Écrou avant. 2016; 3: 6.
Publié en ligne 2016 Feb 15. est ce que je: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Heike Münzberg,1 Emily Qualls-Creekmore,1 Sangho Yu,1 Christopher D. Morrison,1 ainsi que Hans-Rudolf Berthoud1,*
Introduction
La crise mondiale de l'obésité continuant de faire des ravages, la demande de solutions a augmenté. La discussion sur la nature vs culture et la biologie contre la psychologie a abouti à la déclaration de l'obésité en tant que maladie par certaines organisations médicales. Les facteurs environnementaux et la prédisposition génétique plutôt que la responsabilité personnelle sont à blâmer, comme pour toute autre maladie. Cette vision implique que les processus biologiques régulant le poids corporel opèrent essentiellement dans le domaine inconscient. Bien que cela soit accepté depuis longtemps pour la régulation dite homéostatique du bilan énergétique, cela est moins clair pour les contrôles hédoniques. Ici, nous évaluons de manière critique l’importante question de savoir comment les modèles de rongeurs peuvent aider à comprendre la contribution des processus neuronaux hédoniques à la régulation du poids corporel. Lorsque l'on examine les concepts de récompense, renforcement, motivation, dépendance au plaisir et leurs mécanismes neuronaux, dans le contexte de l'alimentation et de l'exercice, on s'aperçoit que les contrôles homéostatique et hédonique sont étroitement liés et agissent souvent à l'unisson au niveau inconscient pour obtenir des réponses biologiquement adaptatives. Bien que la discussion sur le point de consigne du poids corporel ait été négligée ces dernières années, ce sujet devient plus urgent en tant qu'aspect important pour un traitement efficace de l'obésité.
Les mécanismes hédoniques l'emportent sur la régulation homéostatique
Lorsque le poids corporel des animaux et des humains est perturbé par des périodes de sous-alimentation ou de sur-alimentation, il retrouve rapidement son niveau de pré-perturbation par le biais d'un processus appelé régulation homéostatique qui implique le contrôle de l'apport énergétique et de la dépense énergétique (1, 2). Les circuits hypothalamiques de base sous-jacents à cette régulation sont connus de longue date (3) et a été beaucoup affinée, en particulier au cours des dernières années 20 à la suite de la découverte de la leptine. En résumé, deux populations neuronales distinctes de l’hypothalamus médiobasal jouent le rôle de capteurs d’énergie primaire et mettent en oeuvre un réseau complexe de circuits effecteurs contrôlant l’entrée et la sortie d’énergie de manière biologiquement adaptative [pour plus d’information, voir la réf. (4-7)].
Cependant, bien que la plupart soient d'accord avec cette régulation homéostatique de base, de nombreuses discussions ont eu lieu sur le niveau exact de poids corporel préconisé et les mécanismes en jeu (8-13). De toute évidence, il n’existe pas de point de consigne fixe autour duquel les espèces de mammifères régulent leur poids corporel. Il est plutôt flexible et dépend des conditions internes et externes, notamment des prédispositions génétiques et épigénétiques, de la disponibilité en nourriture, de la sapidité des aliments et d'autres facteurs environnementaux (10). Ceci est mieux illustré par le point de consigne du poids corporel des hibernateurs, qui varie selon la saison et que l’homéostie est variable (14).
Un facteur qui est généralement considéré comme très important pour influer sur le point de réglage du poids corporel individuel est l'hédonisme alimentaire, en particulier le passage à une augmentation du poids corporel par des aliments très appétissants et riches en calories. (Figure (Figure1A) .1UNE). L’exemple le plus clair de ce changement de poids corporel défendu est le rat et la souris obèses induits par un régime alimentaire dans la cafétéria (15). Bien que l'on soupçonne que la disponibilité accrue d'aliments très appétissants et à forte densité énergétique est également principalement responsable de l'épidémie d'obésité actuelle, il est beaucoup plus difficile à prouver, en raison des difficultés rencontrées pour contrôler de manière stricte le bilan énergétique et les conditions environnementales sur l'homme pendant de longues périodes. temps comme il est possible dans les modèles animaux. L’opinion généralement admise est que, chez les individus génétiquement et / ou épigénétiquement prédisposés, l’environnement alimentaire obésogène est capable d’établir un nouveau point de consigne du poids corporel plus élevé qui est également défendu contre le jeûne forcé et la suralimentation,11). Par conséquent, l'une des questions clés pour comprendre la régulation du poids corporel est l'explication neurologique de ce changement de poids corporel défendu. Quels sont les mécanismes neuronaux qui permettent la disponibilité et la palatabilité des aliments riches en énergie pour maîtriser le système de défense homéostatique de base? La compréhension de ces mécanismes pourrait conduire à la mise au point de médicaments ou d’interventions comportementales plus spécifiques dans la lutte contre l’obésité.
Le traitement hédonique fait partie intégrante du système de réglementation homéostatique
L'opinion selon laquelle les circuits neuronaux hédonique et homéostatique ne sont pas des entités distinctes mais font partie du même système de réglementation gagne rapidement du terrain. Ceci est basé sur des preuves de modulation bidirectionnelle des zones cérébrales corticolimbiques par des signaux interoceptifs, et de l'hypothalamus par des signaux extéroceptifs et leurs corrélats cognitifs et émotionnels (Figure 1). (Figure11B).
Modulation De Haut En Bas Des Circuits Corticolimbiques De La Cognition Et De La Motivation Par Les Signaux Interoceptifs De La Disponibilité Des Nutriments
Le contrôle ascendant des processus hédoniques et cognitifs par des signaux internes n’est pas une idée nouvelle. Compte tenu de l’importance cruciale des nutriments pour la survie, il s’agit d’un attribut fondamental de l’expression de la faim et remonte au début de l’évolution du système nerveux. En particulier, l’état de faim se caractérise par une attribution de saillance accrue (mécanisme par lequel un objectif tel que la nourriture devient hautement désiré et désiré - un aimant comportemental), qui se manifeste neurologiquement par une activité accrue du système dopaminergique mésolimbique (16-18). Ce qui est nouveau, ce sont certains des messagers et des mécanismes neuronaux impliqués. Par exemple, il est maintenant clair que l’un des plus importants régulateurs homéostatiques du poids corporel - la leptine - module l’appétit en agissant non seulement sur l’hypothalamus, mais également sur les composants du système dopaminergique mésolimbique (19-22) et sur le traitement sensoriel olfactif et gustatif (23-25). De même, de nombreux autres signaux internes de disponibilité des éléments nutritifs, tels que la ghréline, les GLP-1 et PYY intestinaux, ainsi que l’insuline, ainsi que le glucose et les graisses, agissent également en partie sur les structures corticolimbiques impliquées dans les aspects cognitifs et enrichissants du contrôle de la prise alimentaire (26-36). Les effets de ces hormones sur les fonctions cognitives sont intéressants dans le contexte d'études sur l'homme montrant des altérations des fonctions cognitives et métaboliques chez des patients obèses (37-39). Bien que le lien commun ne soit pas encore connu, une hypothèse majeure suggère que la dysbiose intestinale résultant d'une interaction entre la nutrition sous-optimale, le microbiote intestinal et le système immunitaire inné avec des modifications ultérieures de la signalisation intestinale et de la barrière hémato-encéphalique sont importants (40-43).
Modulation descendante du régulateur hypothalamique classique par des signaux sensoriels, cognitifs et de motivation
L’autre moteur de cette vision intégrée est une nouvelle compréhension de la modulation descendante des circuits homéostatiques classiques par le traitement cognitif et émotionnel dans les systèmes corticolimbiques (44). On pense que la consommation d'aliments conditionnés et conditionnés est un mécanisme important dans la surconsommation par l'homme dans un environnement obésogène (45, 46) et a été étudié chez les rongeurs pendant un certain temps (47). Certaines des voies pertinentes impliquées dans cet apport alimentaire dépendant de la cognition ont été identifiées chez le rat en démontrant une dépendance à l'amygdale et aux projections d'hypothalamus du cortex préfrontal à latéral (48, 49). Plus récemment, des preuves de la modulation descendante des neurones AGRP dans l'hypothalamus médiobasal, l'épicentre de la régulation homéostatique classique, ont été présentées. On pense que ces puissants neurones sont principalement contrôlés par les hormones et les métabolites circulants de manière relativement lente et croissante, proportionnelle aux états de jeûne et de nourri. En utilisant une technologie moderne, spécifique aux neurones, basée sur la génétique, il a été démontré que l'activité des neurones AGRP est également contrôlée, seconde après seconde, par l'attente conditionnée d'une ingestion imminente de nourriture (50, 51). Ce contrôle sensoriel et cognitif externe aigu sur le taux de déclenchement des neurones par AGRP est probablement réalisé par des entrées directes ou indirectes provenant de plusieurs zones corticales et sous-corticales, comme le montre le traçage viral rétrograde spécifique aux neurones (52).
Le contrôle de l'ingestion de nourriture et la régulation du bilan énergétique sont principalement subconscients
Il est clair que les circuits neuronaux hypothalamiques classiques responsables de la régulation homéostatique de l'équilibre énergétique et du poids corporel, similaires à la régulation homéostatique d'autres fonctions corporelles, telles que la glycémie ou la pression artérielle, fonctionnent largement au-delà de la conscience, au niveau inconscient. En outre et comme discuté ci-dessus, le mécanisme de sensibilisation par incitation par lequel les signaux interoceptifs d'appauvrissement en énergie, tels que la faible leptine, «manque» à travers le système dopaminergique mésolimbique (16, 18, 53) opère également en grande partie en dehors de la conscience, comme le démontrent les études de neuroimagerie humaine (54-56). Même en l'absence de faim métabolique et de signaux de sensibilisation interoceptifs associés, une prise de conscience du signal ne semble pas nécessaire. Cela a été démontré chez des rats dont la consommation de nourriture conditionnée était induite par la queue (47, 48). En outre, le cerveau humain peut apprendre la valeur des récompenses monétaires et l’utiliser pour la prise de décision sans traitement conscient des signaux contextuels (57). Bien que la prise de décision optimale nécessite la maîtrise de soi, elle est représentée dans le cortex préfrontal dorsolatéral (58, 59), la transformation de l’action comportementale axée sur les récompenses n’est pas sous le contrôle obligatoire de cette zone du cerveau et restreint souvent le libre arbitre d’agir (60). Enfin, l’activité neuronale dans certaines zones du cerveau peut durer assez longtemps avant que les humains prennent conscience de leur propre décision (61, 62), suggérant que la plupart des processus menant à une décision se déroulent au niveau inconscient.
Les comportements d’ingestion chez les humains et les rongeurs semblent devenir particulièrement résistants aux contrôles cognitifs quand ils sont très habituels (63, 64). Dans des conditions normales, les informations sur les résultats possibles sont importantes pour les actions dirigées par un objectif et induites par une mémoire, rendant ces actions sensibles à la dévaluation. Cependant, le comportement habituel ne dépend plus des attentes acquises en matière de récompense et est donc largement insensible aux mécanismes de dévaluation de la récompense (64, 65). Les circuits neuronaux régissant les comportements non habituels sont organisés différemment de ceux des comportements habituels ou automatiques. Les comportements non habituels dépendent fortement du striatum ventral (nucleus accumbens) et du cortex préfrontal ventromédial, alors que les comportements habituels dépendent davantage du striatum dorsolatéral (65, 66). Les mécanismes de stockage en mémoire et de rappel sont également différents pour les actions et les comportements habituels par rapport aux actions non habituelles. Contrairement aux mémoires déclaratives qui requièrent un esprit conscient, les mémoires procédurales fonctionnent largement en dessous du niveau de conscience et la mémoire est mieux distribuée (67-69). En conséquence, les souvenirs procéduraux et les comportements d'ingestion habituels qu'ils guident sont relativement résistants au contrôle cognitif inhibiteur et aux fonctions exécutives.
Conclusion
Les modèles animaux ont été cruciaux pour disséquer les mécanismes complexes sous-jacents à la prédisposition à l'obésité. Étant donné que l'écrasante majorité des loci génétiques liés à l'obésité humaine sont associés à des fonctions neurales (70), il n’est pas surprenant que les contrôles neuronaux de la consommation alimentaire et la régulation de l’équilibre énergétique soient une composante essentielle de ces mécanismes. Bien que la neuro-imagerie fonctionnelle chez l'homme commence également à apporter des contributions importantes, seules les approches les plus invasives chez les rongeurs ont été en mesure de fournir des explications mécanistes. De ce fait, la dichotomie traditionnelle entre systèmes homéostatiques et systèmes non homéostatiques / hédoniques responsables du contrôle de l'appétit et de la régulation du poids corporel, bien que heuristiquement encore utile, ne décrit plus de manière adéquate les interactions anatomiques et fonctionnelles étendues entre les deux systèmes. En outre, une grande partie des résultats de ce système interactif plus vaste contourne la prise de conscience. Les implications de ces nouvelles connaissances vont beaucoup, puisqu'elles guideront non seulement les recherches futures, mais également la conception de thérapies pharmacologiques et comportementales pour le traitement de l'obésité et des troubles de l'alimentation.
Contributions d'auteur
HM et CM ont aidé à concevoir l’opinion, passé en revue la littérature, rédigé des parties du manuscrit et édité la version pré-finale du manuscrit. EQ-C et SY ont participé aux discussions sur l'idée initiale, ont examiné des parties de la littérature, ont rédigé des parties du manuscrit et ont édité le manuscrit pré-final. H-RB a conçu l'idée originale de l'avis, discuté de plusieurs versions préliminaires du manuscrit avec tous les coauteurs, étudié la littérature et rédigé le manuscrit final.
Déclaration de conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.
Financement
Ce travail a été financé par les subventions DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) et DK081563 (CM) des National Institutes of Health.
Bibliographie
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