Données Neurogénétiques Et Neuroimagerie Pour Un Modèle Conceptuel Des Contributions Dopaminergiques À L'obésité (2015)

. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2016 Jul 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, PhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 ainsi que Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstract

Alors que l'incidence de l'obésité continue d'augmenter, les cliniciens et les chercheurs cherchent des explications sur les raisons pour lesquelles certaines personnes deviennent obèses alors que d'autres non. Bien que l’apport calorique et l’activité physique jouent certainement un rôle, certaines personnes continuent de prendre du poids malgré une attention particulière portée à ces facteurs. De plus en plus de preuves suggèrent que la génétique pourrait jouer un rôle, l'une des explications potentielles étant la variabilité génétique dans les gènes de la voie des neurotransmetteurs dopaminergiques. Cette variabilité peut conduire à une expérience désordonnée avec les propriétés enrichissantes des aliments. Cette revue de la littérature examine les connaissances existantes sur la relation entre l'obésité et les voies de récompense dopaminergique dans le cerveau, avec des preuves particulièrement solides fournies par la neuroimagerie et les données neurogénétiques. Pubmed, Google Scholar et Index cumulatif des publications sur les soins infirmiers et autres domaines de la santé ont été conduits avec les termes de recherche dopamine, obésité, prise de poids, dépendance alimentaire, régions du cerveau pertinentes pour les voies mésocorticales et mésolimbiques (récompense), et gènes et récepteurs dopaminergiques pertinents. Ces termes sont retournés sur les articles 200. Outre quelques articles sentinelles, des articles ont été publiés entre 1993 et 2013. Ces données suggèrent un modèle conceptuel de l'obésité qui met l'accent sur les contributions génétiques dopaminergiques ainsi que sur les facteurs de risque plus traditionnels de l'obésité, tels que la démographie (âge, race et sexe), l'activité physique, l'alimentation et les médicaments. Une meilleure compréhension des variables contribuant à la prise de poids et à l'obésité est essentielle pour un traitement clinique efficace.

Mots clés: dopamine, obésité, IMC, génétique

Alors que l'incidence de l'obésité continue d'augmenter, les cliniciens et les chercheurs cherchent des explications sur les raisons pour lesquelles certaines personnes deviennent obèses alors que d'autres ne le sont pas. Bien que ce problème ait été étudié de manière approfondie, une grande partie de la variation reste à expliquer. Bien que l’apport calorique et l’activité physique jouent certainement un rôle, certaines personnes continuent de prendre du poids malgré une attention particulière portée à ces facteurs. De plus en plus de preuves suggèrent que la génétique pourrait jouer un rôle, l'une des explications potentielles étant la variabilité des gènes dans la voie de la neurotransmetteur dopamine. Au cours des dernières années, une littérature abondante a été consacrée à l’examen du lien entre la dopamine et l’obésité. Cette relation a été confirmée par des données neurogénétiques et de neuroimagerie et démontre des similitudes biologiques avec les relations observées avec certains types de dépendance tels que la cocaïne, l'alcool et le jeu.

Dans cette revue de la littérature, nous examinons les connaissances existantes sur la relation entre l'obésité et les voies de récompense dopaminergiques dans le cerveau, avec des preuves particulièrement solides fournies par les données de neuroimagerie et neurogénétique. Nous avons utilisé PubMed, Index cumulatif des publications sur les soins de santé au sein et en sciences infirmières, et la base de données Google Scholar, qui permet de consulter des rapports de recherche revus par des pairs portant sur des recherches effectuées sur des humains et des animaux au cours des dernières années 20, soit la période approximative pendant laquelle neurogenetic et neuroimaging les champs ont pris de l'importance. Nous avons utilisé les termes de recherche dopamine, obésité, prise de poids, dépendance alimentaire, les régions du cerveau pertinentes pour les voies mésocorticales et mésolimbiques (récompense) cortex frontal, noyau accumbens, région tegmentale ventrale et striatum) et les gènes et récepteurs dopaminergiques pertinents, décrits par la suite. Ces termes sont retournés sur les articles 200. Outre quelques articles sentinelles, des articles ont été publiés entre 1993 et 2013. À partir de ces résultats, nous proposons un modèle conceptuel de l'obésité qui prend en compte les facteurs génétiques et environnementaux dopaminergiques.

Contexte

Le problème de l'obésité

Selon les Centers for Disease Control, entre 2007 et 2009, l’incidence de l’obésité en Amérique a augmenté 1.1% (), ce qui représente un million supplémentaire de 2.4 américains répondant au critère d'obésité (indice de masse corporelle [IMC] supérieur à 30 kg / m2). L'obésité est un facteur de risque modifiable qui présente une forte corrélation avec diverses comorbidités, notamment les maladies cardiovasculaires et le diabète. De plus, l'obésité (associée à une mauvaise alimentation et au manque d'activité physique) est l'une des principales causes de décès aux États-Unis (). Les facteurs culturels et sociaux jouent certainement un rôle dans le développement de l'obésité, mais des éléments individuels déterminent qui deviendra ou non obèse dans une situation donnée.

Généralement, la prise de poids menant à l'obésité est attribuée à un apport calorique supérieur à celui utilisé dans le métabolisme et l'activité physique. Les plans de perte de poids traditionnels impliquent une réduction de la consommation de nourriture et une augmentation de la quantité de calories dépensées dans l'exercice. Cependant, ces plans de régime ne réussissent pas pour beaucoup de gens. Dans certains cas, les gens ressentent un effet «yo-yo», qui reste sur le plan pendant un certain temps et perd du poids, puis le regagne rapidement quand ils le quittent, pour ensuite recommencer le cycle. Certains chercheurs ont suggéré que ceux qui éprouvent des difficultés extrêmes à gérer leur poids à long terme pourraient être génétiquement différents des autres individus. Bien que l’obésité soit considérée comme un trouble polygénique, certaines de ces différences génétiques peuvent s’articuler autour de la récompense, le neurotransmetteur dopamine.

Le rôle de la dopamine

Les chercheurs ont longtemps estimé que la dopamine était pertinente pour l’étude de l’obésité (). Bien que de nombreux autres neurotransmetteurs (tels que l'acide gamma-aminobutyrique, la glutamine, la sérotonine et la noradrénaline) puissent jouer un rôle dans la consommation alimentaire, des preuves expérimentales indiquent que la dopamine est le facteur le plus directement impliqué dans la récompense alimentaire. d’abord montré que les rats appuieraient de manière obsessionnelle sur un levier pour recevoir une stimulation des centres de récompense dopaminergiques de leur cerveau. Ces résultats constituent la première suggestion que la libération de dopamine dans le cerveau est associée à des sensations agréables.

Les sensations agréables associées à la prise de nourriture sont également associées à la libération de dopamine (). Chez les individus dont le système dopaminergique fonctionne normalement, même un bref signal, tel que l'odorat ou la vue, d'un aliment familier peut déclencher le processus de libération de la dopamine. Une fois que la réponse à ces signaux commence, la personne dopaminergiquement normale perçoit toute l'expérience de manger comme étant agréable. En particulier, les aliments très appétissants, tels que ceux à teneur élevée en sucre et en matières grasses, stimulent davantage les voies dopaminergiques que les aliments moins appétents ().

La libération de dopamine provoque également normalement une sensation de satiété après la consommation de nourriture, comme le montre observation que si la libération de dopamine est bloquée chimiquement, les sujets signalent une augmentation de l'appétit. Ce blocage chimique se produit cliniquement lorsque les patients prennent des antipsychotiques, souvent associés à une prise de poids (). Alternativement, lorsque les niveaux de dopamine synaptique augmentent, l'appétit diminue. Ce phénomène se produit également de manière clinique lorsque les patients sont soumis à certains médicaments pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention et serait lié au blocage du gène 1, transporteur de la dopamine, actif (DAT1; ). En outre, des recherches ont également révélé cette relation entre les niveaux de dopamine et les changements de comportement alimentaire chez les modèles animaux. Les rats «dieting», modélisés par la restriction du saccharose sensible au facteur temps, présentent des altérations des niveaux de dopamine, des récepteurs de la dopamine et des mécanismes de transport, par rapport à ceux ayant un accès illimité au saccharose (; ; ).

Ainsi, dans les modèles précliniques et cliniques, toute perturbation de l'équilibre du système dopaminergique peut entraîner des troubles de l'alimentation. En conséquence, les personnes présentant des altérations de leurs systèmes dopaminergiques peuvent trop manger pour augmenter leurs niveaux de dopamine dans le but de tirer un sentiment agréable de la nourriture. Bien que cela puisse sembler contre-intuitif, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la suralimentation est la tentative d'un individu de compenser une réponse dopaminergique réduite (). À long terme, la surconsommation conduit à un gain de poids et au développement de l'obésité.

Voies Dopaminergiques

La dopamine est présente dans tout le cerveau, mais elle est concentrée dans quatre voies principales: la voie nigrostriatale, la voie tuberoinfundibular, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale (). La voie nigrostriatale va de la substantia nigra au striatum et est principalement responsable des mouvements. Lorsque certaines parties de cette voie sont dysfonctionnelles, la perturbation entraîne la maladie de Parkinson. La voie tuberoinfundibular inclut des projections dopaminergiques dans l'hypothalamus et l'hypophyse. Elle est importante pour le développement et la régulation de l'hormone prolactine. Cependant, la recherche n'a montré aucune de ces voies d'être fortement associée à l'obésité. En revanche, les voies mésolimbiques et mésocorticales, appelées «voies de récompense», incluent les régions dopaminergiques liées à l'impulsivité, à la maîtrise de soi et aux sentiments agréables associés aux comportements de dépendance et sont fortement associées à l'obésité. Pour un aperçu plus détaillé de la fonctionnalité des quatre voies dopaminergiques et un diagramme des projections, veuillez consulter .

L'association de la dopamine avec l'obésité est attribuée à la voie mésolimbique, qui prend naissance dans la région du tegmental ventral et se projette vers le noyau accumbens. Ces zones sont dans le cerveau moyen et sont hors de notre contrôle conscient. En réponse aux signaux de faim (entraînés en partie par des hormones telles que la ghréline, la leptine et l’insuline), l’activité des neurones dopaminergiques dans la région tégmentale ventrale augmente (). La voie mésocorticale se projette de la région tegmentale ventrale vers les centres de raisonnement supérieurs du cortex cérébral qui contrôlent la récompense et la motivation. En règle générale, les deux voies sont combinées et appelées voie mésolimbocorticale en raison de l’interaction étroite entre les mécanismes de récompense et les sentiments agréables. La recherche a montré que la voie mésolimbocorticale est associée à de nombreux types d’expériences enrichissantes, mais elle est très fortement associée aux plaisirs fondamentaux tels que le sexe et la nourriture et moins fortement associée aux plaisirs supérieurs, tels que les plaisirs monétaires, altruistes et artistiques ().

Preuves De Neuroimagerie Pour La Relation Entre L'obésité Et Les Voies De Récompenses Dopaminergiques

La neuroimagerie est un outil important pour étudier l'obésité en raison de sa capacité à localiser les zones du cerveau impliquées dans le comportement alimentaire. En particulier, les données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle sont précieuses car elles affichent des zones de débit sanguin accru (c'est-à-dire, des zones activées) au cours de tâches particulières. Par exemple, l’insula et le striatum sont généralement coactivés lors de la présentation des signaux de nourriture (). L'amygdale est activée pendant les repas, peut-être en raison des émotions positives associées. De plus, les chercheurs pensent que le souvenir des souvenirs et l'expérience de la nourriture activent l'hippocampe (). La neuroimagerie permet également de comparer les schémas d'activation entre les individus obèses et ceux de poids normal lors de la présentation des signaux alimentaires. Ces comparaisons montrent que les individus obèses présentent une plus grande activation de la voie mésolimbocorticale que les individus de poids normal ().

Un autre type de neuroimagerie utilise une variante du scanner traditionnel à tomographie par émission de positrons (TEP) pour identifier l'activité dopaminergique et les récepteurs de la dopamine. Par exemple, dans une étude utilisant cette technologie, des chercheurs ont montré que la libération de dopamine était corrélée aux notes d'agrément vécues lors de la consommation d'aliments (). Une autre étude a révélé que, lorsque les sujets recevaient des signaux alimentaires, les augmentations de dopamine étaient corrélées au niveau de faim déclaré chez les sujets (). Des études de ce type confirment que le striatum des patients obèses présente des taux de récepteurs de la dopamine plus faibles, de sorte que l'ampleur de la réduction est proportionnelle à l'augmentation de l'IMC (; ). Cette observation peut indiquer une réduction des aspects gratifiants de la prise alimentaire, ce qui peut conduire à trop manger en compensation. La réduction des récepteurs de la dopamine est également liée à une diminution de l’activité dans le cortex préfrontal, ce qui peut indiquer une diminution de la maîtrise de soi en ce qui concerne la prise de nourriture chez les personnes obèses ().

La neuroimagerie a également révélé un chevauchement de l'activité neurale entre l'obésité et la toxicomanie, suggérant l'hypothèse selon laquelle la dépendance alimentaire pourrait jouer un rôle dans le développement de l'obésité. Ce chevauchement n’est pas surprenant dans la mesure où de nombreuses substances faisant l’objet d’abus courants agissent sur les voies dopaminergiques de la même manière que les aliments très appétissants. Un chevauchement des modèles d’activation des voies dopaminergiques a également été mis en évidence entre le développement de l’obésité et la dépendance au tabac (), la cocaïne, l'héroïne, l'alcool et la méthamphétamine. Toutes ces substances altèrent le fonctionnement des récepteurs de la dopamine et réduisent la quantité de dopamine libérée chez les toxicomanes (; ; ). Fait intéressant, les personnes obèses sont moins susceptibles que les personnes de poids normal de consommer des drogues illicites () et s'ils le font, ils risquent moins de souffrir d'un trouble lié à l'utilisation de substances (). Ces résultats pourraient indiquer que les personnes obèses obtiennent, en mangeant excessivement, la récompense que recherchent de nombreux toxicomanes.

Preuves Génétiques De La Relation Entre L'obésité Et Les Voies De Récompenses Dopaminergiques

Il existe de nombreuses preuves pour corroborer une relation entre l'obésité et les gènes des récepteurs de la dopamine, les gènes de transport de la dopamine et les gènes impliqués dans la dégradation de la dopamine. Des modifications de l’un quelconque de ces gènes peuvent modifier les niveaux de stimulation dopaminergique dans le cerveau (Tableau 1).

Tableau 1  

Preuves neurogénétiques pour une relation entre obésité et dopamine.

Gènes des récepteurs de la dopamine

Les gènes du récepteur de la dopamine les plus impliqués dans l’obésité sont le récepteur de la dopamine D2 (DRD2), le récepteur de la dopamine D3 (DRD3), et le récepteur de la dopamine D4 (DRD4). Tous ces récepteurs ont sept domaines transmembranaires et sont des récepteurs couplés à la protéine G. Ces trois récepteurs sont également classés comme récepteurs de type D2, ce qui signifie qu’ils inhibent l’adénosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) afin de supprimer cette voie de signalisation ().

DRD2

Les récepteurs D2 constituent le type de récepteur de la dopamine le plus abondant dans le cerveau (). L’allèle mineur A1 d’un polymorphisme fonctionnel (rs1800497, Taq1A) de DRD2 est corrélé à une réduction globale du nombre de récepteurs D2 dans le cerveau (). Ce polymorphisme a été associé à un «syndrome de carence en récompense» global, qui se présente comme un abus de plusieurs substances ou de plusieurs activités à haut risque chez ceux qui ne présentent pas une fonction dopaminergique adéquate (). Les données de neuroimagerie ont confirmé la réduction du traitement des récompenses chez les personnes présentant ce génotype () et, comme mentionné précédemment, l’ampleur de la réduction des récepteurs D2 est proportionnelle à l’augmentation de l’IMC chez les individus obèses porteurs de l’allèle A1 (). De plus, l’allèle mineur est associé à une augmentation du pourcentage de graisse corporelle ().

Descendre le DRD2 Environ 17 kilobases, un autre site polymorphe appelé C957 T (rs6277) affecte également la fonction du récepteur de la dopamine. L’allèle T (vs C) est associé à des niveaux réduits de DRD2 globalement et également avec une traduction réduite de cet ARNm en protéine réceptrice (). Les analyses TEP ont confirmé que cette réduction entraînait une diminution des niveaux de récepteurs D2 dans le striatum des individus porteurs de cet allèle, et que les récepteurs présents présentaient une affinité de liaison plus faible pour la dopamine (). Lorsque cet allèle est associé à l'influence de l'allèle Taq1A et de l'âge, il explique 40% de la variance du nombre de récepteurs D2 dans tout le cerveau.

Un autre kilobase 63 dans le gène, rs12364283 se trouve dans une région de suppression conservée (). Sans surprise, lorsque cette zone est perturbée par le passage à l'allèle T mineur, il en résulte une augmentation de la transcription et de la densité des récepteurs. Cette observation est particulièrement intéressante, car elle soutient résultats. Pour résumer cette étude, des changements d’expression de l’ARN dans cinq gènes liés à la sécrétion de dopamine ont été associés (p = .0004) avec un gain de poids à 6 mois après la transplantation rénale. Sur la base de ces deux éléments de preuve, il est logique de déduire que les changements d'expression observés dans l'ARN pourraient être créés par des variations dans les régions régulatrices de l'ADN de ces gènes.

DRD3

Le polymorphisme fonctionnel Ser9Gly (rs6280), situé dans le gène DRD3 sur le bras long du chromosome 3, a été associé à une affinité accrue de la dopamine. Plus précisément, l’allèle glycine donne au récepteur de la dopamine une affinité pour la dopamine qui est multipliée par 5 par rapport à l’allèle ser (). L’hétérozygotie associée à ce polymorphisme est associée à des scores plus élevés en impulsivité (). Cliniquement, l’allèle glycine a été associé au tabagisme (), abus de cocaïne () et la schizophrénie ().

DRD4

Le gène 4 de type récepteur de la dopamine est un gène relativement court (environ 2 paires de bases 3,400), et une grande partie de la variabilité de ce gène peut être capturée par une répétition en tandem à nombre variable de paires de bases 48 dans l'Exon 3. Ce VNTR peut avoir entre des répétitions 2 et 11 de ce segment paire de bases 48. Les allèles sont désignés par le nombre de segments répétés. Habituellement, l'allèle 7-repeat est établi en tant qu'allèle de risque pour de nombreux troubles, notamment le trouble de déficit de l'attention / hyperactivité et la schizophrénie. Chez les enfants d’âge préscolaire, les porteurs de l’allèle de répétition 7 consommaient plus de graisse et de protéines que ceux possédant des longueurs de répétition différentes (), suggérant que le type d'aliment préféré pourrait dépendre du génotype dopaminergique.

Des études in vitro ont montré que l'allèle répété 7 se lie moins étroitement à la dopamine en raison d'altérations de l'activité de l'AMPc (). L'allèle 7-repeat réduit considérablement les niveaux d'AMPc; Cependant, un autre allèle, l'allèle 2-repeat, est presque aussi efficace pour cette réduction. ont suggéré que, en raison de similitudes évolutives et biochimiques, les allèles à répétition 2 et 7 devraient être regroupés en tant qu'allèles à risque. Ces auteurs ont trouvé une différence significative dans le degré de comportement à la recherche de nouveauté lorsque les allèles étaient regroupés de cette façon plutôt que dans la comparaison d'allèle court / long plus commune.

Gène transporteur de dopamine

Les transporteurs de neurotransmetteurs sont des portails membranaires cellulaires qui éliminent les neurotransmetteurs de la synapse et régulent la force et la durée de la neurotransmission. Dans le cas de la dopamine, il n’existe qu’un seul transporteur, le transporteur actif de la dopamine, la famille de porteurs de soluté 6 (transporteur de neurotransmetteur), membre 3 (SLC6A3). Ce même gène est aussi appelé DAT1.

Dans la région non traduite de 3 ', SLC6A3 / DAT1, il existe un VNTR qui affecte grandement la clairance de la dopamine de la synapse. ont suggéré que ce VNTR modifie la traduction de l'ARNm en protéine. Cependant, les preuves concernant les implications de chaque variante sont quelque peu mitigées. Il a été démontré que l'allèle à neuf répétitions augmente la transcription de SLC6A3 / DAT1, résultant en plus de transporteurs. En conséquence, une plus grande quantité de dopamine subit une réabsorption par les neurones présynaptiques et il y a moins de dopamine disponible pour se lier aux neurones postsynaptiques (). Cependant, d’autres chercheurs ont montré que les sujets porteurs de l’allèle 9-repeat avaient moins de transporteurs de dopamine que ceux porteurs de l’allèle 10-Repeat ().

Gènes De Dégradation De La Dopamine

Parmi les autres gènes dopaminergiques importants associés à la récompense figurent la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) et les isomères A et B de la monoamine oxydase (MAOA ainsi que MAOB). Ces gènes codent pour les enzymes qui décomposent la dopamine et, combinés à la réabsorption du neurotransmetteur, réduisent la quantité de dopamine disponible dans la fente synaptique. Lorsque ces mécanismes de dégradation sont modifiés, les niveaux de dopamine disponible peuvent augmenter ou diminuer.

COMT

La catéchol-o-méthyltransférase est associée à la récompense par son influence sur la disponibilité de la dopamine dans le cortex. C'est la seule enzyme qui peut agir pour méthyler la dopamine synaptique et commencer le processus de dégradation. L'allèle rencontré d'un site polymorphe commun (Val108 / 158Met, rs4680) dans le gène COMT entraîne une activité réduite de cette enzyme (). En conséquence, les individus porteurs de cet allèle pourraient rechercher des expériences pour obtenir la récompense «élevée». Ce polymorphisme a été suggéré comme marqueur et cible potentielle de la drogue pour la dépendance (). En outre, l'allèle rs4680 met est associé à une augmentation de l'obésité abdominale chez les hommes (). cependant, ont constaté une augmentation de la consommation d’aliments riches en graisses et en sucres chez les porteurs de l’allèle val.

Environ 64 kilobases de rs4680 est une variante du logiciel G / C, rs4818 (Leu136Leu). Bien qu'il n'y ait pas de changement fonctionnel dans la protéine produite à partir de ce gène, l'allèle C de ce polymorphisme a été associé à une augmentation de l'IMC (). Il semble probable que ce polymorphisme agit comme un marqueur du déséquilibre de liaison avec une autre variante causale, peut-être rs4818, notée précédemment.

MAOA

La monoamine oxydase A est une enzyme qui désamine la dopamine, modifiant ainsi la biodisponibilité globale du neurotransmetteur. Il et son partenaire MAOB sont situés dans la mitochondrie des neurones et décomposent la dopamine qui a déjà été retirée de la fente synaptique. Un VNTR 30-base-paire du MAOA L’isoforme de ce gène est dans la région promotrice (). La région promotrice d'un gène se situe à l'endroit où la liaison initiale des protéines de transcription a lieu, de sorte que les polymorphismes dans cette zone ont une influence particulière sur la disponibilité du produit génique. Dans le cas de ce VNTR, les allèles répétés de 2 à 5 ont été enregistrés. Les allèles les plus courants sont les allèles à répétition 3, 3.5 et 4, bien que les fréquences varient au sein de certains groupes raciaux et ethniques (). Les individus avec les allèles à répétition 3.5 et 4 présentent une plus grande production d’ARNm que ceux avec les autres allèles (), et les garçons avec les répétitions plus longues ont une préférence plus grande pour les aliments riches en gras et sucrés que ceux avec des répétitions plus courtes (). De plus, des allèles plus courts sont en déséquilibre de transmission dans les familles obèses ().

MAOB

L'allèle A d'un polymorphisme de nucléotide simple (SNP) dans l'isoforme MAOB de ce gène (B-SNP13, rs1799836) est en corrélation avec des niveaux plus élevés de dopamine dans le cerveau (). Bien qu'il soit important de noter que MAOA et MAOB ont des distributions différentes dans les tissus, ils ont une activité identique pour la dégradation de la dopamine. Une activité accrue dans l’une des isoformes pourrait éventuellement compenser une activité réduite dans l’autre (). L'activité des deux enzymes doit être prise en compte. Cependant, les tissus adipeux prélevés chez des sujets obèses ont des niveaux d'expression inférieurs pour les deux types de monoamine oxydases par rapport aux tissus prélevés chez des sujets non obèses (), donc un «double impact» dans MAOA et MAOB pourrait potentiellement avoir des effets importants sur le poids de manière additive. ont trouvé un nombre significativement plus élevé de génotypes de faible activité chez les obèses que chez les sujets non obèses, bien que le polymorphisme de faible activité du MAOB n’ait pas été associé de manière significative au poids ou à l’IMC en soi.

Modèle conceptuel

En résumé, il existe de solides preuves expérimentales de l'association entre les gènes liés à la dopamine et les variations de poids. Ces preuves indiquent que l'association se produit à plusieurs endroits dans les voies de production de la dopamine et suggère que les changements de poids pourraient être génétiquement entraînés à n'importe lequel de ces points. En outre, ces informations s’inscrivent dans l’ensemble des connaissances sur la prise de poids menant à l’obésité, à savoir que des facteurs tels que l’âge, la race, le sexe, l’activité physique, la consommation alimentaire et les médicaments peuvent également contribuer à l’accroissement du poids. Nous avons combiné les facteurs génétiques aux facteurs démographiques et comportementaux / environnementaux pour créer un modèle conceptuel du développement de l'obésité, comme illustré dans Figure 1.

Figure 1  

Un modèle conceptuel de la prise de poids menant à l'obésité. Les rayons divisant les facteurs conduisant à l’obésité sont composés de lignes pointillées indiquant l’interaction entre eux, semblable au modèle proposé par . Nous ...

Les facteurs environnementaux de l'activité physique, de l'alimentation et des médicaments sont indiqués à droite de la roue. Certes, une augmentation de l'activité physique et une alimentation saine réduisent le poids et le risque de comorbidités communément associées à l'obésité chez la plupart des individus (pour une excellente analyse, voir: ). Bien que ce modèle ne l'illustre pas explicitement, le génotype (et l'expression de ce génotype) peut influer sur la réponse unique d'un individu aux changements d'activité physique et de régime alimentaire. Par exemple, l’expression du récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R) a été associé à un changement de poids () et possède également un variant de génotype associé à l'activité physique (). Bien que les recherches aient révélé des associations génétiques prometteuses concernant les réactions des individus aux modifications de l'activité physique et du régime alimentaire, la plupart des effets ont été de faible ampleur et le bruit inhérent à ce type de données tempère également leurs promesses à ce stade. En outre, les chercheurs commencent tout juste à comprendre les voies biochimiques influencées par certaines de ces associations de gènes. Quoi qu'il en soit, l'activité physique et l'alimentation restent des facteurs importants à prendre en compte pour la prise de poids menant à l'obésité.

Certains médicaments peuvent avoir des effets secondaires liés aux changements de poids. Par exemple, certains médicaments pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention sont associés à un changement de poids (). Les interactions entre médicaments peuvent également amplifier les effets secondaires liés au poids. Encore une fois, bien que le modèle ne l'illustre pas, la génétique joue un rôle dans la réponse d'un individu aux médicaments. La pharmacogénomique est très prometteuse pour découvrir et réduire l’impact de certaines de ces associations, mais pour l’instant, les médicaments restent un facteur déterminant dans le développement de la prise de poids menant à l’obésité.

La race, le sexe et l'âge peuvent également influer sur la prise de poids. Les perceptions culturelles de la beauté peuvent influer sur les différences raciales quant au risque de développement de l'obésité, mais les différences génétiques entre les races sont également importantes. Par exemple, en ce qui concerne les SNP, différentes races ont biaisé les fréquences d'allèles mineurs pour divers gènes liés à l'obésité. Cette asymétrie pourrait rendre certaines courses plus ou moins susceptibles de prendre du poids. Le sexe joue un rôle dans la distribution du poids gagné (c.-à-d. Une distribution du poids androïde par rapport à une gynoïde), ce qui peut alors influencer le risque de comorbidités associées. Enfin, de vastes études épidémiologiques ont montré que les personnes ont tendance à prendre du poids à mesure qu’elles vieillissent, leur poids atteignant son apogée vers la fin de l’âge). Ainsi, les facteurs de race, de sexe et d’âge ne peuvent être ignorés lorsqu’on envisage l’obésité.

L'encadré situé à gauche du modèle illustre les contributions génétiques dopaminergiques à la personnalité et aux régions cérébrales de récompense, qui influent ensuite sur la prise de poids et l'obésité, comme indiqué dans cet article. Nous avons sélectionné ces gènes particuliers en raison d'associations avec la prise de poids ou l'obésité rapportées précédemment dans la littérature, comme discuté précédemment. Les différences de génotype de ces gènes peuvent expliquer en partie la variation individuelle de la susceptibilité à la prise de poids. Chaque gène décrit présente des polymorphismes qui influencent les niveaux de dopamine dans le cerveau en modifiant la biodisponibilité globale du neurotransmetteur, en modifiant le transport de la dopamine ou en régulant les récepteurs de la dopamine. Comme mentionné précédemment, la liaison de la dopamine à ses sites récepteurs induit une sensation de plaisir et cette liaison est responsable de l'expérience enrichissante qui se produit lorsqu'un individu mange des aliments très appétissants (). De plus, des altérations dans le système de transport peuvent entraîner des altérations du taux de liaison, selon que la dopamine est plus susceptible d'être transportée dans le neurone postsynaptique ou de subir une recapture dans le neurone présynaptique.

Le modèle conceptuel a de la valeur pour la compréhension de l'obésité et, surtout, pour le traitement de l'obésité. À savoir, les voies dopaminergiques sont devenues des cibles pharmaceutiques pour le développement de médicaments anti-obésité. Mais, comme le modèle le montre, les recherches futures sur les traitements de l'obésité devraient traiter à la fois de facteurs environnementaux et génétiques afin de donner les meilleures chances de succès à long terme des traitements de perte de poids.

Remerciements

Financement

L'auteur ou les auteurs ont indiqué avoir reçu le soutien financier suivant pour la recherche, la rédaction et / ou la publication de cet article: Ce travail a été financé par la subvention NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, coparrainant: Hathaway et Conley; par le NIH / NINR subvention T32 NR009759 (PI: Conley), et par le prix de thèse de la Southern Nursing Research Society (PI: Stanfill).

Notes

Contributions d'auteur

AGS a contribué à la conception et la conception a contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; manuscrit rédigé; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. YC a contribué à la conception et la conception a contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. AC a contribué à la conception et au design; contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. CT a contribué à la conception et au design; contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. RH a contribué à la conception et la conception a contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. PC a contribué à la conception et au design; contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; révisé le manuscrit de manière critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude. DH a contribué à la conception et au design; contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation; article révisé de façon critique; a donné son approbation finale; et accepte d'être responsable de tous les aspects du travail en assurant intégrité et exactitude.

 

Déclaration d'intérêts conflictuels

L'auteur ou les auteurs n'ont déclaré aucun conflit d'intérêts potentiel en ce qui concerne la recherche, la qualité d'auteur et / ou la publication de cet article.

 

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