Données probantes sur la dépendance au sucre: effets comportementaux et neurochimiques d'une consommation de sucre excessive et intermittente (2008)

Boulimie

Les critères de diagnostic de la dépendance peuvent être regroupés en trois étapes (American Psychiatric Association, 2000, Koob et Le Moal, 1997). La première, les crises de boulimie, est définie comme une augmentation progressive de la consommation avec une forte proportion de consommation à la fois, généralement après une période d’abstinence volontaire ou de privation forcée. L'augmentation de l'absorption sous forme de crises de frénésie peut résulter à la fois d'une sensibilisation et d'une tolérance aux propriétés sensorielles d'une substance consommée abusivement lors de ses accouchements répétés. Sensibilisation, qui est décrit plus en détail ci-dessous, est une augmentation de la réactivité à un stimulus présenté de manière répétée. Tolérance diminution progressive de la réactivité, de sorte qu’il faut davantage de substance pour produire le même effet (McSweeney et al., 2005). On pense que les deux ont une influence sur les puissants effets de renforcement de la toxicomanie et sont importants au début du cycle de la toxicomanie, car ils peuvent augmenter la capacité de réaction et la consommation (Koob et Le Moal, 2005).

Retrait

Les signes de sevrage deviennent apparents lorsque la substance consommée n'est plus disponible ou est chimiquement bloquée. Nous discuterons du sevrage en termes de sevrage aux opiacés, qui présente un ensemble de symptômes clairement défini (Martin et al., 1963, Way et al., 1969). L’anxiété peut être définie et mesurée de manière opérationnelle chez les animaux à l’aide du labyrinthe plus élevé, dans lequel les animaux anxieux éviteront de passer du temps sur les bras ouverts du labyrinthe (Fichier et autres, 2004). Ce test a été largement validé pour l’anxiété générale (Pellow et al., 1985) et l’anxiété liée au sevrage médicamenteux (File et Andrews, 1991). La dépression comportementale chez les animaux peut également être déduite, sans référence à une émotion, en utilisant le test de nage forcée, qui mesure les efforts d'évasion de nage par rapport à un flottement passif (Porsolt et al., 1978). Lorsque des signes de sevrage aux opiacés sont précipités avec la naloxone, cela suggère que l’inactivation des récepteurs opioïdes en est la cause. Lorsque les mêmes signes se produisent spontanément pendant l'abstinence, on peut en déduire que c'est dû au manque de stimulation de certains systèmes opioïdes.

Envie

Le troisième stade de la dépendance, l’état de manque, se produit lorsque la motivation est renforcée, généralement après une période d’abstinence (Vanderschuren et Everitt, 2005, Weiss, 2005). «Craving» reste un terme mal défini qui est souvent utilisé pour décrire le désir intense d’auto-administrer des médicaments chez l’homme (Sage, 1988). En l'absence d'un meilleur mot, nous utiliserons le terme «besoin impérieux», défini par des efforts accrus pour obtenir une substance abusive ou les signaux qui lui sont associés à la suite d'une dépendance et de l'abstinence. «Craving» fait souvent référence à une motivation extrême, qui peut être mesurée à l'aide d'un conditionnement opérant. Si l'abstinence oblige l'animal à augmenter considérablement son levier de pression, on peut le prendre comme un signe de motivation accrue.

Sensibilisation

Outre les critères de diagnostic susmentionnés, on pense que la sensibilisation comportementale est à la base de certains aspects de la toxicomanie (Vanderschuren et Kalivas, 2000). La sensibilisation comportementale est généralement mesurée en tant que locomotion accrue en réponse à des administrations répétées d'un médicament. Par exemple, après des doses répétées d'amphétamine suivies d'une abstinence, une dose d'attaque, qui n'a que peu ou pas d'effet chez les animaux naïfs, provoque une hyperactivité marquée (Antelman et Caggiula, 1996, Glick et al., 1986). Les animaux sensibilisés à une substance présentent souvent une sensibilisation croisée, définie comme une réponse locomotrice accrue à un médicament ou à une substance différente. La sensibilisation croisée peut aussi se manifester par un comportement consumériste (Piazza et al., 1989). Les animaux sensibilisés à un médicament peuvent présenter une consommation accrue d'un médicament différent. En d'autres termes, un médicament agit comme une «passerelle» vers un autre. Par exemple, les animaux sensibilisés aux amphétamines montrent une augmentation accélérée de la consommation de cocaïne (Ferrario et Robinson, 2007), et les animaux sensibilisés à la nicotine consomment plus d’alcool que les animaux non sensibilisés (Blomqvist et al., 1996). On pense que ce comportement se produit lorsque différentes drogues activent les mêmes circuits neuronaux, ce qui explique pourquoi de nombreux cliniciens exigent une abstention totale de la drogue comme condition de traitement des toxicomanes (Sage, 1988).

La première question abordée dans le présent examen consiste à déterminer si l’accès au sucre intermittent permet de détecter l’une quelconque de ces caractéristiques comportementales de la dépendance à une substance, définies de manière opérationnelle. La deuxième question explore les systèmes neuronaux pour découvrir comment le sucre peut avoir des effets similaires à ceux d’une drogue.

3.A. Dopamine

Il est bien établi que les drogues entraînant une dépendance activent les neurones contenant du DA dans les zones du cerveau qui traitent le renforcement du comportement. Cela a été démontré pour les médicaments administrés par voie systémique (Di Chiara et Imperato, 1988, Radhakishun et al., 1983) et pour les drogues micro-injectées ou perfusées localement (Hernandez et Hoebel, 1988, Mifsud et al., 1989). La projection DA mésolimbique de la région tegmentale ventrale (VTA) vers le NAc est fréquemment impliquée dans les fonctions de renforcement (Wise et Bozarth, 1984). La NAc est importante pour plusieurs composantes de la «récompense», y compris la recherche de nourriture et le renforcement de l’apprentissage, la motivation d’incitation, la stimulation de la stimulation et le signalement d’un changement de stimulation (Bassareo et Di Chiara, 1999, Berridge et Robinson, 1998, Salamone, 1992, Schultz et al., 1997, Sage, 1988). Tout neurotransmetteur qui stimule directement ou indirectement les corps cellulaires de la DA dans la VTA renforce l’auto-administration locale, y compris les opioïdes tels que l’enképhaline (Glimcher et al., 1984), des peptides non opioïdes tels que la neurotensine (Glimcher et al., 1987) et de nombreuses drogues d’abus (Bozarth et Wise, 1981, Gessa et al., 1985, McBride et al., 1999). Certaines drogues entraînant une dépendance agissent également aux terminaux DA (Cheer et al., 2004, Mifsud et al., 1989, Nisell et al., 1994, Westerink et al., 1987, Yoshimoto et al., 1992). Ainsi, toute substance qui provoque de manière répétée la libération de DA ou réduit la recapture de DA aux terminaux via ces circuits peut être abusive.

Une variété d’aliments peuvent libérer du DA dans l’AN, y compris de la nourriture de laboratoire, du sucre, de la saccharine et de l’huile de maïs (Bassareo et Di Chiara, 1997, Hajnal et al., 2004, Liang et al., 2006, Mark et al., 1991, Rada et al., 2005b). L’augmentation de la DA extracellulaire peut survivre au repas chez des rats privés de nourriture (Hernandez et Hoebel, 1988). Cependant, chez les animaux rassasiés, cette dissémination de DA semble liée à la nouveauté car elle diminue avec un accès répété, même lorsque la nourriture est agréable au goût (Bassareo et Di Chiara, 1997, Rada et al., 2005b). Une exception, décrite ci-dessous (section 5.C.), Concerne les animaux privés de nourriture et nourris de sucre par intermittence.

La DA extracellulaire diminue en réaction au sevrage du médicament (Acquas et al., 1991, Acquas et Di Chiara, 1992, Rada et al., 2004, Rossetti et al., 1992). Les symptômes de sevrage des médicaments dopaminergiques sont moins bien définis que ceux observés lors du sevrage des opiacés. Par conséquent, il peut être plus facile de discerner les signes de sevrage lors de l’utilisation d’aliments libérant à la fois du DA et des opioïdes. Le sucre est l'un de ces aliments.

3.B. Les opioïdes

Les peptides opioïdes sont fortement exprimés dans le système limbique et liés aux systèmes DA dans de nombreuses parties du cerveau antérieur (Haber et Lu, 1995, Levine et Billington, 2004, Miller et Pickel, 1980). Les systèmes opioïdes endogènes exercent une partie de leurs effets sur le traitement des renforcements en interagissant avec les systèmes DA (Bozarth et Wise, 1986, Di Chiara et Imperato, 1986, Leibowitz et Hoebel, 2004). Le peptide opioïde enképhaline dans le NAc a été associé à la récompense (Bals-Kubik et al., 1989, Bozarth et Wise, 1981, Olds, 1982, Spanagel et al., 1990) et peut activer les récepteurs mu et delta pour augmenter la libération de DA (Spanagel et al., 1990). La morphine modifie l'expression des gènes des peptides opioïdes endogènes tout en augmentant la production de peptides opioïdes dans le NAc (Przewlocka et al., 1996, Spangler et al., 2003,Turchan et al., 1997). Les opioïdes sont également des composants importants de ce système en tant que cotransmetteurs avec GABA dans certains accumbens et sorties striatales dorsales (Kelley et al., 2005).

L’usage répété d’opiacés, voire de certains médicaments non opiacés, peut entraîner une sensibilisation des récepteurs mu-opioïdes dans plusieurs régions, y compris le NAc (Koob et al., 1992, Unterwald, 2001). Un antagoniste du récepteur mu injecté dans le NAc atténuera les effets bénéfiques de l’héroïne (Vaccarino et al., 1985), et ces drogues ont été utilisées de manière systémique dans le traitement de l'alcoolisme et de la dépendance à l'héroïne (Deas et al., 2005, Foster et al., 2003, Martin, 1975, O'Brien, 2005, Volpicelli et al., 1992).

L'ingestion d'aliments au goût agréable a des effets sur les opioïdes endogènes dans une variété de sites (Dum et al., 1983, Mercer et titulaire, 1997, Tanda et Di Chiara, 1998), et l'injection d'agonistes mu-opioïdes dans l'ANc augmente la consommation d'aliments au goût agréable riches en graisse ou en sucre (Zhang et al., 1998, Zhang et Kelley, 2002). Les antagonistes des opioïdes, en revanche, diminuent l'ingestion d'aliments sucrés et raccourcissaient les repas d'aliments préférés agréables au goût, même à des doses n'ayant aucun effet sur la consommation de nourriture standard (5).Glass et al., 1999). Ce lien entre l'opioïde et le goût est également caractérisé par des théories dans lesquelles l'effet de renforcement est dissocié en un système dopaminergique pour la motivation incitative et un système d'opioïde de type «goût» ou «plaisir» pour les réponses hédoniques (Berridge, 1996, Robinson et Berridge, 1993, Stein, 1978). La preuve que les opioïdes présents dans le NAc ont une influence sur les réactions hédoniques provient de données montrant que la morphine améliore la réactivité positive du goût du visage des rats pour une solution sucrée dans la bouche (Pecina et Berridge, 1995). La dissociation entre les systèmes "vouloir" et "aimer" est également suggérée par des études chez l'homme (Finlayson et al., 2007).

3.C. Acétylcholine

Plusieurs systèmes cholinergiques dans le cerveau ont été impliqués dans la prise d'aliments et de médicaments, et liés à la DA et aux opioïdes (Kelley et al., 2005, Rada et al., 2000, Yeomans, 1995). En se concentrant sur les interneurones ACh dans l'ANc, l'administration systémique de morphine diminue le turnover de l'ACh (Smith et al., 1984), conclusion confirmée par in vivo microdialyse chez des rats à comportement libre (Fiserova et al., 1999, Rada et al., 1991a, 1996). Les interneurones cholinergiques de la NAc peuvent moduler sélectivement l’expression du gène de l’enképhaline et la libération du peptide (Kelley et al., 2005). Pendant le sevrage de la morphine, l’ACh extracellulaire augmente dans le NAc alors que le DA est faible, ce qui suggère que cet état neurochimique pourrait être impliqué dans les aspects aversifs du sevrage (Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991b, 1996). De même, le sevrage à la nicotine et à l’alcool augmente l’ACh extracellulaire, tout en diminuant le DA dans le NAc (De Witte et al., 2003, Rada et al., 2001, 2004). Cet état de retrait peut impliquer une dépression comportementale, car les agonistes du récepteur M1 injectés dans le NAc peuvent provoquer une dépression lors du test de nage forcée (Chau et al., 1999). Le rôle de l'ACh dans le sevrage du médicament a également été démontré avec les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase administrés par voie systémique, qui peuvent précipiter les signes de sevrage chez les animaux non dépendants (Katz et Valentino, 1984, Turski et al., 1984).

ACh dans l'ANc a également été impliqué dans la prise de nourriture. Nous pensons que son effet muscarinique global consiste à inhiber l'alimentation au niveau des récepteurs M1, car l'injection locale de l'agoniste muscarinique mixte arécholine inhibera l'alimentation et que cet effet peut être bloqué par l'antagoniste relativement spécifique de la pirenzapine (Rada et Hoebel, non publié). L'alimentation jusqu'à satiété augmente l'ACh extracellulaire dans le NAc (Avena et al., 2006, Mark et al., 1992). Une aversion gustative conditionnelle augmente également l’ACh dans le NAc et diminue simultanément le DA (Mark et al., 1991, 1995). La D-fenfluramine associée à la phentermine (Fen-Phen) augmente l’ACh extracellulaire dans le NAc à une dose inhibant la consommation et l’auto-administration de cocaïne (Glowa et al., 1997, Rada et Hoebel, 2000). Les rats atteints de lésions induites par la toxine ach accumbale sont hyperphagiques par rapport aux rats non lésés (Hajnal et al., 2000).

L’équilibre DA / ACh est contrôlé en partie par des systèmes hypothalamiques d’alimentation et de satiété. La norépinéphrine et la galanine, qui induisent l’alimentation lorsqu’elles sont injectées dans le noyau paraventriculaire (PVN), diminuent le taux d’accumbens ACh (Hajnal et al., 1997, Rada et al., 1998). Le neuropeptide-Y constitue une exception, car il favorise la consommation lorsqu’il est injecté dans le PVN, mais n’augmente pas la libération de DA ni la diminution de l’ACh (Rada et al., 1998). En accord avec la théorie, la combinaison produisant de la satiété de l'injection de sérotonine plus CCK dans le PVN augmente l'accumbens ACh (Helm et al., 2003).

Il est très intéressant de noter que lorsque DA est faible et que ACh extracellulaire est élevé, cela ne crée apparemment pas de satiété, mais plutôt un état aversif (Hoebel et al., 1999), comme lors de dépression comportementale (Zangen et al., 2001, Rada et al., 2006), sevrage médicamenteux (Rada et al., 1991b, 1996, 2001, 2004) et aversion gustative conditionnée (Mark et al., 1995). Nous concluons que lorsque l’ACh agit comme un agoniste M1 post-synaptique, il a des effets opposés à celui du DA et peut donc agir comme un «frein» aux fonctions dopaminergiques (Hoebel et al., 1999, Rada et al., 2007) provoquant la satiété lorsque DA est élevé et la dépression comportementale lorsque DA est relativement faible.

4.A. «Frénésie»: escalade de l'apport quotidien en sucre et des repas copieux

L'escalade de consommation est une caractéristique des drogues d'abus. C’est peut-être une combinaison de tolérance, dans laquelle il faut plus de substance faisant l’abus pour produire les mêmes effets euphorisants (Koob et Le Moal, 2005), et la sensibilisation, telle que la sensibilisation locomotrice, dans laquelle la substance produit une activation comportementale accrue (Vezina et al., 1989). Les études utilisant l'auto-administration de médicaments limitent généralement l'accès à quelques heures par jour, au cours desquelles les animaux s'auto-administrent à des intervalles réguliers variant en fonction de la dose reçue (Gerber et Wise, 1989) et d’une manière qui maintient la DA extracellulaire au-dessus d’une ligne de base ou «point de déclenchement» dans le NAc (Ranaldi et al., 1999, Wise et al., 1995). Il a été démontré que la longueur de l'accès quotidien influe de manière critique sur le comportement ultérieur de l'auto-administration. Par exemple, la plus grande quantité de cocaïne est auto-administrée pendant la première minute 10 d’une session lorsque l’accès est au moins égal à 6 h par jour (Ahmed et Koob, 1998). Des périodes d'accès limitées, destinées à créer des «crises de frénésie», ont été utiles, car le modèle de comportement d'auto-administration qui se dessine est similaire à celui d'un consommateur de drogue «compulsif» (Markou et al., 1993, Mutschler et Miczek, 1998, O'Brien et al., 1998). Même lorsque des drogues, telles que la cocaïne, sont administrées avec un accès illimité, les humains ou les animaux de laboratoire les auto-administreront lors d'épisodes répétitifs ou de «crises de frénésie» (Bozarth et Wise, 1985, Deneau et al., 1969). Cependant, l'accès intermittent imposé par l'expérimentateur est meilleur que ad libitum accès à des fins expérimentales, car il devient très probable que l’animal soit victime au moins d’une grande consommation excessive au début de la période de disponibilité du médicament. De plus, une période de restriction alimentaire peut augmenter la consommation de drogue (Carr, 2006, Carroll, 1985) et il a été démontré que cette méthode produisait des neruoadaptations compensatoires dans le système DA mésoaccumbens (Pan et al., 2006).

Les résultats comportementaux avec le sucre sont similaires à ceux observés avec les drogues d'abus. Les rats qui consomment quotidiennement du sucre intermittent et du chow augmentent leur consommation de sucre et leur consommation au cours de la première heure d'accès quotidien, ce que nous définissons comme une «frénésie» (Colantuoni et al., 2001). Les animaux avec ad libitum l'accès à une solution sucrée a tendance à la boire toute la journée, y compris pendant la période d'inactivité. Les deux groupes augmentent leur consommation globale, mais les animaux à accès limité consomment autant de sucre en 12 h que ad libitumles animaux nourris au 24 h. Une analyse détaillée du modèle de repas utilisant un conditionnement opérant (1 à taux fixe) révèle que les animaux limités consomment un gros repas de sucre au début de l'accès, et des repas plus nombreux et moins nombreux tout au long de la période d'accès, par rapport aux animaux buvant du sucre. ad libitum (Fig. 1; Avena et Hoebel, inédites). Les rats nourris quotidiennement de sucre intermittent et de chow régulent leur apport calorique en diminuant leur apport en chow pour compenser les calories supplémentaires provenant du sucre, ce qui donne un poids corporel normal (Avena, Bocarsly, Rada, Kim et Hoebel, non publiées). Avena et al., 2003b, Colantuoni et al., 2002).

 

Figure 1

Analyse des repas de deux rats représentatifs vivant dans des chambres opérantes. Celle maintenue sur Sucrose et Chow (lignes noires) intermittents quotidiens avait une consommation de sucre accrue par rapport à une dose donnée de Sucrose et Chow (lignes grises) d'Ad libitum. Hour 0 est 4 ...

4.B. «Retrait»: dépression anxieuse et comportementale induite par un antagoniste des opioïdes ou une privation de nourriture

Comme décrit dans la section 2, les animaux peuvent montrer des signes de sevrage des opiacés après une exposition répétée lorsque la substance consommée est retirée ou que le récepteur synaptique approprié est bloqué. Par exemple, un antagoniste des opioïdes peut être utilisé pour précipiter le sevrage dans les cas de dépendance aux opiacés (Espejo et al., 1994, Koob et al., 1992). Chez le rat, le sevrage aux opiacés provoque des signes somatiques graves (Martin et al., 1963, Way et al., 1969), diminue la température corporelle (Ary et al., 1976), agression (Kantak et Miczek, 1986) et l’anxiété (Schulteis et al., 1998), ainsi qu’un syndrome de motivation caractérisé par une dysphorie et une dépression (De Vries et Shippenberg, 2002, Koob et Le Moal, 1997).

Ces signes de sevrage des opioïdes ont été observés après un accès intermittent au sucre, lorsque le sevrage est précipité avec un antagoniste des opioïdes ou lorsque les aliments et le sucre ont été retirés. Lorsqu’on administre une dose relativement élevée de naloxone (3 mg / kg, sc), un antagoniste des opioïdes, on observe des signes somatiques de sevrage, tels que claquement des dents, tremblements de la patte avant et tremblements de la tête (Colantuoni et al., 2002). Ces animaux sont également anxieux, comme le montre la réduction du temps passé sur le bras exposé d’un labyrinthe plus élevé (Colantuoni et al., 2002) (Fig. 2).

 

Figure 2

Temps passé sur les bras ouverts d'un labyrinthe plus élevé. Quatre groupes de rats ont été maintenus dans leurs régimes respectifs pendant un mois, puis ont reçu de la naloxone (3 mg / kg, sc). Les groupes Daily Intermittent Glucose et Chow ont consacré moins de temps aux bras ouverts. ...

Une dépression comportementale a également été observée lors du sevrage précipité par la naloxone chez des rats nourris de sucre par intermittence. Dans cette expérience, les rats ont été soumis à un test initial de nage forcée 5-min dans lequel les comportements d'évasion (natation et escalade) et passif (flottant) ont été mesurés. Ensuite, les rats ont été divisés en quatre groupes qui ont été nourris au Saccharose Intermittent Quotidien, au Chow, au Chow Intermittent Quotidien, au Ad Sucrose et au Chow Ad libitum ou au Ad Chow Chit ou Ad libitum pendant 21 jours. Le jour 22, au moment où les rats nourris par intermittence recevraient normalement leur sucre et / ou nourriture, tous les rats reçurent une injection de naloxone (3 mg / kg, sc) pour précipiter le sevrage, puis furent replongés dans l’eau pour un autre test. Dans le groupe qui avait été nourri quotidiennement de Saccharose et de Chow intermittent intermittent, les comportements d'évacuation ont été significativement supprimés par rapport aux contrôles Ad libitum Sucrose et Chow et Ad libitum Chow (Fig. 3; Kim, Avena et Hoebel, inédites). Cette diminution des efforts d'évacuation, qui ont été remplacés par un flottement passif, suggère que les rats étaient en dépression comportementale pendant le sevrage.

 

Figure 3

Les rats qui ont été maintenus sur Daily Intermittent Sucrose et Chow sont plus immobiles que les groupes témoins dans un test de nage forcée pendant le sevrage précipité par la naloxone. * p <0.05 par rapport aux groupes Ad libitum Sugar et Chow et Ad libitum Chow. ...

Des signes de sevrage aux opiacés apparaissent également lorsque tous les aliments sont retirés pour 24 h. Encore une fois, cela inclut les signes somatiques tels que le claquement des dents, les tremblements des pattes avant et les tremblements de la tête (Colantuoni et al., 2002) et l’anxiété mesurée avec un labyrinthe plus élevé (Avena, Bocarsly, Rada, Kim et Hoebel, inédit). Le retrait spontané de la simple suppression du sucre a été rapporté en utilisant la diminution de la température corporelle comme critère (Wideman et al., 2005). En outre, des signes de comportement agressif ont été mis en évidence lors du sevrage d'un régime alimentaire impliquant un accès intermittent au sucre (Galic et Persinger, 2002).

4.C. «Craving»: amélioration de la réponse au sucre après l'abstinence

Comme décrit dans la section 2, le «besoin impérieux» chez les animaux de laboratoire peut être défini comme une motivation accrue à se procurer une substance abusée (Koob et Le Moal, 2005). Après s'être auto-administrés avec l'abus de drogues, puis forcés de s'abstenir, les animaux persistent souvent à réagir de manière opportune (résistance à l'extinction de la réponse) et augmentent leur réponse aux signaux précédemment associés au médicament qui se développe avec le temps (incubation). (Bienkowski et al., 2004, Grimm et al., 2001, Lu et al., 2004). En outre, si le médicament redevient disponible, les animaux en prendraient plus qu’avant l’abstinence (c’est-à-dire «l’effet de privation») ().Sinclair et Senter, 1968). Cette motivation accrue à se procurer une substance abusive peut contribuer à la rechute. Les résultats montrent que les animaux risquent parfois d’avoir des conséquences néfastes pour obtenir une substance abusive telle que la cocaïne ou l’alcool (Deroche-Gamonet et al., 2004, Dickinson et al., 2002, Vanderschuren et Everitt, 2004). Chez les animaux de laboratoire, ces signes ressemblent à ceux observés chez l'homme, dans lesquels la présentation de stimuli précédemment associés à une drogue d'abus augmente l'auto-déclaration de l'état de manque et le risque de rechute (O'Brien et al., 1977, 1998).

Nous avons utilisé le paradigme de «l'effet de privation» pour étudier la consommation de sucre après l'abstinence chez des rats qui se gavaient de sucre. Après un accès quotidien au sucre par 12-h, les rats ont fait pression sur 23 pour obtenir% de plus de sucre dans un test après des séances d’abstinence comme jamais auparavant (2).Fig. 4; Avena et al., 2005). Un groupe avec un accès quotidien de 0.5-h au saccharose n'a pas montré d'effet. Ceci fournit un groupe de contrôle convaincant dans lequel les rats sont familiarisés avec le goût du saccharose, mais ne l'ont pas consommé d'une manière qui conduit à un effet de privation. Les résultats suggèrent un changement de l'impact motivationnel du sucre qui persiste pendant deux semaines d'abstinence, conduisant à une augmentation de l'absorption.

 

Figure 4

Après des jours d'abstinence de sucre pendant 14, les rats qui recevaient auparavant un accès quotidien à 12-h ont considérablement augmenté l'effet de levier lié à la glycémie, correspondant à 123% de réponse avant l'abstinence, indiquant une motivation accrue pour le sucre. Le groupe avec un accès quotidien à 0.5-h a ...

De plus, à l'instar des médicaments décrits ci-dessus, la motivation pour obtenir du sucre semble «incuber» ou croître avec la durée de l'abstinence (Shalev et al., 2001). En utilisant un conditionnement opérant, Grimm et ses collègues (2005) constatent que la recherche de saccharose (pression sur l'extinction puis sur une queue appariée au saccharose) augmente pendant l'abstinence chez le rat après l'accès intermittent au sucre pendant 10 jours. Remarquablement, la réponse pour le signal était supérieure après les jours d'abstinence de sucre 30 par rapport à la semaine de 1 ou au jour de 1. Ces résultats suggèrent l’apparition progressive de changements à long terme dans les circuits neuronaux sous-jacents à la motivation résultant de l’auto-administration de sucre et de l’abstinence.

4.D. «Sensibilisation croisée»: augmentation de la réponse locomotrice aux psychostimulants pendant l'abstinence du sucre

La sensibilisation aux médicaments peut jouer un rôle dans l'amélioration de l'auto-administration du médicament et est impliquée en tant que facteur contribuant à la toxicomanie (Robinson et Berridge, 1993). Dans une expérience typique de sensibilisation, l'animal reçoit un médicament par jour pendant environ une semaine, puis la procédure est interrompue. Cependant, dans le cerveau, des changements durables, voire de plus en plus évidents, apparaissent une semaine ou plus après, lorsqu'une faible dose du médicament provoque une hyperlocomotion (Kalivas et al., 1992). En outre, une sensibilisation croisée d’un médicament à l’autre a été démontrée avec plusieurs médicaments d’abus, notamment des rats sensibilisants à l’amphétamine à la cocaïne ou à la phencyclidine (Greenberg et Segal, 1985, Kalivas et Weber, 1988, Pierce et Kalivas, 1995, Schenk et al., 1991), cocaïne sensibilisant avec de l'alcool (Itzhak et Martin, 1999) et l’héroïne avec du cannabis (Pontieri et al., 2001). D'autres études ont montré cet effet avec des substances non médicamenteuses. Une sensibilisation croisée comportementale entre la cocaïne et le stress a été démontrée (Antelman et Caggiula, 1977, Covington et Miczek, 2001, Prasad et al., 1998). En outre, l’augmentation de la consommation de nourriture (Bakshi et Kelley, 1994) ou des comportements sexuels (Fiorino et Phillips, 1999, Nocjar et Panksepp, 2002) ont été observés chez des animaux présentant des antécédents de sensibilisation au médicament.

Nous et d'autres avons découvert que la consommation de sucre intermittente provoquait une sensibilisation croisée avec des drogues abusives. Les rats sensibilisés par des injections quotidiennes d’amphétamine (3 mg / kg, ip) sont hyperactifs une semaine plus tard en raison du goût de 10% saccharose (Avena et Hoebel, 2003a). À l'inverse, les rats nourris avec Daily Intermittent Sugar et Chow présentent une sensibilisation croisée locomotrice à l'amphétamine. En particulier, ces animaux sont hyperactifs en réponse à une faible dose d’amphétamine (0.5 mg / kg, ip) qui n’a aucun effet sur les animaux naïfs, même après 8 jours d’abstinence au sucre (Fig. 5; Avena et Hoebel, 2003b). Les rats maintenus selon ce schéma alimentaire, mais avec une solution saline, n'étaient pas hyperactifs, pas plus que les rats des groupes témoins (Chow Intermittent Quotidien, Ad libitum Sugar et Chow, Ad Libitum Chow) étant donné la dose d'attaque d'amphétamine. L'accès intermittent au saccharose provoque également une sensibilisation croisée avec la cocaïne (Gosnell, 2005) et facilite le développement de la sensibilisation au quinpirole, un agoniste de la DA (Foley et al., 2006). Ainsi, les résultats obtenus avec trois agonistes DA différents provenant de trois laboratoires différents confortent la théorie selon laquelle le système DA est sensibilisé par un accès au sucre intermittent, comme en témoigne la sensibilisation croisée. Ceci est important car l’amélioration de la neurotransmission dopaminergique mésolimbique joue un rôle majeur dans les effets comportementaux de la sensibilisation ainsi que dans la sensibilisation croisée (Robinson et Berridge, 1993) et peut contribuer à la toxicomanie et à la comorbidité en cas de toxicomanie.

 

Figure 5

L'activité locomotrice dans une cage de cellule photoélectrique est représentée sous forme de pourcentage du faisceau de base brisé le jour 0. Les rats ont été maintenus pendant des jours 21 selon les régimes alimentaires spécifiés. Les rats maintenus sous Intermittent Daily Sucrose et Chow étaient hyperactifs neuf jours plus tard en réponse ...

4.E. «Effet Gateway»: augmentation de la consommation d’alcool pendant l’abstinence de sucre

De nombreuses études ont montré que la sensibilisation à un médicament peut entraîner non seulement une hyperactivité, mais également une ingestion ultérieure d'un autre médicament ou d'une autre substance (Ellgren et al., 2006, Henningfield et al., 1990, Hubbell et al., 1993, Liguori et al., 1997, Nichols et al., 1991, Piazza et al., 1989, Vezina, 2004, Vezina et al., 2002, Volpicelli et al., 1991). Nous appelons ce phénomène «sensibilisation croisée consommatrice». Dans la littérature clinique, lorsqu'un médicament conduit à en prendre un autre, on parle d'un «effet de passerelle». Il est particulièrement intéressant de noter qu’une drogue légale (par exemple la nicotine) sert de passerelle pour une drogue illicite (par exemple la cocaïne) (Lai et al., 2000).

Les rats maintenaient un accès intermittent au sucre, puis forcés de s'abstenir, puis montraient une consommation accrue de 9% d'alcool (Avena et al., 2004). Cela suggère que l'accès intermittent au sucre peut être une passerelle vers la consommation d'alcool. D'autres ont montré que les animaux qui préfèrent le goût sucré s'auto-administreront plus rapidement de la cocaïne (Carroll et al., 2006). Comme pour la sensibilisation croisée locomotrice décrite ci-dessus, ce comportement est probablement sous-tendu par des altérations neurochimiques dans le cerveau, telles que des adaptations de la DA et peut-être des fonctions opioïdes.

5.A. La consommation de sucre intermittente modifie D₁, D₂ et liaison aux récepteurs mu-opioïdes et expression d'ARNm

Les drogues d'abus peuvent modifier les récepteurs DA et opioïdes dans les régions mésolimbiques du cerveau. Études pharmacologiques avec D sélectif₁, D₂ et d₃ des antagonistes des récepteurs et des études d'inactivation des gènes ont révélé que les trois sous-types de récepteurs induisent des effets de renforcement des médicaments d'abus. Il y a une régulation à la hausse de D₁ récepteurs (Unterwald et al., 1994) et augmentation de D₁ liaison au récepteur (Alburges et al., 1993, Unterwald et al., 2001) en réponse à la cocaïne. Inversement, D₂ La densité de récepteurs est plus faible dans le NAc des singes ayant déjà consommé de la cocaïne (Moore et al., 1998). Les drogues d'abus peuvent également produire des changements dans l'expression des gènes des récepteurs DA. Il a été démontré que la morphine et la cocaïne diminuent le taux d’accumbens D₂ ARNm du récepteur (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997) et une augmentation de D₃ ARNm du récepteur (Spangler et al., 2003). Ces résultats chez des animaux de laboratoire appuient des études cliniques qui ont révélé que₂ les récepteurs sont diminués chez les toxicomanes à la cocaïne (Volkow et al., 1996a, 1996b, 2006).

Des changements similaires ont été rapportés avec l'accès intermittent au sucre. L'autoradiographie révèle une augmentation de D₁ dans le NAc et diminution de D₂ liaison des récepteurs dans le striatum (Fig. 6; Colantuoni et al., 2001). Ceci était relatif aux rats nourris au chow, donc on ne sait pas si ad libitum le sucre montrerait également cet effet. D'autres ont signalé une diminution de D₂ liaison au récepteur dans la NAc de rats ayant un accès restreint au saccharose et à la nourriture comparativement aux rats nourris uniquement à de la nourriture restreinte (Bello et al., 2002). Les rats ayant un accès intermittent au sucre et à la nourriture ont également une diminution de D₂ l'ARNm du récepteur dans le NAc par rapport à ad libitum commandes de chow (Spangler et al., 2004). niveaux d'ARNm de D₃ Les récepteurs d'ARNm dans le NAc sont augmentés dans le NAc et le caudé-putamen.

 

Figure 6

L'accès intermittent au sucre modifie la liaison du récepteur DA au niveau du striatum. ré₁ la liaison au récepteur (panneau supérieur) augmente dans le noyau et la coquille de NAc des animaux exposés au glucose intermittent quotidien et au chow (barres noires) pendant les jours 30 par rapport au témoin ...

En ce qui concerne les récepteurs opioïdes, la liaison au récepteur mu est augmentée en réponse à la cocaïne et à la morphine (Bailey et al., 2005, Unterwald et al., 2001, Vigano et al., 2003). La liaison au récepteur mu-opioïde est également significativement améliorée après trois semaines de régime intermittent au sucre, par rapport au ad libitum bouffe. Cet effet a été observé dans la coquille d'accumbens, le cingulaire, l'hippocampe et le locus coeruleus (Colantuoni et al., 2001).

5.B. La consommation de sucre intermittente modifie l'expression de l'ARNm de l'enképhaline

Enképhaline, l’ARNm du striatum et du NAc diminue en réponse aux injections répétées de morphine (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997, Uhl et al., 1988). Ces changements au sein des systèmes opioïdes sont similaires à ceux observés chez des sujets humains dépendants de la cocaïne (Zubieta et al., 1996).

Les rats ayant un accès intermittent au sucre présentent également une diminution significative de l'ARNm de l'enképhaline, bien qu'il soit difficile de juger de son importance fonctionnelle (Spangler et al., 2004). Cette diminution de l'ARNm de l'enképhaline est conforme aux résultats observés chez des rats ayant un accès quotidien limité à un régime liquide sucré-gras (Kelley et al., 2003). En supposant que cette diminution d'ARNm se traduise par une synthèse et une libération réduites du peptide d'enképhaline, cela pourrait expliquer une augmentation compensatoire des récepteurs mu-opioïdes, comme indiqué ci-dessus.

5.C. La prise quotidienne de sucre par intermittence libère de la dopamine à répétition dans le corps humain

L’un des points communs neurochimiques les plus forts entre l’accès intermittent au sucre et la toxicomanie a été mis en évidence au moyen de: in vivo microdialyse pour mesurer le DA extracellulaire. L'augmentation répétée de la DA extracellulaire est une caractéristique des drogues qui sont maltraitées. La DA extracellulaire augmente dans le NAc en réponse aux deux drogues provoquant une dépendance (De Vries et Shippenberg, 2002, Di Chiara et Imperato, 1988, Everitt et Wolf, 2002, Hernandez et Hoebel, 1988, Hurd et al., 1988, Picciotto et Corrigall, 2002, Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991a) et les stimuli associés à la drogue (Ito et al., 2000). À la différence des drogues d'abus, qui exercent leurs effets sur la libération de DA chaque fois qu'elles sont administrées (Pothos et al., 1991, Wise et al., 1995), l'effet de la consommation d'aliments au goût agréable sur la libération de DA diminue avec un accès répété lorsque l'aliment n'est plus nouveau, à moins que l'animal soit privé de nourriture (Bassareo et Di Chiara, 1999, Di Chiara et Tanda, 1997, Rada et al., 2005b). Ainsi, normalement, l’alimentation est très différente de la prise de médicaments car la réponse du DA pendant l’alimentation est progressivement éliminée.

Cependant, et cela est très important, les rats nourris au sucre et à la nourriture intermittents quotidiennement libèrent apparemment du DA tous les jours, mesuré les jours d'accès 1, 2 et 21 (Fig. 7; Rada et al., 2005b). À titre de contrôle, les rats nourris au sucre ou au chow ad libitum, Les rats qui ont un accès intermittent à la nourriture, ou les rats qui ne goûtent le sucre que deux fois, développent une réponse DA émoussée, caractéristique d'un aliment qui perd sa nouveauté. Ces résultats sont corroborés par les résultats d'altérations dans le chiffre d'affaires et le transporteur de DA chez le rat chez accumbens chez des rats maintenus selon un programme d'alimentation en sucre intermittent (Bello et al., 2003, Hajnal et Norgren, 2002). Ensemble, ces résultats suggèrent qu'un accès intermittent au sucre et à la nourriture provoque des augmentations récurrentes de DA extracellulaire d'une manière qui ressemble davantage à une drogue d'abus qu'à un aliment.

 

Figure 7

Les rats ayant un accès intermittent à la libération de sucre DA en réponse à la consommation de saccharose pendant 60 min le jour 21. La dopamine, mesurée par in vivo microdialyse, augmente pour les rats saccharose et chow intermittents quotidiens (cercles ouverts) les jours 1, 2 et 21; en revanche, ...

Une question intéressante est de savoir si les effets neurochimiques observés avec un accès intermittent au sucre sont dus à ses propriétés post-testiculaires ou si le goût du sucre peut être suffisant. Pour étudier les effets orosensoriels du sucre, nous avons utilisé la préparation d’alimentation factice. Les rats qui mangent avec une fistule gastrique ouverte peuvent ingérer des aliments sans les digérer complètement (Smith, 1998). L’alimentation simulée n’élimine pas complètement les effets post-ingestion (Berthoud et Jeanrenaud, 1982, Sclafani et Nissenbaum, 1985), cependant, cela permet aux animaux de goûter le sucre tout en ne retenant quasiment pas de calories.

Les résultats de l’alimentation simulée en sucre pendant la première heure d’utilisation quotidienne montrent que le DA est libéré dans l’AN, même après trois semaines de boulimie quotidienne, simplement en raison du goût de saccharose (Avena et al., 2006). L'alimentation simulée n'améliore pas davantage la libération de DA typique induite par le sucre. Cela corrobore d’autres travaux montrant que la quantité de DA libérée dans le NAc est proportionnelle à la concentration en saccharose et non au volume consommé (Hajnal et al., 2004).

5.D. La libération d'acétylcholine d'Accumbens est retardée lors de la consommation de sucre et éliminée lors d'une alimentation simulée

L'alimentation factice a révélé des résultats intéressants avec l'ACh. Comme décrit dans la section 3.C., L'accumulation d'ACh augmente au milieu d'un repas lorsque l'alimentation ralentit puis s'arrête (Mark et al., 1992). On pourrait prédire que lorsqu'un animal prend un très grand repas, comme lors du premier repas d'une solution sucrée avec du chow, la libération d'ACh devrait être retardée jusqu'à ce que le processus de satiété commence, comme en témoigne la fin progressive du repas. C'est ce qui a été observé. La libération d’ACh est survenue au moment où ce «repas excessif» initial tirait à sa fin (Rada et al., 2005b).

Nous avons ensuite mesuré le relargage d’ACh lorsque l’animal pouvait prendre un gros repas de sucre alors qu’il se nourrissait de façon factice. La purge du contenu de l’estomac a considérablement réduit la libération d’ACh (Avena et al., 2006). Ceci est prévisible sur la base de la théorie selon laquelle l’ACh est normalement importante pour le processus de satiété (Hoebel et al., 1999, Mark et al., 1992). Cela suggère également qu'en purgeant, on élimine la réponse ACh opposée à DA. Ainsi, lorsque la consommation excessive de sucre est accompagnée d'une purge, le comportement est renforcé par la DA sans ACh, qui s'apparente davantage à une prise de drogue et moins à une alimentation normale.

5.E. Le retrait du sucre perturbe l'équilibre dopamine / acétylcholine chez les accumbens

Les signes comportementaux de sevrage du médicament s'accompagnent généralement d'altérations de l'équilibre DA / ACh dans l'AN. Pendant le sevrage, la DA diminue tandis que l'ACh augmente. Ce déséquilibre a été mis en évidence lors de sevrage induit chimiquement avec plusieurs drogues dont la morphine, la nicotine et l’alcool (Rada et al., 1996, 2001, 2004). Le simple fait de s'abstenir de consommer une substance consommée suffit également à faire apparaître des signes neurochimiques de sevrage. Par exemple, les rats qui sont obligés de s’abstenir de morphine ou d’alcool ont une diminution de la DA extracellulaire dans le NAc (Acquas et Di Chiara, 1992, Rossetti et al., 1992) et l’ACh augmente pendant le sevrage spontané de morphine (Fiserova et al., 1999). Le retrait d'un médicament anxyolitique (diazépam) précipité par un antagoniste des récepteurs de la bendodiazépine ne diminue pas le DA extracellulaire, mais il libère de l'ACh d'accumbens, qui peut contribuer à la dépendance aux benzodiazépines (Rada et Hoebel, 2005)

Les rats qui ont un accès intermittent au sucre et à la nourriture montrent un déséquilibre neurochimique de type morphine en DA / ACh pendant le sevrage. Cela a été produit de deux manières. Comme représenté sur la Fig. 8quand on leur donne de la naloxone pour accélérer le sevrage des opioïdes, il y a une diminution de la libération de DA d'accumbens associée à une augmentation de la libération d'ACh (Colantuoni et al., 2002). La même chose se produit après la privation de nourriture de 36 h (Avena, Bocarsly, Rada, Kim, Hoebel, inédit). Une façon d'interpréter le sevrage induit par la privation est de suggérer que sans nourriture pour libérer des opioïdes, l'animal subit le même type de sevrage que celui observé lorsque les récepteurs mu-opioïdes régulés positivement sont bloqués par la naloxone.

 

Figure 8

La DA extracellulaire (graphique du haut) a diminué jusqu'à 81 par rapport aux valeurs initiales après l'injection de naloxone (3 mg / kg, sc) chez les rats ayant des antécédents de saccharose et de Chow intermittents quotidiens. L'acétylcholine (graphique du bas) a augmenté jusqu'à atteindre 157% chez les mêmes rats recevant du sucre par intermittence. ...

6.A. Boulimie nerveuse

Le régime alimentaire de Daily Sugar Intermittent Sugar et de Chow présente certains aspects du comportement des personnes chez lesquelles on a diagnostiqué un trouble de la frénésie alimentaire ou de la boulimie. Les boulimiques restreignent souvent l'apport en début de journée et se nourrissent plus tard en soirée, généralement sur des aliments au goût agréable (Drewnowski et al., 1992, Gendall et al., 1997). Ces patients purgent ensuite la nourriture, soit par des vomissements, soit par un laxatif, soit, dans certains cas, par un exercice intense (American Psychiatric Association, 2000). Les patients boulimiques ont de faibles taux de β-endorphine (Brewerton et al., 1992, Waller et al., 1986), ce qui peut favoriser les préférences alimentaires ou la soif de sucreries. Ils ont également une liaison réduite au récepteur mu-opioïde dans l’insula par rapport aux témoins, ce qui est en corrélation avec le comportement à jeun récent (Bencherif et al., 2005). Ceci contraste avec l'augmentation observée chez les rats après une frénésie. La boulimie cyclique et la privation de nourriture peuvent produire des altérations des récepteurs mu-opioïdes, qui aident à perpétuer le comportement de boulimie.

Nous avons utilisé la préparation alimentaire simulée pour imiter la purge associée à la boulimie. La découverte décrite dans la section 5.C. Selon laquelle un accès intermittent au sucre libère de manière répétée le DA en réponse au goût du sucre peut être importante pour comprendre les comportements de boulimie associés à la boulimie. La DA a été impliquée dans la boulimie en la comparant à une auto-stimulation hypothalamique, qui la libère également sans calories (Hoebel et al., 1992). Les patients boulimiques ont une activité de DA centrale faible, comme en témoigne l'analyse des métabolites de DA dans le liquide céphalorachidien, ce qui indique également que DA joue un rôle dans leurs réponses anormales à l'alimentation (Jimerson et al., 1992).

Les similitudes globales dans le comportement et les adaptations cérébrales avec la consommation excessive de sucre et la consommation de drogue décrites ci-dessus confortent la théorie selon laquelle l'obésité et les troubles de l'alimentation, tels que la boulimie et l'anorexie, peuvent avoir les propriétés de «dépendance» chez certainsDavis et Claridge, 1998, Gillman et Lichtigfeld, 1986, Marrazzi et Luby, 1986, Mercer et titulaire, 1997, Riva et al., 2006). Selon la théorie de l’auto-toxicomanie, certains troubles de l’alimentation peuvent entraîner une dépendance aux opioïdes endogènes (Heubner, 1993, Marrazzi et Luby, 1986, 1990). À l’appui, des dysfonctionnements de l’appétit sous forme de frénésie alimentaire et d’auto-famine peuvent stimuler l’activité des opioïdes endogènes (Aravich et al., 1993).

Les patients boulimiques se gaver de quantités excessives d’édulcorants non caloriques (Klein et al., 2006), suggérant qu'ils tirent des bénéfices de la stimulation orosensorielle douce. Nous avons montré que la purge laissait DA sans opposition par l'ACh associée à la satiété dans l'accumbens (section 5.D.). Cet état neurochimique peut être propice à une frénésie alimentaire exagérée. En outre, les résultats selon lesquels une ingestion intermittente de sucre avec une sensibilisation croisée avec de l'amphétamine favorisait une ingestion d'alcool (sections 4.D. Et 4.E.) Pourraient être liés à la comorbidité entre la boulimie et l'abus de substancesHolderness et al., 1994).

6.B. Obésité

Cette recherche a été financée par la subvention USPHS MH-65024 (BGH), DA-10608 (BGH), DA-16458 (bourse de partenariat avec la NMA) et la Lane Foundation.

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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