Commentaires: Les rats ont préféré la douceur intense du sucre et de la saccharine à la cocaïne. Cette préférence s'est maintenue même lorsque la dose de cocaïne a été augmentée et que les rats ont dû travailler plus dur pour recevoir leur douce récompense. Le résultat est que les rats ont préféré un renforçateur naturel (sucre) à une drogue addictive. La pornographie sur Internet est un substitut superstimulant d'un renforçateur naturel (vrai sexe), un peu comme la saccharine est un substitut du sucre.
RÉSUMÉ
Contexte
Les sucres raffinés (par exemple, le saccharose, le fructose) étaient absents du régime alimentaire de la plupart des gens jusqu'à tout récemment dans l'histoire de l'humanité. Aujourd'hui, la surconsommation d'aliments riches en sucres contribue, avec d'autres facteurs, à la conduite de l'épidémie d'obésité actuelle. La surconsommation d'aliments ou de boissons riches en sucre est initialement motivée par le plaisir du goût sucré et est souvent comparée à une toxicomanie. Bien qu'il existe de nombreux points communs biologiques entre les régimes sucrés et les drogues d'abus, le potentiel de dépendance des premiers par rapport aux derniers est actuellement inconnu.
Méthodologie / Principales conclusions
Nous rapportons ici que lorsque les rats étaient autorisés à choisir mutuellement exclusivement entre de l'eau sucrée à la saccharine - un édulcorant intense sans calories - et de la cocaïne intraveineuse - une substance hautement toxicomanogène et nocive -, la grande majorité des animaux (94%) préféraient le goût sucré de la saccharine. La préférence pour la saccharine n'était pas attribuable à sa capacité non naturelle à induire un goût sucré sans calories car la même préférence a été observée avec le saccharose, un sucre naturel. Enfin, la préférence pour la saccharine n’a pas pu être surmontée par l’augmentation des doses de cocaïne et a été observée malgré une intoxication à la cocaïne, une sensibilisation ou une augmentation de la consommation de cocaïne, cette dernière étant une caractéristique de la toxicomanie.
Conclusions
Nos résultats démontrent clairement que la douceur sucrée peut surpasser la récompense de la cocaïne, même chez les individus sensibilisés à la drogue et toxicomanes. Nous pensons que le potentiel addictif de la douceur intense résulte d'une hypersensibilité innée au goût sucré. Chez la plupart des mammifères, y compris les rats et les humains, les récepteurs des récepteurs sucrés ont évolué dans des environnements ancestraux pauvres en sucres et ne sont donc pas adaptés à des concentrations élevées de parfums sucrés. La stimulation supranormale de ces récepteurs par des régimes riches en sucre, tels que ceux qui sont maintenant largement disponibles dans les sociétés modernes, générerait un signal de récompense supranormal dans le cerveau, pouvant potentiellement outrepasser les mécanismes de contrôle de soi et ainsi conduire à la dépendance.
Financement: Ce travail a été financé par des subventions de l'Université Victor-Segalen Bordeaux 2, du Conseil français de la recherche (CNRS), du Conseil régional d'Aquitaine, de l'Agence nationale de la recherche (ANR) et de la Fondation pour la recherche médicale (FRM).
Editeur académique: Bernhard Baune, Université James Cook, Australie
Citation: Lenoir M, F Serre, L Cantin, Ahmed SH (2007) Douceur intense surpasse la récompense de la cocaïne. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
La perception du goût sucré est une capacité innée qui dépend de deux récepteurs de sous-unités couplés à la protéine G, T1R2 et T1R3, situés sur la langue [1], [2]. La stimulation de ces récepteurs par des régimes riches en suceurs sucrés, tels que les boissons sucrées (boissons sans alcool, colas, boissons aux fruits), génère une sensation que la plupart des humains et des autres mammifères, y compris les rongeurs, trouvent extrêmement enrichissante [3 ] - [6]. Autrefois réservée à une petite élite, la consommation d'aliments hautement sucrés est maintenant très répandue dans les pays développés et augmente ailleurs [7], [8]. Bien que difficiles à estimer, les sensations sucrées évoquées par les aliments et les boissons sucrés sont probablement l'un des plaisirs sensoriels les plus précoces, les plus fréquents et les plus intenses de l'homme moderne [7], [9]. Cependant, la recherche actuelle de sensations sucrées dépasse de loin les besoins métaboliques et contribuerait, ainsi que plusieurs autres facteurs [10] - [13], à déclencher l'épidémie d'obésité actuelle [7], [14].
La surconsommation passive des régimes sucrés a souvent été comparée à la toxicomanie, bien que ce parallèle fût jusqu'à tout récemment fondé sur des preuves anecdotiques plutôt que sur des bases scientifiques solides. Plus récemment, de plus en plus de preuves issues de recherches expérimentales sur les animaux, en particulier les rats, ont mis au jour des points communs profonds entre la surconsommation de sucres et la toxicomanie [15] - [17]. Premièrement, à la fois les suceurs sucrés [18], [19] et les drogues d'usage abusif [20], [21] stimulent la signalisation de la dopamine dans le striatum ventral, voie de signalisation cérébrale essentielle au traitement de la récompense et à l'apprentissage [22], [23]. Deuxièmement, une tolérance croisée [24], [25] et une dépendance croisée [26] - [28] ont été observées entre les sucres et les drogues faisant l'objet d'abus. Par exemple, les animaux ayant une longue consommation de saccharose deviennent tolérants aux effets analgésiques de la morphine [25]. De plus, la naloxone - un antagoniste des opiacés - précipite chez les rats présentant une surconsommation de sucre certains des signes comportementaux et neurochimiques du sevrage des opiacés [28]. Cette dernière observation est importante car elle montre que la surconsommation de boissons sucrées peut induire un état de dépendance. Enfin, la neuroimagerie récente [29], [30].
Dans l’ensemble, il existe de nombreux points communs biologiques et comportementaux entre les boissons sucrées et les drogues d’abus. Cependant, le potentiel de dépendance des premiers par rapport aux derniers est beaucoup moins clair. Des recherches antérieures ont montré qu'un accès simultané à de l'eau très sucrée (saccharine plus glucose) peut réduire l'auto-administration de faibles doses de cocaïne chez des rats non dépendants [31], [32], ce qui suggère que l'eau sucrée peut dépasser la récompense de la cocaïne - l'un des substance la plus addictive et nocive connue actuellement [33]. Toutefois, il n’a pas encore été déterminé si cet effet résulte d’une préférence réelle pour un goût sucré intense ou d’autres facteurs (par exemple, utilisation d’une dose sous-optimale de cocaïne et / ou absence de dépendance à la cocaïne). La présente série d'expériences a été conçue pour aborder directement cette question. Nous avons développé une procédure de choix d'essais discrets pour mesurer la valeur de récompense d'un goût sucré intense par rapport à la cocaïne par voie intraveineuse. Cette procédure a d'abord été testée sur des rats naïfs, non soumis à des restrictions, afin de déterminer comment, sans aucune expérience préalable en matière de cocaïne ou de douceur intense, les animaux apprennent à évaluer différemment les deux types de récompense. La même procédure a ensuite été appliquée aux rats après un accès prolongé à l’auto-administration de cocaïne. Des recherches antérieures avaient montré qu'avec un accès prolongé à la cocaïne, la plupart des rats développaient les principaux signes de dépendance, notamment une augmentation progressive de l'absorption de drogue [34], une transformation du système de récompense du cerveau compromise [35] et une difficulté à arrêter la recherche de drogue malgré des conséquences négatives [36].
Résultats
Des rats naïfs aux médicaments sans expérience préalable avec du sucre raffiné ou un édulcorant artificiel ont été autorisés à choisir 8 fois par jour entre deux leviers mutuellement exclusifs (Fig. 1a): la réponse sur un levier (levier C) était récompensée par une dose de cocaïne efficace sur le plan comportemental (0.25 mg, iv) en répondant à l’autre levier (levier S) a été récompensé par un accès de 20 à de l’eau sucrée à la saccharine (0.2%) (voir Matériels et méthodes). Il est important de noter que chaque jour avant de faire leur choix, les rats étaient autorisés à échantillonner alternativement chaque fois le levier 2 pour connaître leur valeur de récompense respective (Fig. 1a). Différents groupes d'animaux ont été testés dans des conditions de récompense 3. Sous la condition S- / C + (N = 30), seules les réponses sur le levier C ont été récompensées (+) par la livraison de cocaïne; répondre sur le levier S n’était pas récompensé (-). Dans la condition S + / C- (N = 9), seule une réponse sur le levier S était récompensée par un accès à la saccharine; répondre sur le levier C n'a pas été récompensé. Enfin, sous la condition S + / C + (N = 43), les deux leviers ont été récompensés par les récompenses correspondantes. Il y avait plus de rats dans la condition S- / C + ou S + / C + que dans la condition S + / C- car davantage d'expériences ont été menées dans ces conditions précédentes pour évaluer les déterminants de choix entre la saccharine et la cocaïne (dose, délai, effort, inversion , apport calorique, soif).
Au jour 1 et quelles que soient les conditions de récompense, les rats étaient indifférents aux deux leviers, montrant qu'il n'y avait pas de biais ou de préférence préexistants dans notre cadre. Comme prévu, cependant, avec des tests répétés, les conditions de récompense ont considérablement influencé l'évolution du choix du levier [Condition × Jour: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig.1b). Dans la condition S- / C +, les rats n'ont montré aucune préférence jusqu'au jour 9, quand ils se sont déplacés vers le levier préféré C. Cette préférence est devenue statistiquement fiable le jour 11. De même, dans la condition S + / C-, les rats ont rapidement acquis une préférence pour le levier S qui est devenu statistiquement fiable au jour 7. Plus surprenant, sous la condition S + / C +, les rats ont immédiatement développé une préférence forte et stable pour le levier S qui est devenue statistiquement significative au jour 2. Cette préférence était impossible à distinguer de celle présentée par les rats dans le S + / C- condition [F (14,700 0.41) = 1, NS] (Fig. 14.5b). De plus, après stabilisation du comportement, la latence pour sélectionner le levier S en condition S + / C + (5.0 ± 3 s, soit ± SEM des 6.5 derniers jours stables) était similaire à celle de la condition S + / C- (2.4 ± 50 s) [t (1) <XNUMX], montrant que les rats ont choisi sans hésitation la saccharine plutôt que la cocaïne, comme si le levier C n'était pas récompensé par la cocaïne.
La forte préférence pour la saccharine sous la condition S + / C + n'était pas due à un échec de l'apprentissage de la valeur du levier C.En effet, à partir du jour 7, les rats ont échantillonné le levier C presque au maximum, quoique légèrement moins que le levier S, avant d'être autorisés à faire leurs choix (Fig. 1c). Ainsi, malgré un échantillonnage de cocaïne presque maximal, les rats sous la condition S + / C + ont acquis une préférence pour le levier S aussi rapidement que les rats sous la condition S + / C-. Cette découverte montre également que la cocaïne n'avait aucune influence positive ou négative sur l'acceptation et / ou la préférence de la saccharine dans le contexte de choix actuel. Enfin, après stabilisation du comportement, la latence au levier d'échantillonnage C (48.5 ± 10.2 s, moyenne ± SEM des 3 derniers jours stables) était significativement supérieure à la latence au levier d'échantillonnage S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Cette différence montre que les animaux ont effectivement appris que chaque levier est associé à un résultat différent.
Il est important de noter que la préférence pour la saccharine n'était pas attribuable à la soif ou à la consommation d'alcool en soi parce que les rats préféraient la cocaïne à la simple eau (Fig.2). Enfin, la préférence pour la saccharine n'était pas due à sa capacité non naturelle à induire un goût sucré sans calories car la même préférence a également été observée avec une concentration équipotente de saccharose (4%) (Fig.2).
Pour évaluer directement l'efficacité comportementale de la cocaïne dans la procédure de choix des essais discrets, nous avons mesuré la capacité de la première auto-injection de cocaïne de la journée à induire une locomotion aux jours 1, 5 et 15. Comme prévu, chez des rats ayant acquis une préférence pour le levier C sous la condition S- / C +, la cocaïne a induit une augmentation rapide de la locomotion qui a culminé 1 min après l'injection, puis est revenue progressivement à la ligne de base dans l'intervalle de 10 min entre les essais (Fig. 3a). Cet effet psychomoteur s'est encore accru après une exposition répétée à la cocaïne [Jour × Intervalles: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], un phénomène bien établi, appelé sensibilisation comportementale.
La sensibilisation à la cocaïne était maximale dès le jour 5 et est restée stable jusqu'à la fin de l'expérience, malgré une exposition supplémentaire à la cocaïne (Fig. 3a). Surtout, une sensibilisation comportementale d'une ampleur similaire a également été observée chez les rats qui ont acquis une forte préférence pour le levier S sous la condition S + / C + [Jour × Intervalles: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Pour tester la contribution spécifique de la consommation de saccharine à l'induction de la sensibilisation en condition S + / C +, des rats initialement testés en condition S + / C- ont été testés en condition S + / C + au jour 16. Ces rats étaient beaucoup moins sensibles à la cocaïne que les rats initialement entraînés sous la condition S + / C + [Groupe × Intervalles: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Cette observation montre clairement que la consommation de saccharine en soi a peu d'impact sur la sensibilisation en condition S + / C + et donc que les très peu de doses de cocaïne consommées en condition S + / C + (principalement lors du prélèvement) étaient suffisantes à elles seules pour induire une réponse sensibilisée. Ainsi, les rats préféraient la saccharine à la cocaïne en dépit d'être pleinement sensibles et sensibilisés à (et par) la cocaïne.
Il est possible que, bien qu'efficace pour induire la locomotion et la sensibilisation, la dose de cocaïne était néanmoins trop faible pour surpasser les effets gratifiants de la saccharine. Pour répondre à cette question, un sous-groupe de rats (N = 11) entraînés sous la condition S + / C + a été testé avec des doses iv croissantes de cocaïne (0.25 à 1.5 mg). La dose la plus élevée était proche mais inférieure à la dose convulsive (c'est-à-dire 3 mg) dans nos conditions. Comme prévu, l'augmentation de la dose de cocaïne a induit une augmentation dose-dépendante de la locomotion, mesurée pendant 10 min après la première auto-injection de cocaïne du premier jour de chaque substitution de dose [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Cependant, quelle que soit la dose disponible, les rats ont continué à préférer le levier S au levier C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Ainsi, les rats préféraient la saccharine malgré un niveau presque maximal de stimulation par la cocaïne. Bien que la voie d'administration intraveineuse permette des effets de drogue rapides et intenses - ce qui explique pourquoi cette voie est souvent choisie par les gros consommateurs de drogue - il y a encore un bref délai incompressible entre la pression du levier et l'apparition des effets de la cocaïne. Ce délai d'action a été estimé à 6.2 ± 0.2 s dans la présente étude (voir Matériels et méthodes). De même, les effets neurochimiques de la cocaïne culminent entre 4 et 20 s après le début d'une injection intraveineuse [37]. En revanche, le délai entre la réponse et le début de la consommation de saccharine était inférieur à 2 s. Cette différence de délai, bien que faible, pourrait néanmoins expliquer la préférence pour la saccharine dont les effets gratifiants sont plus immédiats que ceux de la cocaïne. Pour tester la contribution de ce facteur, la délivrance de saccharine a été systématiquement retardée après sélection du levier S (0–18 s) dans un sous-groupe de rats (N = 11) alors que le délai de délivrance de cocaïne est resté constant. L'augmentation du délai de délivrance de la saccharine a induit une légère diminution de la sélection du levier S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (figure 4c). Cette augmentation n'était cependant pas suffisante pour inverser la préférence du levier S en faveur du levier C. Ainsi, les rats préféraient la saccharine même lorsque son délai était égal ou supérieur au délai des effets de la cocaïne. Enfin, nous avons évalué dans un autre sous-groupe de rats (N = 10) les effets du prix de récompense (c'est-à-dire le nombre de pressions sur le levier nécessaires pour obtenir une récompense) sur le choix. Dans certains cas, l'augmentation du prix de récompense peut induire un changement de préférence [38]. Cependant, l'augmentation du prix de récompense de 2 à 8 réponses / récompense n'a pas inversé mais a plutôt augmenté la préférence pour le levier S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Ainsi, quel que soit le prix, les rats préféraient la saccharine à la cocaïne.
La série d'expériences précédente impliquait des individus initialement naïfs de drogues sans antécédents d'auto-administration de cocaïne. Pour déterminer si les antécédents médicamenteux influencent le choix entre la saccharine et la cocaïne, un sous-groupe de rats (N = 24) ayant acquis une préférence stable pour le levier C sous la condition S- / C + a ensuite été testé sous le S + / C + pendant 10 jours. Malgré une préférence initiale stable pour le levier C, les rats ont rapidement inversé leur préférence en faveur du levier S lorsque les deux leviers ont été récompensés (Fig. 5a). La proportion de rats ayant préféré le levier C (c.-à-d. Sélection moyenne du levier C des 3 derniers jours> 60%) après l'inversion des préférences ne différait pas significativement de celle enregistrée chez les rats initialement naïfs de médicaments (8.3 contre 2.3%, z <1.96 ). De plus, la préférence pour la saccharine s'est développée même chez le rat (N = 11) avec une longue histoire d'auto-administration de cocaïne (6 h par jour, pendant 3 semaines). Dans la présente étude, malgré 3 semaines d'accès prolongé à l'auto-administration de cocaïne et une forte augmentation de la consommation de cocaïne [de 7.34 ± 2.50 à 26.04 ± 1.21 mg / jour; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], les rats ont rapidement acquis une préférence forte et stable pour le levier S par rapport au levier C (Fig. 10b). La proportion de rats ayant un accès prolongé à la cocaïne qui préféraient le levier C après 0.0 jours de choix ne différait pas de celle enregistrée chez les rats initialement naïfs de médicaments (2.3 contre 1.96%, z <5). Malgré une légère diminution de la sélection du levier S à la dose la plus élevée, la préférence pour le levier S chez les rats pré-exposés à une auto-administration prolongée de cocaïne n'a pas été surmontable en augmentant les doses de cocaïne (Fig. 10b, encart). Enfin, la préférence pour le levier S était si forte qu'elle a également émergé chez le rat sous l'influence de la cocaïne lors du choix (N = 3). Dans cette expérience, les rats avaient un accès continu au levier C seul pendant 20 h par jour. Après acquisition de la pression du levier (> 1 réponses / session), ils ont été testés sur une procédure de choix discret modifiée qui consistait en un accès continu au levier C seul pendant 8 heure, suivi de 5 essais de choix discrets sous la condition S + / C +. Bien que les rats répondent chaque jour sur le levier C pour s'auto-administrer de la cocaïne pendant l'heure précédant le choix (Fig. 5c), ils ont néanmoins rapidement acquis une forte préférence pour le levier S (Fig. 3d). Comme le montrent 5 individus représentatifs, il y a eu un changement brusque de comportement intra-session du levier C au levier S lors du choix (Fig. XNUMXe).
a lieu
Pratiquement tous les rats ont préféré la saccharine à la cocaïne par voie intraveineuse, une drogue qui crée une forte dépendance. La préférence pour la saccharine n’est pas imputable à sa capacité non naturelle à induire un goût sucré sans apport calorique ultérieur, car la même préférence a été observée avec une concentration équipotente de saccharose, un sucre naturel. Il est important de noter que la préférence pour le goût sucré de la saccharine n’était pas surmontable par l’augmentation des doses de cocaïne. Elle a été observée malgré une intoxication à la cocaïne, une sensibilisation ou une augmentation de la consommation, cette dernière caractéristique de la toxicomanie [22], [34].
En outre, dans plusieurs cas, la préférence pour la saccharine est apparue chez des rats qui avaient initialement développé une préférence marquée pour le levier récompensé par la cocaïne.
De tels renversements de préférence montrent clairement que, dans notre environnement, les animaux ne sont pas coincés dans leurs préférences initiales et peuvent les modifier en fonction de nouvelles éventualités de récompense. Enfin, la préférence pour la saccharine a été maintenue face à la hausse du prix ou du coût de la récompense, ce qui suggère que les rats préféraient non seulement la saccharine à la cocaïne ("aimer"), mais étaient également plus disposés à travailler pour elle que pour la cocaïne ("vouloir"). ). Dans l’ensemble, ces découvertes étendent les recherches antérieures [31], [32], en montrant qu’une intense sensation de douceur dépasse la stimulation maximale de la cocaïne, même chez les utilisateurs toxicomanes et toxicomanes. La préférence absolue pour le goût sucré peut conduire à une réorganisation dans la hiérarchie des stimuli potentiellement addictifs, les régimes sucrés (c'est-à-dire contenant des sucres naturels ou des édulcorants artificiels) prévalant sur la cocaïne et éventuellement d'autres drogues abusives.
Bien que très prononcée, la préférence pour la saccharine dans l'état S + / C + n'était pas exclusive. En moyenne, les rats ont choisi le levier C environ 15.6% des cas (intervalle entre les expériences: 7 à 23%), ce qui, avec les doses d'échantillonnage, représente un total de doses de 3 intraveineuses par jour. Cette quantité journalière d’auto-administration de cocaïne est très faible comparée à celle que les rats s’auto-administreront spontanément au cours de la même période (c’est-à-dire environ la dose de 30). Il est intéressant de noter que cette très faible consommation de cocaïne était néanmoins suffisante en soi pour induire une sensibilisation rapide et forte à la drogue (voir ci-dessous). En fait, même à l'état S + / C-, les rats répondaient parfois au levier C (8.3% du temps), ce qui n'était pas récompensé par la cocaïne dans cet état. Ce niveau résiduel de réponse au levier C n’est pas surprenant et est prédit par la loi d’appariement qui fait référence à la tendance bien documentée des animaux ou des humains à répartir leur comportement proportionnellement à la valeur de récompense des options disponibles [39]. Cette interprétation suggère que même dans la condition S + / C-, la réponse au levier C a une certaine valeur de récompense, bien que relativement faible. Dans la présente étude, la valeur de récompense du levier C dans la condition S + / C- résulte probablement d'une généralisation partielle du stimulus entre le levier S et le levier C, alors que dans la condition S + / C +, elle résulte probablement en grande partie de la cocaïne elle-même. Indépendamment de cette tendance résiduelle à choisir le levier C, la présente étude démontre néanmoins clairement que les rats préfèrent largement le levier S lorsqu'il est récompensé par la douceur du goût.
À première vue, il est difficile de concilier la découverte d'un goût sucré intense supérieur à la cocaïne par voie intraveineuse avec les recherches empiriques et théoriques antérieures sur la dépendance à la cocaïne. Premièrement, nos résultats semblent aller à l’encontre de la recherche fondamentale menée chez le singe, selon laquelle la grande majorité des individus préfère les fortes doses de cocaïne par voie intraveineuse à la nourriture sèche, quelle que soit la quantité de nourriture disponible [40], [41] et même en cas de perte de poids importante. [42]. Cependant, dans la plupart des études précédentes, à l'exception d'une [43], l'option alimentaire ne contenait que peu ou pas de sucrants, ce qui explique probablement pourquoi elle a été négligée au profit de fortes doses de cocaïne. De plus, dans les études utilisant des granulés alimentaires légèrement édulcorés [41], l'effort requis pour obtenir l'option alimentaire était dix fois plus élevé que pour obtenir de la cocaïne, favorisant ainsi le choix de la drogue. Cependant, dans une étude à choix, tous les singes ont clairement préféré, ceteris paribus, la plus forte dose de cocaïne à une pastille de saccharose 1-g [43]. La divergence entre cette dernière étude et la présente étude peut suggérer que les boissons édulcorées sont plus gratifiantes que les aliments secs édulcorés (qui peuvent induire la soif en plus de la récompense) et / ou qu'un pellet de saccharose 1-g ne suffit pas à effets gratifiants des plus fortes doses de cocaïne. Enfin, on ne peut exclure la possibilité que cette divergence reflète également un fossé interspécifique entre les rongeurs et les primates, ces derniers étant hypothétiquement plus susceptibles de recevoir une récompense de la cocaïne que les premiers. Des recherches futures sont nécessaires pour démêler ces différentes hypothèses. Néanmoins, la présente étude démontre clairement chez le rat - une espèce animale qui s'auto-administre facilement de la cocaïne et qui développe la plupart des signes de dépendance suite à un accès prolongé à la drogue [34] - [36] - que la valeur de récompense de la cocaïne est limitée et ne pas dépasser la douceur du goût - une récompense sensorielle.
Nos résultats sont également difficiles à prédire à partir des théories actuelles sur la neurobiologie de la dépendance à la cocaïne. En dépit de divergences considérables, les théories les plus influentes sur la dépendance à la cocaïne (y compris les modèles neurocomputatoires récents [44], [45]) postulent que la cocaïne crée initialement une dépendance par le biais de sa stimulation directe et supranormale de la signalisation de la dopamine dans le striatum ventral [15], [22], [46] - [49]. La répétition de cette activation supranormale avec une consommation répétée de cocaïne augmenterait encore la valeur de la cocaïne par rapport aux autres récompenses, quelle que soit leur valeur initiale, biaisant ainsi la prise de décision en faveur d'un choix excessif de cocaïne. Cette prédiction est apparemment contredite par la présente étude. Une méta-analyse de la littérature (voir Matériel et méthodes) a montré que l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse était beaucoup plus puissante que la consommation de saccharose ou de saccharine pour induire des niveaux de dopamine dans le striatum ventral chez le rat (Fig. 6). Malgré son pouvoir neurochimique beaucoup plus important, nous avons toutefois constaté que la récompense de la cocaïne était bien inférieure à celle de la récompense douce. En outre, la préférence pour la saccharine s'est développée malgré une sensibilisation rapide et forte aux effets stimulants de la cocaïne - un phénomène comportemental bien documenté associé à des modifications durables de la signalisation striatale de la dopamine [46], [47]. Ainsi, la capacité de la cocaïne à stimuler directement les neurones à dopamine du cerveau moyen et à les sensibiliser durablement n’est apparemment pas suffisante pour rendre la cocaïne irrésistible. Cette conclusion pourrait en quelque sorte conduire à une révision de certaines des hypothèses de base qui sous-tendent les modèles neurobiologiques actuels de la dépendance à la cocaïne.
Premièrement, notre étude peut suggérer que, bien que beaucoup moins efficace pour induire des niveaux de dopamine présynaptiques dans le striatum ventral, la consommation de sucreries puisse néanmoins générer un signal de dopamine postsynaptique global plus intense que la cocaïne. Les effets post-synaptiques des taux supranormaux de dopamine induits par la cocaïne sont probablement probablement limités par la désensibilisation à court terme des récepteurs et / ou par des processus opposés intracellulaires ou intracellulaires [15], [22]. Ainsi, les niveaux absolus de dopamine striatale en réponse à différents types de récompenses peuvent ne pas prédire avec précision leur potentiel de dépendance. Des mesures plus directes de la signalisation postsynaptique de la dopamine seront nécessaires à l'avenir pour vérifier cette hypothèse. Alternativement, la préférence absolue pour un goût sucré intense peut aussi indiquer l'existence de voies de signalisation cérébrales plus puissantes que la voie dopaminergique mésostriatale pour contrôler le comportement axé sur la récompense et que le goût sucré serait activé plus vigoureusement que la cocaïne. Les peptides opioïdes striataux sont actuellement les meilleurs candidats pour remplir cette fonction. L'expression génique striatale des peptides opioïdes est modulée par la surconsommation d'eau sucrée [50], [51] et l'activation pharmacologique de récepteurs d'opioïdes striatals ventraux, en particulier de récepteurs mu, augmente l'absorption et la sapabilité de l'eau sucrée [52], [53]. Ce qui est moins clair à présent, cependant, est de savoir si l'activation de la signalisation des opioïdes striataux peut avoir priorité sur la signalisation de la dopamine dans le contrôle du comportement. Une façon de répondre à cette question serait de permettre aux rats de choisir entre la cocaïne et une manipulation de drogue qui stimule de manière sélective la signalisation des opioïdes striataux. Une approche plus générale consisterait à utiliser les technologies d'imagerie cérébrale pour rechercher des régions ou des réseaux qui répondent davantage au goût sucré qu'à la cocaïne par voie intraveineuse. Enfin, il est également possible que le goût sucré dépasse la cocaïne simplement parce que cette dernière a des effets secondaires plus négatifs et est donc plus conflictuelle ou ambivalente que la précédente [54]. En effet, en plus d'activer la signalisation de dopamine striatale, la cocaïne active également des voies de stress cérébral, telles que les voies de libération du facteur de libération de la corticotropine extra-hypothalamique, qui jouent un rôle crucial dans la peur et l'anxiété [55]. L'activation simultanée des voies de stress cérébral par la cocaïne pourrait expliquer pourquoi les rats initialement naïfs de drogue étaient plus hésitants à échantillonner le levier récompensé par la cocaïne que le levier récompensé par la saccharine dans la présente étude. En outre, les effets ambivalents de la cocaïne peuvent également expliquer pourquoi les rats présentant la condition S + / C + ont développé une préférence fiable pour le levier S plus rapidement que les rats présentant la condition S + / C- (jour 2 ou jour 7).
Quels que soient les mécanismes en jeu, la découverte que la douceur intense prime sur la cocaïne, l'une des substances les plus toxicomanogènes et les plus nocives connues à ce jour [33], suggère que les boissons hautement sucrées, telles que celles largement disponibles dans les sociétés humaines modernes, peuvent fonctionner comme des stimuli supranormaux. [56]. Par définition, un stimulus supranormal est plus efficace que les stimuli naturels pour contrôler le comportement et peut donc annuler les comportements normaux (par exemple, les parents d’hôtes hôtes succombant à l’appel surnaturel mendiant d’un coucou insatiable au détriment de leur propre progéniture [57] ). La perception du goût sucré dépend de deux récepteurs de sous-unités couplés à la protéine G, T1R2 et T1R3 [1], [2]. Chez la plupart des mammifères, y compris les rongeurs et les primates, ces récepteurs ont évolué dans des environnements ancestraux pauvres en sucres et ne sont donc pas adaptés à des concentrations élevées de parfums sucrés [1], [2]. Nous supposons que la stimulation supranormale de ces récepteurs par des régimes hautement sucrés génère une récompense supranormale, avec le potentiel de neutraliser les mécanismes homéostatiques et de maîtrise de soi et ainsi conduire à une dépendance [58]. Enfin, la présente étude peut également suggérer que la disponibilité généralisée actuelle de régimes riches en sucre dans les sociétés humaines modernes pourrait fournir un bouclier insoupçonné, bien que très coûteux, contre la propagation de la toxicomanie. Des recherches futures sur des animaux élevés dans des environnements enrichis en sucre, afin de mieux se rapprocher de la condition humaine moderne, pourraient fournir des indices importants pour résoudre cet important problème.
Matériels et méthodes
Sujets
Des rats naïfs, jeunes adultes (221 – 276 g), mâles, Wistar (N = 132) ont été utilisés dans la présente étude (Charles River, France). Les rats ont été logés en groupes de deux ou trois et ont été maintenus dans un vivarium à lumière (cycle lumière-obscurité inverse 12-h) et à température contrôlée (22 ° C). Tous les tests comportementaux ont eu lieu pendant la phase sombre du cycle lumière-obscurité. La nourriture et l'eau étaient librement disponibles dans les cages de la maison. Les aliments consistaient en aliment standard A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, France) contenant du 60% de glucides (principalement de l’amidon de maïs), 16% de protéines, 12% d’eau, 5% de minéraux, 3% % de graisse et 4 de cellulose. Aucun sucre synthétique ou raffiné n'a été ajouté. Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux normes institutionnelles et internationales en matière de soins et d'utilisation des animaux de laboratoire [UK Animals (Procédures scientifiques) Act, 1986; et directives associées; la directive du Conseil des Communautés européennes (86 / 609 / CEE, 24 November 1986) et les directives françaises concernant l'utilisation d'animaux de laboratoire (décret 87-848, 19 octobre 1987)].
Appareil
Douze chambres opérantes identiques (30 × 40 × 36 cm) ont été utilisées pour toutes les formations et tests comportementaux (Imétronic, France). Toutes les chambres étaient situées à l’écart de la pièce de la colonie, dans une pièce faiblement éclairée. Ils ont été individuellement enfermés dans des armoires en bois équipées d'un haut-parleur à bruit blanc (45 ± 6 dB) pour l'atténuation du son et d'un ventilateur d'extraction pour la ventilation. Chaque chambre avait un plancher en acier inoxydable qui permettait la collecte des déchets dans un plateau amovible contenant de la sciure de maïs. Chaque chambre était constituée de deux panneaux opaques opaques des côtés droit et gauche et de deux murs en plexiglas transparents des côtés arrière et avant (la face avant correspond à l’entrée / la sortie de la chambre). Chaque panneau opérant contenait un levier automatiquement rétractable, monté sur la ligne médiane et 7 cm au-dessus de la grille. Le panneau opérateur de gauche était également équipé d’un bec verseur rétractable en forme de cylindre, situé à 9.5 cm à gauche du levier et à 6 cm au-dessus de la grille. Un circuit de lickomètre a permis de surveiller et d’enregistrer le léchage. Une diode lumineuse blanche (1.2 cm OD) a été montée à 8.5 cm au-dessus de chaque levier (à partir du centre de la diode). Chaque chambre était également équipée de deux pompes à seringue placées à l'extérieur, au sommet de la cabine. Une pompe à seringue a été contrôlée par le levier gauche et a introduit de l'eau ou une solution de saccharine (ou de saccharose) dans le bec verseur à travers un tube en silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). L'autre pompe était commandée par le levier droit et distribuée par une solution Tygon (Cole Parmer) connectée via un raccord pivotant à un canal (Lomir Biomedical Inc., Québec, Canada) à un raccord de canule (Plastics One, Roanoke, VA). ) sur le dos de l'animal. Le tube Tygon était protégé par un ressort en acier inoxydable (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, France) qui était suspendu au centre de la chambre au connecteur d’attache à rotule. Les mouvements verticaux de l'animal ont été compensés au moyen d'un dispositif d'équilibrage poids-poulie.
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Des rats anesthésiés (hydrate de chloral, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Pays-Bas) ont été préparés avec des cathéters silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, Etats-Unis) dans la veine jugulaire droite sortant de la peau au milieu du dos autour de 2. cm en dessous des omoplates. Après l'opération, les cathéters ont été rincés quotidiennement avec 0.15 ml d'une solution antibiotique stérile contenant une solution saline héparinée (280 UI / ml) (Sanofi-Synthelabo, France) et de l'ampicilline (Panpharma, France). Au besoin, la perméabilité du cathéter a été vérifiée en administrant 0.15 ml d'étomidate anesthésique à action brève et non barbiturique à travers le cathéter (Braun Medical, France). Les tests comportementaux ont débuté 7 – 10 quelques jours après la chirurgie.
Procédure de choix d'essais discrets
Chaque jour, les rats pouvaient choisir entre un levier couplé à la cocaïne (levier C) et un levier couplé à la saccharine (levier S) dans le cadre d'une procédure de choix à essais discrets. La récompense de la cocaïne consistait en une dose iv de 0.25 mg délivrée par rapport à 4. Cette dose est largement utilisée chez le rat et a été utilisée dans toutes nos précédentes études d'auto-administration [34], [35]. La récompense de la saccharine consistait en un accès de 20 à un bec verseur qui délivrait des volumes discrets (0.02 ml) d’une solution de saccharine sodique à une concentration presque optimale de 0.2% [59], [60]. Les premiers volumes de 3 ont été livrés gratuitement au cours des premiers 3 pour remplir le bec verseur; les volumes suivants ont été obtenus par léchage (volume 1 par coups 10 dans environ 1.4). Ainsi, lors d’un accès de 20 à une solution de saccharine, il est possible d’obtenir un maximum de volumes de 15, ce qui correspond à 0.3 ml. Les rats ont appris à boire ce maximum par accès au cours de la première semaine de test.
Chaque session de choix était constituée d’essais discrets 12, espacés de 10 min et divisés en deux phases successives: échantillonnage (essais 4) et choix (essais 8). Lors de l'échantillonnage, chaque essai commençait par la présentation d'un seul levier dans cet ordre alternatif: C – S – C – S. Le levier C a été présenté en premier pour prévenir un éventuel conditionnement de l'aversion du goût induit par le médicament ou des effets de contraste affectifs négatifs. Si les rats répondaient dans les limites de 5 min sur le levier disponible, ils étaient récompensés par la récompense correspondante. La remise de la récompense a été signalée par la rétraction du levier et par l’éclairage 40 du témoin lumineux au-dessus de ce levier. Si les rats ne répondaient pas dans le délai minimal de 5, le levier se rétractait et aucune lumière de retour ou récompense n'était délivrée. Ainsi, lors de l'échantillonnage, les rats ont été autorisés à associer séparément chaque levier à la récompense correspondante (levier C avec cocaïne, levier S avec saccharine) avant de faire leur choix. Lors du choix, chaque essai commençait par la présentation simultanée des deux leviers S et C. Les rats devaient sélectionner l'un des deux leviers. Lors du choix, la remise des récompenses était signalée par la rétraction des deux leviers et par l’éclairage 40 de l’indicateur lumineux au-dessus du levier sélectionné. Si les rats ne réagissaient pas sur l'un des leviers dans les limites de 5 min, les deux leviers se rétractaient et aucune lumière de retour ou récompense n'était délivrée.
Acquisition de préférence de levier
Pour évaluer l'acquisition d'une préférence pour l'un ou l'autre des leviers, des animaux naïfs opérant non restreints ont été testés pendant des jours consécutifs 15 dans les conditions de récompense 3 décrites dans le texte principal (un groupe de rats par condition). Sous chaque condition de récompense, l'exigence de réponse de chaque récompense était initialement définie sur Réponse 1 (premiers jours 10), puis incrémentée dans les réponses consécutives 2 afin d'éviter un choix accidentel éventuel (jours restants). Lorsque l'exigence de réponse était 2, une réponse sur l'un des leviers réinitialise l'exigence de réponse sur l'autre levier. La réinitialisation de la réponse s'est toutefois produite très rarement.
Effets de la cocaïne sur la locomotion
Chaque chambre d'auto-administration était également équipée de deux paires de faisceaux infrarouges 2 cm au-dessus du sol de la grille (Imétronic, France). Les deux paires ont traversé la chambre sur son axe longitudinal et ont été séparées l'une de l'autre par 16 cm et du mur droit ou gauche par 12 cm. Ce placement permettait de compter le nombre de déplacements horizontaux de l'animal à effectuer entre les deux extrémités de l'axe longitudinal (traversées de cages).
Effets des doses de cocaïne sur le choix
Après stabilisation du comportement en condition S + / C + (pas de tendance à la hausse ou à la baisse sur plusieurs jours consécutifs), un sous-groupe de rats (N = 3) a été testé avec des doses croissantes de cocaïne iv (11, 0.25 et 0.75 mg). Chaque dose a été obtenue en augmentant la concentration du médicament et a été administrée par voie intraveineuse sur 1.5. En cas d’auto-administration continue de la cocaïne, l’intervalle entre les injections spontanées - qui reflète la durée des effets de la cocaïne - augmente de façon non linéaire avec la dose unitaire disponible. Dans nos conditions, l'intervalle entre les injections était en moyenne de 4, 4.3 et 10.7 min pour 17.4, 0.25 et 0.75 mg, respectivement [1.5]. Ainsi, pour maintenir les mêmes conditions de choix entre les doses (c'est-à-dire le même délai entre les effets de fin de traitement et le prochain choix) et pour éviter l'accumulation de médicament, l'intervalle entre les essais a été augmenté avec la dose: 61 (10 + 4.3), 5.7 (16.4 + 10.7) et 5.7 (23.1 + 17.4) min pour 5.7, 0.25 et 0.75 mg, respectivement. Chaque dose était en vigueur pendant au moins 1.5 jours consécutifs. Le comportement moyen à chaque dose était considéré comme stable lorsqu'il n'y avait pas de tendance à la hausse ou à la baisse au cours des jours consécutifs 5.
Estimation du délai d'apparition des effets de la cocaïne
Bien que la voie d'administration intraveineuse permette une action rapide du médicament, il existe néanmoins un délai bref et incompressible entre la réponse et l'apparition des effets du médicament. Ce délai a été estimé ici en chronométrant la première réaction comportementale observable à la cocaïne suivant le début de la délivrance du médicament. Chaque rat réagit à la cocaïne iv de manière très caractéristique: il court frénétiquement autour de la cage tout en brossant rapidement ses vibrisses avec ses pattes antérieures, la tête et le cou abaissés au sol (Ahmed, observations non publiées). Cette observation a été réalisée dans un sous-groupe de rats (N = 12) avant et après des tests en condition S + / C +. À ces deux occasions, le délai moyen d’apparition des effets de la cocaïne était de 6.2 ± 0.2.
Effets du retard de la récompense de la saccharine sur le choix
Après stabilisation du comportement dans les conditions S + / C + (pas de tendance croissante ou décroissante sur les jours consécutifs 3), un sous-groupe de rats (N = 11) a été testé avec des délais croissants entre le comportement et l’administration de saccharine (0, 6, 12 et 18 s). . Le délai de 6 correspond au délai d’apparition des effets de la cocaïne, mesuré par observation directe (voir ci-dessous). Chaque délai était en vigueur pendant au moins 5 jours consécutifs. Le comportement moyen à chaque retard était considéré comme stable lorsqu'il n'y avait pas de tendance à la hausse ou à la baisse au cours des jours consécutifs 3.
Effets du prix de la récompense sur le choix
Après stabilisation du comportement dans les conditions S + / C + (pas de tendance croissante ou décroissante sur les jours consécutifs 3), un sous-groupe de rats (N = 10) a été testé avec des prix de récompense ou des exigences de réponse croissants (réponses consécutives 2, 4 et 8). Chaque exigence de réponse a été testée pendant au moins 5 jours consécutifs. À chaque exigence, une réponse sur l'un des leviers réinitialise l'exigence de réponse sur l'autre levier. Le comportement moyen à chaque prix était considéré comme stable lorsqu'il n'y avait aucune tendance à la hausse ou à la baisse au cours des jours consécutifs 3.
Induction de la consommation croissante de cocaïne
Les rats (N = 11) ont eu un accès prolongé à l'auto-administration de cocaïne (c.-à-d. 6 h par jour pendant les jours 18) avant de pouvoir choisir entre la cocaïne et la saccharine. L'accès quotidien à la cocaïne était subordonné à un calendrier de traitement 40 à délai fixe, c'est-à-dire qu'un nombre fixe de réponses (voir ci-dessous) était nécessaire pour gagner une dose unitaire avec un intervalle minimal entre les doses de 40. La dose unitaire de cocaïne était de 0.25 en mg pendant la première heure et de 0.75 en mg au cours des dernières heures de 5. L’augmentation de la dose unitaire de cocaïne au cours des dernières heures 5 visait à accélérer et à aggraver l’augmentation de la consommation de cocaïne. L'exigence de réponse a été initialement fixée à la réponse / dose 1 (premiers jours 14), puis incrémentée aux réponses / dose 2 (jours restants). Le lendemain de l'augmentation progressive de l'absorption de cocaïne, les rats ont été autorisés à choisir entre la cocaïne et la saccharine pendant plusieurs jours consécutifs selon la procédure de choix d'essais discrets décrite ci-dessus (état S + / C +).
Choix lors d'une intoxication à la cocaïne
Les rats (N = 10) ont d'abord été entraînés à s'auto-administrer 3 heures par jour à la cocaïne au cours de la semaine 1, selon un schéma de renforcement à ratio fixe, avec une pause de 40. L'exigence de réponse a été initialement fixée à la réponse / dose 1 (premiers jours 3), puis incrémentée aux réponses / dose 2 (jours restants). Ensuite, les rats ont été testés selon une procédure de choix modifiée à essais discrets. La période d’échantillonnage de la procédure initiale a été remplacée par un accès continu 1-h au levier C seul, permettant aux rats d’obtenir de la cocaïne selon un calendrier de temporisation 2 à rapport fixe. Sauf que, la procédure originale était identique à l'originale (décrite dans le texte principal). Ainsi, chaque jour, les rats étaient sous l'influence de la cocaïne (c'est-à-dire d'une intoxication à la cocaïne) avant de choisir 40 entre le levier S et le levier C (condition S + / C +).
Méta-analyse: effets de la consommation de saccharose, de saccharine ou de cocaïne sur les niveaux de dopamine striatale
Une recherche Medline a été effectuée à l'aide des mots-clés suivants: rat, cocaïne, saccharine, saccharose, auto-administration, dopamine, microdialyse, striatum, accumbens. Les articles récupérés ont été vérifiés et triés en fonction de leur contenu et de leur pertinence. À la fin, un nombre total de papiers 18 [62] - [79] ont été conservés pour l'analyse graphique. Dans chaque cas, les effets de la consommation de saccharose, de saccharine ou de cocaïne sur les taux de dopamine extracellulaire dans le striatum ventral ont été estimés à partir des figures.
Médicaments
Le chlorhydrate de cocaïne (Coopération Pharmaceutique Française, France) a été dissous dans des sacs stériles de 250 ml ou 500 ml de NaCl à 0.9% et maintenu à température ambiante (21 ± 2 ° C). Les doses de médicament ont été exprimées en poids du sel. La saccharine sodique (Sigma-Aldrich, France) a été dissoute dans l'eau du robinet à température ambiante (21 ± 2 ° C). La solution de saccharine a été renouvelée chaque jour.
L'analyse des données
Pour plus de commodité, le niveau d'indifférence entre le levier S et le levier C a été réglé à 0. Les valeurs supérieures à 0 indiquaient une préférence pour le levier S (c.-à-d., Sélection du levier S> 50% des essais de choix terminés) tandis que les valeurs inférieures à 0 indiquaient une préférence pour le levier C (c'est-à-dire, sélection du levier C> 50% des essais de choix terminés). Certains rats ont dû être exclus de l'étude car ils n'ont pas réussi à acquérir le comportement opérant (c'est-à-dire 20 rats sur 132 dont 16 en condition S- / C + et 4 en condition S + / C +). Plus précisément, ces rats ont réalisé moins de 50% des 8 essais de choix quotidiens après 15 jours de test, une performance de choix trop faible pour permettre une mesure fiable de leurs préférences. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de Statistica, version 7.1 (Statsoft, Inc France).
Remerciements
Nous remercions Anne Fayoux et Stéphane Lelgouach pour le soin des animaux, Pierre Gonzalez pour l'assistance technique, Marie-Hélène Bruyères pour l'assistance administrative, Caroline Vouillac pour l'assistance logistique, Christian Darrack pour son aide à l'extraction des données, Alain Labarriere pour l'aide au maintien à domicile, et, enfin, Dr Martine Cador pour la gestion des laboratoires. Nous remercions également le Dr Steve Negus pour sa suggestion de tester le choix de la cocaïne en fonction du prix de la récompense, le Dr Sallouha Aidoudi pour ses commentaires sur une version précédente du manuscrit et les relecteurs pour leurs critiques et suggestions constructives.
Contributions d'auteur
Conçu et conçu les expériences: SA. Effectué les expériences: ML FS LC. Analysé les données: SA ML FS. A écrit le papier: SA. Autre: Aidé à la conception des expériences: ML. Commentaires critiques et matériel fourni pour le document: ML LC FS.
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