Les modulateurs neuronaux des récepteurs de l'acétylcholine nicotinique réduisent l'apport en sucre (2016)

Citation: Shariff M., Quik M., Holgate J, M. Morgan, Patkar OL, Tam V et al. (2016) Les modulateurs neuronaux des récepteurs de l'acétylcholine nicotinique réduisent l'apport en sucre. PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Rédacteur en chef: James Edgar McCutcheon, Université de Leicester, ROYAUME UNI

reçu: Septembre 30, 2015; Accepté: Février 11, 2016; Publié le: 30 mars 2016

Droits d'auteur: © 2016 Shariff et al. Ceci est un article en accès libre distribué selon les termes de la Licence Creative Commons Attribution, qui autorise une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'auteur et la source d'origine soient crédités.

Disponibilité des données: Les données sont disponibles à partir du référentiel de données en ligne www.figshare.com avec préposé DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Financement: Ces études ont été financées par: 1. Australian Research Council - Grant ID FT1110884 (à SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - Grant ID 1049427 (à SEB), www.nhmrc.gov.au; et 3. National Institute of Health - Grant ID NS59910 (à MQ), www.nih.gov.

Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.

1. Introduction

La consommation excessive de sucre est considérée comme l’un des composants essentiels et sous-jacents de l’épidémie actuelle d’obésité, qui est maintenant un phénomène mondial [1, 2]. En effet, il a été démontré que la consommation excessive de saccharose entraînait une augmentation répétée du taux de dopamine dans le noyau accumbens (NAc) [3-6], une caractéristique essentielle de la toxicomanie [7-14]. De plus, la consommation chronique de sucre par intermittence entraîne une augmentation de l’expression des récepteurs D1 de la dopamine dans le NAc et une diminution de l’expression des récepteurs D2 dans le NAc et le striatum [15-17] et également une augmentation de l'ARNm du récepteur D3 de la dopamine dans le NAc et le caudé-putamen. Des changements similaires sont observés en réponse à la cocaïne et à la morphine [18-24].

En outre, une diminution des taux d’ARNm de l’enképhaline dans le NAc [25] a été observé après une consommation de sucre intermittente [17], avec des observations similaires en réponse à des injections répétées de morphine [22, 23] ou chez des sujets humains dépendants de la cocaïne [26]. Enfin, lors de l'arrêt de l'exposition chronique au saccharose, les rats présentent un déséquilibre en dopamine et en acétylcholine, ce qui signifie que les taux de dopamine diminuent tandis que les taux d'acétylcholine augmentent [27], similaires aux modifications observées avec plusieurs drogues, y compris la morphine, la nicotine et l'alcool [28-30]. Cela donne une nouvelle impulsion à l’étude du système limbique en tant que cible thérapeutique potentielle pour réduire la consommation de sucre.

Le système limbique est une collection interconnectée de structures cérébrales comprenant l’ANc et la région tegmentale ventrale (VTA) qui codent des états émotionnels tels que l’anticipation de la récompense et de la motivation [31]. En ce qui concerne la consommation de sucre, il a été démontré que le système mésolimbique présentait une réponse de saillance incitative exagérée aux signaux de saccharose [32-34]. En effet, des études sur des animaux ont montré que la consommation à long terme d'aliments au goût agréable pouvait modifier les voies de récompense du cerveau, suggérant un déséquilibre dans l'homéostasie du traitement de la récompense normal [35, 36].

Au niveau moléculaire, l’acétylcholine (ACh) des interneurones cholinergiques de la NAc se lie aux récepteurs neuronaux de l’acétylcholine nicotinique (NAChR) et module la libération de dopamine (DA) et le renforcement des comportements [37]. Fait intéressant, il a été démontré que le saccharose, même indirectement, affecte la libération de DA dans le NAc via les nAChR [38], suggérant que les nAChR sont une cible prometteuse pour la pharmacothérapie.

Bien que de nombreux sous-types de nAChR aient été identifiés dans le système limbique, y compris le NAc, l’identification du ou des sous-types de nAChR impliqués dans la médiation et le maintien de la consommation de saccharose n’est pas connue. La varénicline, agoniste partiel de α4β2 *, α6β2 *, et α3β2 * -nAChRs (* indique la présence d’autres sous-unités possibles dans le complexe récepteur) et un agoniste complet des cellules α7 et αXNXXXXX39, 40] réduit les envies de nicotine et les symptômes de sevrage [41] ainsi que dans la réduction de la consommation d’alcool [42]. La varénicline est efficace pour arrêter de fumer en augmentant modérément la libération de DA dans le NAc et en atténuant la libération de DA induite par la nicotine en bloquant de manière compétitive le site de liaison du nAChR [43, 44]. Compte tenu de l'implication de l'acétylcholine dans l'appétit, il sera intéressant de tester l'efficacité de la varénicline dans la réduction de la consommation de saccharose. De plus, le test d'autres médicaments nAChR peut aider à identifier les sous-unités potentielles de nAChR ciblées.

2. Matériaux et méthodes

Drogues 2.1

Des solutions de saccharose 5% (p / v) et de saccharine 0.2% (p / v) (Sigma, ST. Louis, USA) ont été préparées dans de l'eau de robinet RO. Varénicline (6,7,8,9-tétrahydro-6,10-méthano-6H pyrazino [2,3-h] [3] benzazépine tartrate), la mécamylamine (N, 2,3,3-Tetramethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-chlorhydrate d'amine) et la (-) - cytisine ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-méthano-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) ont été achetés chez Tocris (Bristol, Royaume-Uni).

2.2 Animaux et Logement

Des rats Wistar mâles âgés de cinq semaines (183g ± 14g) (ARC, WA, Australie) ont été hébergés individuellement dans des cages ventilées en plexiglas à deux niveaux. Les rats ont été acclimatés aux conditions de logement, à la manipulation et au cycle de lumière inverse 5 individuels avant le début des expériences. Tous les rats ont été logés dans une chambre climatisée à cycle inversé lumière / obscurité 12-h à température contrôlée (lumière éteinte à 9) avec un accès illimité à de la nourriture (nourriture pour rats standard) et à de l'eau. Les procédures expérimentales suivaient les directives ARRIVE et avaient été approuvées par les comités d’éthique du comité d’éthique des animaux de l’Université de technologie du Queensland et du Comité d’éthique des animaux de l’Université du Queensland, conformément à la législation européenne (Directive du Conseil des Communautés européennes de 24, novembre 1986, 86 / 609 / EEC).

2.3 paradigme de consommation d'alcool à deux bouteilles avec accès intermittent

Le paradigme de la consommation d'alcool à deux bouteilles 5% saccharose à accès intermittent a été adapté de [45]. Tous les liquides ont été présentés dans des bouteilles en plastique graduées 300-ml avec des becs en acier inoxydable insérés dans deux œillets à l’avant de la cage après le début du cycle de lumière noire. Deux bouteilles ont été présentées simultanément: une bouteille contenant de l'eau; la deuxième bouteille contient 5% (p / v) de saccharose. Le placement de la bouteille de saccharose 5% (p / v) a été alterné avec chaque exposition pour contrôler les préférences latérales. Les bouteilles ont été pesées 30 min, 2 h et 24 h après la présentation des fluides, et les mesures ont été prises au 0.1gram le plus proche. Le poids de chaque rat a également été mesuré pour calculer les grammes d'absorption de saccharose par kilogramme de poids corporel. Le lundi suivant la fin de la période d'acclimatation du logement, les rats (183 ± 14 g, n = 10 – 12) ont eu accès à une bouteille de saccharose 5% (p / v) et à une bouteille d'eau. Après 24 h, la bouteille de saccharose a été remplacée par une seconde bouteille d’eau disponible pour le prochain 24 h. Ce modèle a été répété les mercredis et vendredis; Tous les autres jours, les rats avaient un accès illimité à l'eau. L'administration du médicament a commencé après que les rats eurent maintenu des niveaux de consommation de base stables (20 ± 5 en g / kg) de la solution de saccharose 5% (p / v) pour: a) une exposition à court terme [~ 4 semaines (séances de consommation de 13)]; et, (b) exposition à long terme [~ 12 semaines (séances de consommation de 37)]. Le poids corporel moyen au début des tests de dépistage était de 373 ± 26g à court terme et de 550 ± 48 g à long terme. Les agonistes, antagonistes et véhicule du nAChR ont été administrés comme décrit.

Afin de comparer la consommation de base volontaire de saccharose chez les animaux utilisant le protocole d'accès intermittent et le protocole d'accès continu, un groupe distinct (n = 10) de rats wistar âgés de la semaine 5 a été maintenu sur un protocole 5 à accès continu% saccharose pour 4 semaines. Ces rats ont eu accès à une bouteille de 5% saccharose et à une bouteille d'eau 24 heures par jour, sept jours par semaine pendant toute la durée de l'expérience. Les bouteilles de saccharose et d'eau ont été pesées tous les jours (nombre total de séances 56 avec les bouteilles pesées) pour calculer l'apport en saccharose et les préférences. Les poids des animaux ont également été enregistrés ces jours-là. Le placement de la bouteille de saccharose a été alterné chaque jour pour contrôler les préférences latérales.

De plus, pour déterminer l'effet de la varénicline sur la consommation d'un édulcorant non calorique, la saccharine 0.2% (p / v) a été présentée à un groupe séparé de rats (n = 10) selon le protocole d'accès intermittent décrit dans ce document. 4 semaines après le début de la consommation de saccharine, on a administré de la varénicline à des rats en utilisant un carré latin aux doses décrites. Enfin, un groupe séparé de rats sur le protocole d'accès intermittent au saccharose, destinés à une autoradiographie, a été tué par décapitation et le cerveau a été rapidement retiré, congelé dans de l'isopentane sur de la glace carbonique et stocké à -80 ° C. Les cerveaux ont ensuite été sectionnés (8 μm) au niveau du striatum à l’aide d’un cryostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) réglé entre -15 et -20 ° C. Les coupes ont été montées sur des lames revêtues de poly-L-lysine, décongelées, séchées et stockées à -80 ° C jusqu'à utilisation en autoradiographie. Des rats consommant de l'eau (c'est-à-dire sans saccharose) ont été utilisés comme témoins.

Horaires de traitement 2.4

Les rats Wistar ont été divisés en groupes de 10 – 12. Pour les rats consommant de l'alcool à court terme ou à long terme, de la varénicline (véhicule, 0.3, 1 et 2 mg / kg) a été administrée à chaque animal selon un schéma en forme de carré latin. De plus, dans un groupe de rats (n = 8), la consommation alimentaire après l'administration de varénicline a été enregistrée au gramme 0.1 le plus proche à tous les moments. Par la suite, après le retour à la consommation initiale, la mécamylamine (véhicule, 0.5, 1 et 2 mg / kg) a été administrée comme auparavant. Dans un groupe séparé de rats, la (-) - cytisine (véhicule, 2 et 4 mg / kg) a été administrée selon le schéma en forme de carré latin. Enfin, la varénicline a été administrée à un groupe séparé de rats buvant de la saccharine à court terme, comme auparavant. Conformément à la conception carrée latine, chaque rat a servi de son propre contrôle. Les doses utilisées dans cette étude reflètent celles utilisées dans la littérature existante [46-51].

Tous les médicaments ont été dissous dans une solution saline et administrés par injection sous-cutanée (sc), dans un volume de 1 ml / kg, 30 min avant la présentation des bouteilles de saccharose et d'eau. Toutes les solutions médicamenteuses ont été préparées immédiatement avant chaque injection.

2.5 ¹²⁵Autoradiographie I-épibatidine

Liaison de ¹²⁵La I-épibatidine (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, États-Unis) a été réalisée comme indiqué précédemment [52]. Les lames ont été pré-incubées à 22 ° C pendant 15 min dans un tampon contenant 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂et 1.0 mM MgCl₂. Ils ont été incubés pendant 40 min avec 0.015 nM ¹²⁵I-épibatidine en présence ou en l'absence de α-conotoxine MII (α-CtxMII) (100 nM). Ils ont ensuite été lavés, séchés et exposés au film Kodak MR avec ¹²⁵Normes I-microscale (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Royaume-Uni) pour les journées 5 – 7. La liaison non spécifique a été évaluée en présence de nicotine 100 µM ​​et était similaire à celle du film vierge.

Autoradiographie du transporteur de dopamine 2.6

La liaison au transporteur de la dopamine (DAT) a été mesurée en utilisant ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Sciences de la vie Perkin Elmer, Boston, MA, USA), tel que décrit précédemment [53]. Les sections décongelées ont été pré-incubées deux fois pendant 15 min, chacune à 22 ° C dans 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl et 5 mM KCl, puis incubées pour 2 h dans un tampon avec 0.025% Sérum bovine, XNUM μM de fluoxétine et 1 pM ¹²⁵I-RTI-121. La fluoxétine a été utilisée pour bloquer la liaison non ciblée aux transporteurs de sérotonine. Les sections ont été lavées à 0 ° C pour 4 × 15 min chacune dans un tampon et une fois dans de l'eau glacée, séchées à l'air, et exposées pendant un jour 2 au Kodak MR film avec ¹²⁵Normes I-microscale (GE Healthcare). La nomifensine (100 µM) a été utilisée pour définir une liaison non spécifique.

Analyses de données 2.7

Le programme ImageQuant de GE Healthcare a été utilisé pour déterminer les valeurs de densité optique à partir de films autoradiographiques. Les valeurs de tissu de fond ont été soustraites de la liaison du tissu total pour évaluer la liaison spécifique des radioligands. Les valeurs de liaison spécifiques ont ensuite été converties en tissu fmol / mg à l’aide de courbes standard déterminées à partir de ¹²⁵Je normes. On a veillé à ce que les lectures de densité optique des échantillons se situent dans la plage linéaire.

Toutes les statistiques et les ajustements de courbe ont été réalisés avec GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, Californie, États-Unis). Les comparaisons statistiques ont été effectuées à l'aide d'une analyse non appariée de test t, d'une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) suivie d'un test de comparaisons multiples de Newman-Keuls ou d'une ANOVA à deux voies suivie d'un test post-hoc de Bonferroni. Une valeur de p ≤0.05 a été considérée comme significative. Toutes les valeurs sont exprimées en tant que moyenne ± SEM du nombre indiqué d'animaux, les valeurs de libération pour chaque animal représentant la moyenne des signaux 6 – 15 provenant de tranches 1 – 2.

3. Résultats

3.1 Varenicline réduit la consommation de saccharose en utilisant le paradigme du choix de deux flacons d'accès intermittent

Pour examiner les effets de la varénicline chez les rats consommateurs de saccharose à court terme (semaine 4) et à long terme (semaine 12), nous avons utilisé le paradigme de la consommation d'alcool à deux flacons à accès intermittent [54]. L'administration sous-cutanée (sous-cutanée) de varénicline chez des rats consommant du saccharose à court terme (Fig 1A) diminution de la consommation de saccharose [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Une analyse post hoc a révélé que seulement 2 mg / kg réduisaient significativement la consommation de saccharose. En revanche, chez les rats buvant du saccharose à long terme (Fig 1B), alors que la varénicline a diminué la consommation de saccharose [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], une analyse post hoc a révélé que 1 et 2 mg / kg réduisaient significativement la consommation de saccharose d'une manière dose-dépendante par rapport au véhicule. En outre, la varénicline systémique n'a affecté la consommation d'aliments à aucun des moments testés et à toutes les doses efficaces, à court et à long terme. Fait intéressant, l'administration sc de varénicline chez des rats consommant de la saccharine à court terme (4 semaines) (Fig 1C) diminution de l'apport en saccharine [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Une analyse post hoc a révélé que seulement 2 mg / kg réduisaient significativement la consommation de saccharine. Dans tous les cas ci-dessus, une signification a été observée au moment de 30 minutes, sans signification à 2 heures et 24 heures.

   

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Fig 1. L'exposition à long terme au saccharose (semaines 12) chez le rat utilisant le paradigme du choix du deux flacons d'accès intermittent a augmenté l'efficacité de la varénicline.

La varénicline (2 mg / kg) a significativement diminué la consommation de saccharose (Fig. 1A) après une exposition à court terme (semaines 4) au saccharose. Considérant que (1 et 2 mg / kg de varénicline ont tous deux considérablement diminué la consommation de saccharose (Fig. 1B) à la suite d’une exposition prolongée au saccharose (semaines 12). La varénicline (2 mg / kg) a significativement diminué la consommation de saccharine (Fig. 1C) après une exposition à court terme (semaines 4) à la saccharine. Les valeurs sont exprimées en tant que consommation moyenne de saccharose (g / kg) ± SEM (ANOVA à mesures répétées suivie du test post-hoc de Newman-Keuls). * P <0.05; **, P <0.01 par rapport au véhicule, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

En outre, contrairement à l'effet de la varénicline sur la consommation de saccharose et de saccharine chez les animaux consommateurs de saccharose à court terme (semaines 4), le protocole d'accès intermittent n'a pas réduit la consommation de saccharose chez les animaux bénéficiant d'un accès continu au saccharose à court terme. (Semaines 4) (données non affichées). Il est à noter que les rats recevant un accès intermittent ont consommé significativement plus de saccharose lors de la première présentation du flacon 30 que les rats recevant un accès continu, comme déterminé par un test t bilatéral non apparié (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Par conséquent, toutes les autres expériences de cette étude ont utilisé le protocole d'accès intermittent. Dans tous les cas, la consommation d'eau n'a pas été affectée.

3.2 Mecamylamine, un antagoniste de nAChR non compétitif et non sélectif, réduit la consommation de saccharose en utilisant le paradigme du choix du deux flacons à accès intermittent

Nous avons ensuite examiné l'effet de la mécamylamine, un antagoniste du nAChR non compétitif et non sélectif, sur la consommation de saccharose dans le même paradigme de choix de deux bouteilles d'accès intermittent, comme indiqué ci-dessus. La mécamylamine a diminué la consommation de saccharose à court terme [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 h] et des rats consommateurs de saccharose à long terme [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 h]. Une analyse post hoc a révélé que la dose de 2 mg / kg réduisait significativement la consommation de saccharose au bout de 30 minutes à court terme (Fig 2A) et des rats consommateurs de saccharose à long terme (Fig 2B) et au point horaire 2hr également. De plus, les mg / kg de 1 étaient significatifs à court terme au point de temps 2hr. La consommation de saccharose n’a pas été affectée au moment 24hr pour les doses testées. La consommation d'eau n'a été affectée à aucun moment ni à aucune dose.

  

Fig 2. La mécamylamine a réduit de manière significative l’apport en saccharose chez les rats consommant du saccharose à court terme (semaines 4) et à long terme (semaines 12) en utilisant le paradigme du choix du deux flacons à accès intermittent.

La mécamylamine (2 mg / kg) a significativement diminué la consommation de saccharose chez les rats exposés au saccharose à court terme (semaines 4) et à long terme (semaines 12) (Fig. 2A et 2B). Les valeurs sont exprimées en saccharose moyenne consommée (g / kg) ± SEM (ANOVA à mesures répétées suivie du test post-hoc de Newman-Keuls). * P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 par rapport au véhicule, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine réduit la consommation de saccharose en utilisant le paradigme du choix de deux bouteilles à accès intermittent

Un second groupe de rats a été testé avec la (-) - cytisine, un agoniste nAChR sélectif pour β2. La cytisine a significativement diminué la consommation de saccharose à court terme [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 h] et des rats consommateurs de saccharose à long terme [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 h). Une analyse post hoc a révélé que la dose de 4 mg / kg réduisait significativement la consommation de saccharose au bout de 30 minutes à court terme (Fig 3A) et des rats consommateurs de saccharose à long terme (Fig 3B) et au point horaire 2hr également. La consommation de saccharose n’a pas été affectée au moment 24hr pour les doses testées. En outre, la consommation d'eau n'a pas été affectée à aucun moment ni à aucune dose.

  

Fig 3. La cytisine a réduit de manière significative la consommation de saccharose chez les rats consommant du saccharose à court terme (semaines 4) et à long terme (semaines 12) en utilisant le paradigme du choix de deux flacons d'accès intermittent.

La cytisine (4 mg / kg) a significativement diminué la consommation de saccharose (Fig. 3A et 3B) après le début de la consommation d'alcool chez des rats exposés au saccharose à court terme (semaines 4) et à long terme (semaines 12). Les valeurs sont exprimées en saccharose moyenne consommée (g / kg) ± SEM (ANOVA à mesures répétées suivie du test post-hoc de Newman-Keuls). * P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 par rapport au véhicule, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 L'exposition à la consommation de saccharose à court terme (semaine 4) et à long terme (semaine 12) augmente la liaison de α4β2 * et diminue la liaison du sous-type nAChR à α6β2 * dans le noyau s'accumule

Le striatum contient deux populations principales de nAChR, les sous-types α4β2 * et α6β2 * [55]. Pour déterminer comment le traitement au saccharose à long terme modifiait l'expression du sous-type modulé dans le cerveau avec α4β2 * et α6β2 * dans le cerveau, nous avons mesuré: ¹²⁵Liaison de la I-épibatidine en absence et en présence de α-CtxMII, qui bloque les nAChR α6β2 * (Fig 4A et 4B). La liaison déterminée en présence de α-CtxMII représente celle qui se produit à α4β2 * nAChR, tandis que la différence entre la liaison totale et α4β2 * nAChR est définie comme la liaison α6β2 * nAChR. Les nAChR α4 (non α6) β2 * étaient significativement augmentés dans la NAc des animaux traités au sucrose à court et à long terme (test T non apparié; p = 0.024 et <0.0001, respectivement). En revanche, α6β2 * nAChRs (Fig 4C et 4D) étaient significativement diminués à court terme (test t non apparié; p = 0.028) ainsi qu'à long terme (test t non apparié; p = 0.0035) avec un traitement au saccharose. Enfin, nous avons également comparé la liaison du transporteur de la dopamine (DAT) par ¹²⁵Liaison I-RTI-121 pour évaluer la modulation de la navette de la dopamine chez des rats traités au saccharose. Aucun changement significatif n'a été observé à court terme (semaine 4) et à long terme (semaine 12) (test T non apparié; p = 0.290 et 0.263, respectivement).

   

Fig 4. L'ingestion prolongée de saccharose (semaines 12) augmente les taux d'α4 (non α6) β2 * nAChR et diminue les taux d'α6β2 * nAChR dans le noyau accumbens du rat (NAc).

Analyses quantitatives de la liaison de α4 (nonα6) β2 * nAChR à l’aide de ¹²⁵La liaison de la I-épibatidine en l'absence et la présence de α-CtxMII montre une augmentation significative des nAChRs d'α4 (nonα6) β2 * (A et B) avec une diminution de α6β2 * (C et D) après une courte période (4) ) et l'exposition à long terme (12 week) au saccharose dans le paradigme du choix du deux flacons d'accès intermittent. Transporteur de dopamine (DAT) tel que déterminé par ¹²⁵La liaison I-RTI-121 ne montre aucun changement significatif à court terme (4 semaines) et à long terme (12 semaines) (E et F respectivement). Chaque valeur représente la moyenne _ SEM de quatre animaux par groupe. Signification de la différence par rapport aux rats traités avec le véhicule, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discussion

La présente étude montre que l'administration systémique de varénicline a entraîné une réduction de la consommation de saccharose en fonction de la dose, en utilisant le paradigme du choix du deux flacons à accès intermittent, surtout après la consommation à long terme de saccharose. Il est connu que la varénicline, un agoniste partiel des neurones α4β2 *, α6β2 * et α3β2 * et des agonistes complets des sous-titres α7 et α3β4 *39, 40], réduit les envies de nicotine et les symptômes de sevrage [41] et atténue la consommation d'éthanol lors d'études chez l'animal [42]. De plus, il a été démontré que la varénicline atténue ses effets au niveau de la NAc [56], une région clé de la voie de récompense limbique dans le cerveau. Il a été démontré précédemment que l’alimentation jusqu’à satiété augmente l’ACh chez les accumbens [57], en particulier dans le contexte de la consommation de saccharose [58]. jeFait intéressant, c’est le dérèglement de l’équilibre entre la dopamine (DA) et l’acétylcholine (ACh) dans le système limbique, en particulier dans l’ANic, qui a conduit à maintenir et à maintenir des comportements qui perpétuent la dépendance à des substances abusives [59, 60]. Il est intéressant de noter que la varénicline n’a pas d’incidence sur la consommation de saccharose dans le paradigme de choix de deux bouteilles à accès continu à court terme, ce qui suggère que l’accès intermittent au saccharose pourrait contribuer à des modifications neurologiques pour lesquelles la varénicline est efficace. Des études ultérieures seront toutefois nécessaires pour le vérifier. En outre, il est particulièrement intéressant que la varénicline a non seulement réduit la consommation de saccharose, mais également la consommation de saccharine sans affecter la consommation d’eau, en suggérant l’appétence aux aliments sucrés comme étant importante, en particulier en ce qui concerne l’implication possible du système limbique. En outre, après une exposition plus longue (12 semaines) au saccharose, une dose plus faible de varénicline s'est avérée aussi efficace pour réduire la consommation de saccharose que la dose plus élevée. Cette réponse différentielle pourrait être attribuée aux changements de liaison observés pour les sous-unités nAChR contenant α4β2, comme démontré dans cette étude.

Nous avons également observé que la mécamylamine, un antagoniste du nAChR non compétitif et non sélectif, réduisait la consommation de saccharose. Notre conclusion est corroborée par une étude récente qui a montré que la mécamylamine diminuait la motivation des pavloviens pourr [61] et une auto-administration opérante, bien qu'à des doses beaucoup plus élevées [62]. En outre, un in vitro application de mécamylamine dans le NAc, diminution de la libération de DA accumbal par la ghréline [63]. La cytisine, un agoniste nAChR sélectif de β2, commercialisé comme aide au sevrage tabagique Tabex dans les pays d'Europe orientale, a également réduit la consommation de saccharose. Cependant, un rapport précédent examinant les effets de la cytisine sur la consommation d'éthanol concluait que la cytisine (3 mg / kg, sc) ne réduisait pas l'apport volontaire de saccharose [64]. Outre les différences possibles entre les espèces [65], il y avait beaucoup de différences de procédure entre nos expériences et celles rapportées par Sajja et Rahman (2011). Sajja et Rahman (2011) ont notamment utilisé une dose maximale plus faible (3 mg / kg) par rapport à 4 mg / kg dans notre étude. Cependant, on ne sait pas pour le moment si ces facteurs peuvent être imputables aux différences observées.

En outre, il convient de noter que l’effet de la mécamylamine et de la cytisine sur la réduction de la consommation de saccharose sur une plus longue période dans notre étude (2hr vs 30min) est peut-être dû au large éventail de sous-unités nAChR ciblées par la mécamylamine et la cytisine par rapport à celles ciblé par la varénicline [66, 67]. De plus, la pharmacocinétique différentielle de la mécamylamine et de la cytisine par rapport à la varénicline peut également contribuer à cet effet observé. Ces possibilités sont toutefois spéculatives et devront être étudiées dans des études ultérieures. De plus, des nausées ou des effets locomoteurs peuvent être exclus, car les doses utilisées dans notre étude pour la varénicline (0.3 – 2 mg / kg), la mécamylamine (0.5 – 2 mg / kg) et la cytisine (2 – 4 mg / kg) sont similaires à les doses utilisées dans les études précédentes, à savoir la varénicline (0.3 – 3 mg / kg), la mécamylamine (0.5 – 4 mg / kg) et la cytisine (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

L'observation selon laquelle non seulement les agonistes partiels, la varénicline et la cytisine, mais également la mécamylamine antagoniste, une consommation réduite de saccharose, permet de mieux comprendre le mécanisme moléculaire par lequel les médicaments β2 * nAChR induisent leur effet. Une interprétation possible est que cela implique la désensibilisation nAChR. Bien qu’il soit assez bien établi que l’acétylcholine et les agonistes du nAChR conduisent initialement à l’activation du nAChR, des modifications moléculaires conduisant à la fermeture du canal et au blocage ou à la désensibilisation des récepteurs sont rapidement suivies. [71-73]. Il a été suggéré que les médicaments à base de nicotine et de récepteurs nicotiniques exerçaient leurs effets comportementaux généraux via la désensibilisation des récepteurs nicotiniques sous-tendant leur mécanisme d'action, au moins en partie, sur l'analgésie, la dépression, le renoncement au tabac et autres74-76]. Si les agonistes du nAChR exercent leurs effets bénéfiques via un blocage des récepteurs, les antagonistes pourraient s'avérer plus utiles d'un point de vue clinique. En variante, des agonistes partiels de nAChR, tels que la varénicline, pourraient être plus efficaces sur le plan thérapeutique.

Dans la présente étude, nous avons également constaté que l'exposition à long terme au saccharose entraînait une augmentation de α4β2 * et une diminution des récepteurs nAChR d'a6β2 * dans la NAc. Fait intéressant, l’administration de nicotine entraîne des modifications similaires des taux de nAChRs d’a4β2 * et d’A6β2 *, et d’une ampleur similaire à celle obtenue dans la présente étude avec le saccharose. [77-79]. Bien que les mécanismes responsables de ce phénomène ne soient pas encore bien compris, il a été suggéré que les modifications des nAChR α4β2 * et α6β2 * contribuent au renforcement de la nicotine et à l’auto-administration. [80-84]. Par analogie, les changements observés dans les nAChR avec la consommation de saccharose peuvent être à la base des propriétés addictives du saccharose. Il convient de noter qu’à l’heure actuelle on ignore si les modifications observées dans les concentrations de nAChR d’a4β2 * et d’A6β2 * sont dues à la sapidité du saccharose ou à un apport calorique accru. Bien que la varénicline ait eu des effets similaires sur la consommation de saccharine et de saccharose dans notre étude, suggérant que l'appétence est une proposition attrayante, des études futures sont nécessaires pour exclure l'augmentation de l'apport calorique en tant que facteur causal présumé des changements observés dans les niveaux d'expression de nAChR. Cela aidera également à clarifier le mécanisme sous-jacent aux changements de récepteurs présentés dans notre étude. En termes de consommation de sucre et, plus généralement, de consommation alimentaire, la spéculation sur les propriétés addictives de ces aliments demeure. En effet, une récente étude de Hebebrand et de ses collègues [85] discerne la différence nuancée entre la dépendance alimentaire et la nomenclature préférée de la dépendance alimentaire. Malgré ces spéculations, les corrélations comportementales et neurales liées à la consommation de sucre font de la voie mésolimbique une cible attrayante pour une intervention de pharmacothérapie.

En conclusion, l'interférence pharmacologique des nAChR affecte la consommation de saccharose. De plus, sur la base des différents agonistes et antagonistes des nAChR testés, nous concluons que les nβ-NXX * β2 * sont impliqués dans la médiation des effets pharmacologiques sur la consommation de saccharose. Nous démontrons que le saccharose induit une augmentation de α4β2 * et une diminution de α6β2 * nAChR dans la NAc, suggérant que cette région est un candidat hautement plausible pour moduler la consommation de saccharose. D'autres études sont nécessaires pour valider le rôle putatif de l'ANc dans la modulation du comportement de consommation de saccharose en fonction des nAChR. Enfin, notre étude suggère une stratégie de traitement putatif complètement nouvelle pour réduire la consommation de sucre.

Renseignements à l'appui

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier Carla Campus pour son excellente assistance technique dans le cadre de ces études.

Contributions d'auteur

Conçu et conçu les expériences: MS SEB JH MM MQ. Effectué les expériences: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analysé les données: MS MQ VT AB OLP. Réactifs, matériaux et outils d’analyse utiles: MS MQ SEB AB JH MM OLP. A écrit le papier: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

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