacement accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image, veuillez contacter help@nature.com ou l'auteur.

Juste quelques jours 10 de malbouffe suivis de plusieurs semaines 2 de privation de malbouffe sont suffisants pour induire une régulation à la hausse de CP-AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité mais non-résistants à l'obésité. Cette augmentation s’est produite en l’absence de différences en matière de prise alimentaire et de gain de poids. (a) Amplitude normalisée avant et après naspm (200 µM). Encadré: Exemple de eEPSC de rats nourris avec de la malbouffe avant (noir) et après naspm (rouge). (b) Évolution dans le temps de l'eEPSC avant et après l'application de Naspm. (c) La réduction par le naspm est accrue après la malbouffe chez les rats prédisposés à l'obésité mais non résistants à l'obésité. (d) Le gain de poids est similaire entre les groupes. (e) La consommation de malbouffe est similaire entre les groupes. Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs tous les autres groupes. Une version en couleur de cette figurine est disponible à Neuropsychopharmacology journal en ligne.

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Une possibilité est que la malbouffe produise une régulation à la hausse de CP-AMPAR chez des rats résistant à l'obésité mais que cet effet s'atténue après des semaines de privation de malbouffe pendant plusieurs semaines 2. Pour remédier à cela, des enregistrements ont été réalisés après le jour 1 de privation de malbouffe dans une autre cohorte de rats sujets à l’obésité et résistants à l’obésité et recevant la même exposition à la malbouffe (9 – 10 jours; OR-JF: N= Cellules 7, rats 4; OP-JF: N= Cellules 6, rats 3). De nouveau, nous avons constaté que l’effet du naspm était beaucoup plus important dans le groupe OP-JF (Figure 5a; ANOVA RM bidirectionnelle: effet principal de naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; interaction groupe × naspm: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figure 5b: effet principal de naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; interaction groupe × naspm: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, post-test *p Figure 5c: non jumelé t-tester: p= 0.001). En outre, l’ampleur de l’effet de naspm dans le groupe OR-JF était comparable à celle des témoins à effet de choc. Ensemble, ces données montrent que les augmentations de CP-AMPAR induites par la malbouffe sont absentes chez les rats résistants à l'obésité après des périodes de privation précoces et tardives. De plus, la prise de poids et la consommation de nourriture étaient à nouveau similaires chez les rats prédisposés à l’obésité et ceux qui le résistaientFigure 5d et e). Ainsi, les augmentations de CP-AMPAR induites par la malbouffe chez les rats prédisposés à l'obésité ne sont pas dues à un gain de poids ni à des différences dans la quantité de malbouffe consommée. Enfin, aucune différence d’amplitude eEPSC de base n’a été constatée dans tous les groupes étudiés (Figure 5f ANVAL unidirectionnelle amplitudes de base: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Ainsi, les différences de sensibilité naspm ci-dessus ne sont pas dues aux différences de réponse de base. Les amplitudes brutes avant et après naspm pour toutes les données sont indiquées dans Figure 5f.

Figure 5.

Figure 5 - Nous ne pouvons malheureusement pas fournir de texte de remplacement accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image, veuillez contacter help@nature.com ou l'auteur.

Des augmentations des CP-AMPAR induites par la malbouffe sont présentes après seulement un jour de 1 de privation de malbouffe chez les rats prédisposés à l'obésité mais non résistants à l'obésité. (a) Amplitude normalisée avant (Ligne de base) et après naspm (200 µM). Encadré: Exemple de CCEp sur des rats nourris avec de la malbouffe avant (noir) et après le nasp (rouge). (b) Évolution dans le temps avant et après l'application du naspm. (c) La réduction par le naspm est plus importante chez les sujets obèses vs rats résistant à l'obésité ayant reçu de la malbouffe. (d) Le gain de poids est similaire entre les groupes. (e) La consommation de malbouffe est similaire entre les groupes. Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Résumé des amplitudes individuelles d'eEPSC dans toutes les études (BL = ligne de base, N = + naspm; symboles ouverts = groupes de nourriture, symboles fermés = groupes de malbouffe, triangles = rats consanguins, cercles = rats résistants à l'obésité, et carrés = rats sujets à l'obésité). Une version en couleur de cette figurine est disponible au Neuropsychopharmacology journal en ligne.

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a lieu

On pense que des envies de manger améliorées et des modifications de la fonction mésolimbique contribuent à l'obésité chez l'homme. Ici, nous avons constaté que la sensibilité générale des circuits mésolimbiques est améliorée chez les rats sensibles à l'obésité induite par l'alimentation. De plus, la malbouffe a accru la fonction de NAc CP-AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité. Cette augmentation était présente après 1, 14 ou 21 jours de privation de malbouffe, ce qui suggère que la régulation positive de CP-AMPAR se produit rapidement et persiste longtemps après la fin de la consommation de malbouffe. De plus, la durée d'exposition aux aliments vides ne correspondait pas à l'ampleur de l'augmentation de CP-AMPAR chez les rats sensibles à l'obésité. Enfin, cette régulation à la hausse s'est produite plus facilement chez les rats prédisposés à l'obésité et a précédé l'apparition de l'obésité.

Meilleure réactivité des systèmes mésolimbiques chez les rats sensibles à l'obésité

Après la privation de malbouffe, la locomotion induite par la cocaïne était plus importante chez les Junk-Food-Gainers que chez les non-gagnants, c'est-à-dire que les Junk-Gainers étaient sensibilisés par rapport aux non-Gainers. La sensibilisation locomotrice est révélatrice d'altérations de la fonction des circuits mésolimbiques qui renforcent la motivation à obtenir des récompenses pour l'alimentation et les médicaments (Robinson et Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf et Ferrario, 2010). Ainsi, la réponse sensibilisée trouvée ici est compatible avec une amélioration de la fonction mésolimbique et des réponses motivationnelles accrues rapportées précédemmentRobinson et al2015; Marron et al2015). Fait important, les différences de locomotion induite par la cocaïne ne sont probablement pas dues aux différences de niveaux de cocaïne atteints. Plus précisément, en utilisant la même dose que dans l’étude actuelle, nous avons montré que la concentration de cocaïne dans le striatum était similaire chez les rats prédisposés à l’obésité et ceux qui étaient résistants à l’obésité, indépendamment des différences de poids (Vollbrecht et al2016) et que les obèses vs les rats non consanguins non métis dont le poids diffère sensiblement présentent la même réponse locomotrice à la cocaïne avant la privation de malbouffe (Oginsky et al2016).

La sensibilisation chez Junk-Food-Gainers peut être due aux effets différents de la malbouffe sur les systèmes mésolimbiques chez les rats sensibles à l'obésité ou peut refléter des différences préexistantes. Conformément aux différences préexistantes, les rats enclins à l'obésité élevés de manière sélective sont plus sensibles aux effets d'activation locomotrice de la cocaïne que les rats résistants à l'obésité avant toute manipulation de l'alimentation (Oginsky et al2016; Vollbrecht et al2016). En outre, lorsqu'ils sont testés après une exposition à la malbouffe mais sans privation de malbouffe, la locomotion induite par les amphétamines et la cocaïne est similaire chez les Junk-Food-Gainers et les Junk-Food-Non-Gainers, mais elle est améliorée par rapport aux témoinsOginsky et al2016; Robinson et al2015). Ensemble, ces données suggèrent que les systèmes mésolimbiques sont sensibilisés chez les rats prédisposés à l’obésité avant la manipulation du régime alimentaire et que la consommation de malbouffe induit des neuroadaptations susceptibles d’améliorer la réactivité des systèmes mésolimbiques (voir ci-dessous). Oginsky et al2016; Vollbrecht et al2016 pour plus ample discussion).

La malbouffe augmente sélectivement la transmission médiée par le NAc CP-AMPAR chez le rat sujet à l'obésité

Quand les différences de surface vs Nous avons examiné l’expression intracellulaire des sous-unités NAc AMPAR. Nous avons constaté une augmentation de GluA1, mais pas de GluA2, expression de surface chez des rats sensibles à l’obésité. Cette tendance a été constatée chez des rats non consanguins identifiés comme étant Junk-Food-Gainers et chez des rats élevés de manière sélective et sujets à l'obésité, bénéficiant d'un accès gratuit à de la malbouffe. Il est important de noter que les données biochimiques et électrophysiologiques des témoins montrent que les niveaux basaux d’expression et de fonction d’AMPAR sont similaires dans les groupes sujets à l’obésité et résistants à l’obésité élevés de manière sélective, conformément aux données électrophysiologiques antérieures (Oginsky et al2016). Ainsi, les différences dans l'expression des sous-unités AMPAR sont probablement dues à la manipulation du régime alimentaire et non aux différences fondamentales entre les groupes sensibles et les sujets résistants à l'obésité (voir également ci-dessous).

Comme mentionné ci-dessus, la majorité des AMPAR NAc sont des GluA1 / GluA2 ou des GluA2 / GluA3 contenant, avec des CP-AMPAR dépourvus de GluA2 et ne contenant que ~ 10% d'AMPARs (Reimers et al2011; Scheyer et al2014; Voir aussi Wolf et Tseng, 2012 pour un examen). Ainsi, une augmentation de l'expression de surface de GluA1 sans modification de l'expression de GluA2 après la consommation de malbouffe chez des rats sensibles a suggéré une augmentation induite par le régime alimentaire de CP-AMPAR. Pour mesurer directement la transmission médiée par CP-AMPAR, nous avons utilisé des approches de clampage de cellules entières dans le noyau NAc et avons mesuré les différences de sensibilité à l'antagoniste sélectif de CP-AMPAR, le naspm, dans les groupes de malbouffe et de chow-feed. Nous avons constaté que la consommation de malbouffe augmentait la sensibilité au naspm chez les rats sensibles à l'obésité, mais non résistants à l'obésité. Plus précisément, les CP-AMPAR ont contribué à environ 10% du courant chez les rats Junk-Food-Non-Gainers et chez les rats sujets à l’obésité et résistants à l’obésité, ce qui est conforme aux rapports précédents, mais il a été significativement régulé à la hausse dans les aliments Junk-Food-Gainers et rats sujets à l'obésité exposés à la malbouffe. Fait intéressant, une amplitude similaire de la régulation à la hausse de CP-AMPAR a été constatée quelle que soit la durée d'exposition (mois 3, mois 1 ou jours 10). De plus, cette augmentation était présente après 1, 14 ou 21 jours de privation de malbouffe, ce qui suggère que la régulation positive de CP-AMPAR se produit rapidement et persiste longtemps après la fin de la consommation de malbouffe.

Nous avons ensuite déterminé si la prise de poids ou la consommation de malbouffe était à l'origine de cette augmentation durable du nombre de CP-AMPAR. Cette expérience nécessite l'utilisation de rats élevés sélectivement, car le gain de poids induit par le régime alimentaire est utilisé pour identifier les rats non consanguins sensibles. Des rats exposés à l’obésité et résistants à l’obésité ont reçu de la malbouffe pendant seulement quelques jours 9 – 10 avant l’enregistrement. Cela a entraîné une prise de poids et une consommation de malbouffe similaires dans les deux groupes. Cependant, la transmission médiée par CP-AMPAR n'était encore significativement accrue que chez les rats prédisposés à l'obésité. Ainsi, la malbouffe a plus facilement augmenté la transmission médiée par CP-AMPAR chez les rats prédisposés à l'obésité. De plus, le fait que cette augmentation précède le développement de l'obésité suggère que ce changement neural peut conduire à des différences comportementales ultérieures (voir également ci-dessous). Bien entendu, cela n’exclut pas la possibilité qu’une plasticité supplémentaire puisse accompagner le développement de l’obésité.

Bien que peu d’études aient examiné le rôle de la susceptibilité, une étude utilisant un modèle de «soif» de saccharose induit par «incubation» a révélé une réduction du rapport NAc AMPA / NMDA 21 jours après la dernière séance d’auto-administration de saccharose (Counotte et al2014). En revanche, une étude distincte a montré que la consommation de saccharose entraînait une augmentation immédiate (au sein de 24 h) mais modeste des CP-AMPAR dans le NAc (Tukey et al2013). Bien que plusieurs différences de procédure contribuent probablement, une différence notable est que Counotte et al (2014) sagittales dans lesquelles les apports de PFC dans l’ANc étaient principalement stimulés, alors que l’étude en cours et celle de Tukey et al (2013) utilisé des tranches coronales dans lesquelles un mélange d’apports glutamatergiques ont été stimulés. Cela soulève la possibilité intéressante que la régulation à la hausse de CP-AMPAR soit limitée à des entrées glutamatergiques distinctes de la NAc (voir aussi Lee et al2013; Ma et al2014). Cela devrait être abordé dans les études futures.

Le ou les mécanismes qui induisent des augmentations durables du CP-AMPAR NAc sont mal compris. Cependant, nous avons récemment constaté que l’excitabilité intrinsèque des MSN dans le noyau NAc est améliorée dans les cas de personnes obèses. vs rats résistants (Oginsky et al2016). Cela pourrait abaisser le seuil d'induction de plasticité chez les personnes sujettes à l'obésité. Par exemple, l’activation des récepteurs D1-dopamine améliore l’expression de surface d’AMPAR (Loup et al2003) et les aliments au goût agréable augmentent les niveaux de dopamine en NAc. Ainsi, les élévations de la dopamine induites par la malbouffe pourraient contribuer à la régulation à la hausse de CP-AMPAR, bien que l’on ignore encore ce qui régit une amélioration sélective à long terme de la CP- vs non-CP-AMPAR.

À notre connaissance, aucune étude n'a examiné les modifications des AMPAR dans la coquille de NAc après des manipulations diététiques comparables à celles utilisées ici. Cependant, une étude a montré qu'un régime riche en graisses ne modifiait pas la densité de la colonne vertébrale dendritique dans la coquille de NAc (Dingess et al2016). Le noyau et la coquille jouent des rôles différents dans la recherche de nourriture vs manger et recevoir des apports glutamatergiques distincts (Sesack et Grace, 2010). Par conséquent, la possibilité que les effets diffèrent d'une sous-région à l'autre devrait être étudiée à l'avenir.

Quelle est la signification fonctionnelle de la régulation à la hausse CP-AMPAR?

En plus d’affecter la plasticité ultérieure (Bonbons et al2006), Les AMPAR médiatisent les comportements de recherche de nourriture déclenchés par une réplique (Di Ciano et al2001) et les CP-AMPAR du noyau de l’ANc médient la recherche de cocaïne améliorée déclenchée par le signal dans l’incubation du modèle «craving» (Wolf et Tseng, 2012; Wolf, 2016). Nous avons récemment découvert que les rats sensibles à l'obésité présentaient une approche améliorée, une plus grande stimulation de la recherche de nourriture et un renforcement conditionné plus important en réponse à un signal alimentaire après la consommation de malbouffe (Robinson et al2015; et observations non publiées). Ces comportements sont en partie induits par la transmission glutamatergique dans le NAc. Ainsi, nous supposons que l'augmentation des CP-AMPAR NAc induite par la consommation d'aliments gras et sucrés pourrait contribuer à une recherche accrue de nourriture déclenchée par une réplique chez les populations susceptibles de souffrir d'obésité. Bien entendu, cette hypothèse doit être testée directement, mais elle est cohérente avec le rôle des CP-AMPAR dans la recherche de cocaïne déclenchée par le signal.

Il existe des différences notables entre la régulation à la hausse des CP-AMPAR induite par les aliments et la cocaïne. Les augmentations induites par la cocaïne des CP-AMPAR de base NAc nécessitent une exposition prolongée à la cocaïne par voie intraveineuse et au moins 3 semaines de sevrage (Wolf et Tseng, 2012). En revanche, l’augmentation constatée ici s’est produite juste après 1 jour de privation de malbouffe et seulement 9 – 10 jours d’exposition à la malbouffe. La capacité de la malbouffe à produire des changements immédiats et durables dans les CP-AMPAR est quelque peu surprenante étant donné que la cocaïne ip ou l'amphétamine répétées ou un accès limité à l'auto-administration de cocaïne n'augmente pas la CP-AMPAR. (Nelson et al2009; Wolf et Tseng, 2012). En outre, l'ampleur des augmentations des CP-AMPAR induites par la malbouffe est comparable à celle observée après une auto-administration et un sevrage prolongés de la cocaïne, médiatisant une recherche accrue de cocaïne déclenchée par un indice (~ 40% ici et ~ 30% après le retrait de la cocaïne) . Bien que les comparaisons directes avec la cocaïne soient difficiles à établir, il semble que la malbouffe puisse plus facilement induire une régulation positive de CP-AMPAR que la cocaïne et / ou peut produire cette augmentation via différents mécanismes.

La régulation à la hausse d’AMPAR est-elle liée à la locomotion induite par la cocaïne améliorée chez les rats sensibles à l’obésité?

Bien qu'une plus grande locomotion induite par la cocaïne chez les rats prédisposés à l'obésité soit compatible avec une fonction mésolimbique accrue, il est peu probable que cela soit dû à des modifications de l'expression ou de la fonction d'AMPAR. Premièrement, la sensibilité à la locomotion induite par la cocaïne est accrue chez les rats enclins à l'obésité élevés de manière sélective, lorsque l'expression et la fonction d'AMPAR ne diffèrent pas entre ces groupes (Oginsky et al2016; Vollbrecht et al2016; résultats actuels). En outre, des études antérieures ont montré que la sensibilisation locomotrice induite par une injection répétée de cocaïne entraînait une augmentation de l’expression et de la fonction d’AMPAR, mais que cette modification ne médiait pas directement l’expression de la sensibilisation locomotrice (Ferrario et al2010). Au contraire, l'augmentation de l'expression et de la fonction de NAc AMPAR induite par l'expérience est plus étroitement liée à une motivation accrueWang et al2013; Ferrario et al2010; Wolf et Ferrario, 2010).

Résumé et orientations futures

Nous montrons que manger de la malbouffe augmente plus facilement l'expression et la fonction de NAc CP-AMPAR chez les rats sensibles à l'obésité. Nous supposons que la régulation à la hausse de CP-AMPAR contribue aux augmentations précédemment observées de la motivation déclenchée par un signal de repère chez les populations susceptibles de l'obésité et obèses (par exemple, Robinson et al2015), même si des tests directs devraient être effectués à l’avenir. Compte tenu de la discussion en cours sur la contribution de la «dépendance alimentaire» à l'obésité (Marron et al2015; Carr et al2011; Epstein et Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al2013), il sera important de déterminer dans quelle mesure ces modifications de la fonction striatale induites par les aliments peuvent faire partie de processus d'adaptation normaux vs des comportements mésadaptés, "addictifs-like".

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Financement et divulgation

La cocaïne était fournie par le programme d'approvisionnement en médicaments NIDA. Ce travail a été pris en charge par NIDDK R01DK106188 to CRF; MFO était soutenu par NIDA T32DA007268. Le Centre de recherche sur le diabète du Michigan (NIH Grant P30 DK020572) et le Centre de recherche sur la nutrition et l'obésité du Michigan (P30 DK089503) ont apporté un soutien à la recherche sur le PBG. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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