Obésité Et Dépendances: Chevauchements Neurobiologiques. (2012) Nora Volkow

• Dépendance;
• la dopamine;
• obésité;
• cortex préfrontal

Résumé

La toxicomanie et l'obésité semblent partager plusieurs propriétés. Les deux peuvent être définis comme des troubles dans lesquels la saillance d'un type spécifique de récompense (nourriture ou drogue) devient exagérée par rapport aux autres récompenses et aux dépens des autres. Les médicaments et les aliments ont tous deux de puissants effets de renforcement, qui sont en partie médiés par des augmentations brusques de dopamine dans les centres de récompense du cerveau. L'augmentation brutale de la dopamine, chez les individus vulnérables, peut annuler les mécanismes de contrôle homéostatique du cerveau. Ces parallèles ont suscité un intérêt pour la compréhension des vulnérabilités partagées entre la dépendance et l'obésité.

De manière prévisible, ils ont également suscité un débat houleux. Plus précisément, les études d'imagerie cérébrale commencent à révéler les caractéristiques communes de ces deux conditions et à délimiter certains des circuits cérébraux qui se chevauchent et dont les dysfonctionnements peuvent être à l'origine des déficits observés.

Les résultats combinés suggèrent que les individus obèses et toxicomanes souffrent de déficiences dans les voies dopaminergiques qui régulent les systèmes neuronaux associées non seulement à la sensibilité à la récompense et à la motivation, mais également au conditionnement, à la maîtrise de soi, à la réactivité au stress et à la conscience interoceptive.

Parallèlement, des études permettent également de délimiter les différences qui se concentrent sur le rôle clé que les signaux périphériques impliqués dans le contrôle homéostatique exercent sur la prise de nourriture. Ici, nous nous concentrons sur les substrats neurobiologiques communs de l'obésité et de la toxicomanie.

Contexte

Les drogues faisant appel aux drogues exploitent les mécanismes neuronaux qui modulent la motivation à consommer de la nourriture. Il n’est donc pas surprenant qu’il existe un chevauchement des mécanismes neuronaux impliqués dans la perte de contrôle et la surconsommation de nourriture absorbée dans l’obésité et dans la consommation compulsive. des médicaments vus dans la dépendance.

La perturbation des voies de la dopamine dans le cerveau (AD), qui modulent les réponses comportementales à la stimulation environnementale, est au cœur de ces deux pathologies.je. Les neurones dopaminergiques résident dans les noyaux du cerveau moyen (région tegmentale ventrale ou VTA et substantia nigra pars compacta ou SN) projetant dans les régions striatales (nucleus accumbens ou NAc et striatum dorsal), limbiques (amygdala et hippocampe) et corticales (cortex frontal), cingulate gyrus, pôle temporel) et modulent la motivation et la durabilité des efforts nécessaires à la réalisation des comportements nécessaires à la survie. TPour atteindre ses fonctions, les neurones DA reçoivent des projections des régions cérébrales impliquées dans les réponses autonomes (hypothalamus, tronc cérébral), la mémoire (hippocampe), la réactivité émotionnelle (amygdala), la stimulation sexuelle (thalamus) et le contrôle cognitif (cortex préfrontal et cingulate). réseau de neurotransmetteurs et de peptides.

Ainsi, il n’est pas surprenant que les neurotransmetteurs impliqués dans les comportements de recherche de drogues soient également impliqués dans la prise de nourriture et, inversement, que les peptides régulant la prise de nourriture influencent également les effets renforçants des drogues. (Les tables 1 et 2). Cependant, en contraste frappant avec les médicaments dont les actions sont déclenchées par leurs effets pharmacologiques directs dans la voie de la récompense cérébrale DA (NAc et ventral pallidum), la régulation des comportements alimentaires et donc des réponses aux aliments, est modulée par de multiples mécanismes périphériques et centraux qui transmettre directement ou indirectement des informations à la voie de récompense de l'AD du cerveau avec un rôle particulièrement important de l'hypothalamus (Fig. 1).

Les signaux périphériques incluent des peptides et des hormones (par exemple, la leptine, l’insuline, la cholécystokinine ou CCK, facteur de nécrose tumorale-α), mais également des nutriments (par exemple des sucres et des lipides), qui sont transportés. via afférents du nerf vague au faisceau solitaire nucléaire et directement par l'intermédiaire de récepteurs situés dans l'hypothalamus et d'autres régions cérébrales autonomes et limbiques. Ces voies de signalisation multiples garantissent que les aliments sont consommés en cas de besoin, même en cas de défaillance de l'un de ces mécanismes redondants. Cependant, avec un accès répété à une nourriture très savoureuse, certains individus (humains et animaux de laboratoire) peuvent éventuellement annuler les processus inhibiteurs signalant la satiété et commencer à consommer de manière compulsive de grandes quantités de nourriture malgré la surcharge nutritionnelle et même la répulsion de ce comportement dans l'environnement. cas des humains. Cette perte de contrôle et de comportement alimentaire compulsif rappelle les modes de consommation de drogue observés dans la toxicomanie et a conduit à la description de l'obésité en tant que forme de «dépendance alimentaire». .

Le circuit de récompense DA du cerveau, qui module les réponses à l'environnement, augmente la probabilité que les comportements qui l'activent (consommation de nourriture ou consommation de drogue) se répètent lorsqu'ils rencontrent le même renforçateur (nourriture ou médicament spécifique). La perturbation du circuit de récompense des DA a été impliquée dans la perte de contrôle constatée à la fois dans la dépendance et dans l'obésité [2], bien que les mécanismes physiologiques qui perturbent le fonctionnement des circuits striataux de l'AD, y compris ceux impliqués dans la récompense (striatum ventral) et dans la formation des habitudes (striatum dorsal), présentent des divergences nettes . En outre, la maîtrise de soi et la consommation compulsive (d’aliments ou de drogues) se produisent dans un continuum dimensionnel, fortement influencé par le contexte, qui peut passer d’un contrôle total à un contrôle nul. Le fait qu'un même individu puisse exercer un meilleur contrôle dans certaines circonstances que dans d'autres indique qu'il s'agit de processus dynamiques et flexibles dans le cerveau. C'est lorsque ces schémas (perte de contrôle et consommation compulsive) deviennent rigides et dictent le comportement et les choix de l'individu, malgré leurs conséquences néfastes, qu'un état pathologique proche du concept de dépendance peut être invoqué. Cependant, de même que la plupart des consommateurs de drogues ne sont pas toxicomanes, la plupart des individus qui mangent excessivement conservent le contrôle de leur consommation alimentaire dans certains cas, mais pas dans d’autres.

Cependant, le débat sur la question de savoir si l'obésité reflète une "dépendance à la nourriture" ne tient pas compte de la nature dimensionnelle de ces deux troubles.

Des propositions ont également été faites pour modéliser la toxicomanie en tant que maladie infectieuse [4, 5], utiles pour l’analyse de ses composantes sociales, épidémiologiques et économiques [4, 6] mais menons à la notion que les drogues sont comme des agents infectieux et que l’addiction peut être résolue en éliminant les drogues. Un corollaire est la conviction que le fait de se débarrasser d’aliments au goût agréable résoudrait la «dépendance alimentaire». Mais ce cadre conceptuel centré sur les agents va à l’encontre de notre compréhension actuelle des drogues (et d’autres schémas comportementaux, y compris les troubles de l’alimentation) en tant que partie d’une vaste et hétérogène famille de «déclencheurs», avec la capacité d’exposer, sous la conditions environnementales), une vulnérabilité (biologique) sous-jacente.

Enfin, ce débat est encore entravé par le mot même de «dépendance», qui évoque la stigmatisation liée à un défaut de caractère, ce qui rend difficile le dépassement de ses connotations négatives. Ici, nous proposons une position qui reconnaît le fait que ces deux maladies partagent des processus neurobiologiques qui, lorsqu'ils sont perturbés, peuvent entraîner une consommation compulsive et une perte de contrôle dans un continuum dimensionnel, tout en impliquant également des processus neurobiologiques uniques (Fig. 2) Nous présentons des preuves clés, à différents niveaux phénoménologiques, de substrats neurobiologiques partagés.  

L'envie irrésistible de chercher et de consommer une drogue est l'une des caractéristiques de la dépendance. Des recherches multidisciplinaires ont établi un lien entre un tel besoin impérieux et des adaptations dans les circuits cérébraux chargés d’anticiper et d’évaluer les récompenses et d’apprentissage des associations conditionnées qui conduisent les habitudes et les comportements automatiques . En parallèle, il existe des déficiences dans les circuits impliqués dans la maîtrise de soi et la prise de décision, l'interoception et la régulation de l'humeur et du stress . Ce modèle fonctionnel de dépendance peut également être utilisé pour comprendre pourquoi quelques Les personnes obèses ont tellement de difficulté à réguler correctement leur apport calorique et à maintenir l'homéostasie énergétique. Il est important de mentionner que nous utilisons «l'obésité» dans un souci de simplicité, car cette analyse dimensionnelle englobe également les personnes non obèses souffrant d'autres troubles de l'alimentation (par exemple, l'hyperphagie boulimique [BED] et anorexie mentale) [9, 10], qui sont également susceptibles d'entraîner des déséquilibres dans les circuits de récompense et d'autocontrôle.

L'évolution des comportements alimentaires a été dictée par la nécessité d'atteindre l'homéostasie énergétique nécessaire à la survie et façonnée par des mécanismes de régulation complexes faisant intervenir des structures centrales (par exemple, l'hypothalamus) et périphériques (par exemple, de l'estomac, des voies gastro-intestinales, du tissu adipeux). La plupart des différences entre les pathophysiologies de la toxicomanie et de l'obésité proviennent de dysfonctionnements à ce niveau de régulation, à savoir l'homéostasie énergétique. Mais les comportements alimentaires sont également influencés par un autre niveau de réglementation qui implique le traitement des récompenses par le biais de la signalisation DA et de sa capacité à conditionner les stimuli associés aux aliments, ce qui déclenche alors le désir de l’aliment associé. La recherche révèle un niveau élevé de communication entre ces deux processus de régulation, de sorte que la ligne de démarcation entre le contrôle homéostatique et le contrôle hédonique des comportements alimentaires devient de plus en plus floue. (Les tables 1 et 2) Les nouvelles preuves génétiques, pharmacologiques et de neuroimagerie montrant l'influence directe de certaines hormones peptidiques (par exemple, le peptide YY [PYY], la ghréline et la leptine) sur les régions modulées par l'AD, y compris celles impliquées dans la récompense (VTA, NAc et le pallidum ventral), maîtrise de soi (cortex préfrontal), interception (cingulate, insula), émotions (amygdale), habitudes et routines (striatum dorsal) et apprentissage de la mémoire (hippocampe) .

La dopamine au centre des réseaux cérébraux assurant la réactivité aux stimuli environnementaux

Pratiquement tous les systèmes complexes reposent sur un réseau hautement organisé qui permet de trouver un compromis efficace entre efficacité, robustesse et évolutivité. Il a été noté que l’étude des fragilités prévisibles de tels réseaux offre certaines des meilleures voies pour comprendre la pathogenèse de la maladie. . Dans la plupart des cas, ces réseaux sont disposés dans une architecture en couches souvent appelée «nœud papillon». , par lequel un entonnoir restreint de nombreuses entrées potentielles converge vers un nombre relativement petit de processus avant de se disperser dans une diversité de sorties. Les comportements alimentaires présentent un excellent exemple de cette architecture où l'hypothalamus sous-tend le `` nœud '' du nœud papillon métabolique (Fig. 3a) et les voies de DA soutiennent le `` nœud '' pour la réactivité aux stimuli externes saillants (y compris les médicaments et les aliments) et les signaux internes (y compris la signalisation hypothalamique et les hormones telles que la leptine et l'insuline; Fig. 3b) Dans la mesure où les neurones DA du cerveau moyen (à la fois VTA et SN) orchestrent les réponses comportementales appropriées à une multitude de stimuli externes et internes, ils représentent un «nœud» critique dont les fragilités sont inévitablement à la base des réponses dysfonctionnelles à un large éventail d'intrants, y compris les médicaments et les médicaments. récompense alimentaire.

Le rôle de la dopamine dans la récompense aiguë de la drogue et de la nourriture

Les drogues d'abus agissent sur la récompense et les circuits auxiliaires à travers différents mécanismes; toutefois, ils entraînent tous une forte augmentation de la DA dans l’AN. Il est intéressant de noter que de plus en plus de preuves montrent que des réactions dopaminergiques comparables sont liées à une récompense alimentaire et que ces mécanismes sont susceptibles de jouer un rôle dans la consommation alimentaire excessive et l’obésité. Il est bien connu que certains aliments, en particulier ceux riches en sucres et en gras, sont puissamment enrichissants. aND peut déclencher des comportements de dépendance chez les animaux de laboratoire [14, 15]. Cependant, la réponse aux aliments chez l'homme est beaucoup plus complexe et est influencée non seulement par son appétibilité, mais aussi par sa disponibilité.ty (les schémas de restriction plus de trop manger, appelé topographie de manger ), son attrait visuel, son économie et ses incitations (offres de «super dimensionnement», combinaisons de sodas), ses routines sociales pour manger, son renforcement alternatif et ses publicités .

Les aliments riches en calories peuvent favoriser la suralimentation (par exemple, une alimentation découplée des besoins énergétiques) et déclencher des associations apprises entre le stimulus et la récompense (conditionnement). IEn termes évolutifs, cette propriété des aliments au goût agréable était avantageuse dans les environnements où les sources de nourriture étaient rares et / ou peu fiables, car elle garantissait que les aliments étaient consommés lorsqu'ils étaient disponibles, ce qui permettait de stocker de l'énergie dans le corps (sous forme de graisse) pour une utilisation future. Cependant, dans des sociétés comme la nôtre, où la nourriture est abondante et omniprésente, cette adaptation est devenue une responsabilité dangereuse.

Plusieurs neurotransmetteurs, dont l'AD, les cannabinoïdes, les opioïdes, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la sérotonine, ainsi que des hormones et neuropeptides impliqués dans la régulation homéostatique de l'apport alimentaire, comme l'insuline, l'orexine, la leptine, la ghréline, le PYY, le peptide de type glucagon -1 (GLP-1) ont été impliqués dans les effets gratifiants des aliments et des médicaments (tableaux 1 et 2) [18-21]. Parmi ceux-ci, DA a été le plus étudié et est le mieux caractérisé. Des expériences sur des rongeurs ont montré que lors de la première exposition à une récompense alimentaire, le déclenchement des neurones DA dans le VTA augmente avec une augmentation résultante de la libération de DA dans NAc . TIl existe également de nombreuses preuves que les signaux périphériques qui modulent la prise alimentaire exercent leurs actions en partie par la signalisation hypothalamique de l'ATV, mais également par leurs effets directs sur les voies méso-accumbens et méso-limbiques de l'ATV. Les peptides / hormones orexigènes augmentent l'activité des cellules DA de la VTA et augmentent la libération de DA dans le NAc (cible principale des neurones DA de la VTA) lorsqu'ils sont exposés à des stimuli alimentaires, alors que ceux anorexigènes inhibent le déclenchement et la diminution de la libération de DA . De plus, les neurones de la VTA et / ou de la NAc expriment GLP-1 [24, 25], ghréline [26, 27]la leptine [28, 29], l'insuline , orexine et récepteurs de mélanocortine . Ainsi, il n'est pas surprenant qu'un nombre croissant d'études rapportent que ces hormones / peptides peuvent moduler les effets gratifiants des drogues abusives (tableau 1), ce qui est également compatible avec les résultats de réponses atténuées aux récompenses des médicaments dans les modèles animaux de l'obésité [33, 34]. LesChez l'homme, on a signalé une relation inverse entre l'indice de masse corporelle (IMC) et l'usage récent de drogues illicites et d'une association entre l'obésité et un risque moindre de troubles liés à l'utilisation de substances . En effet, les individus obèses présentent des taux plus faibles de nicotine et abus de marijuana que les individus non obèses. De plus, les interventions juxtaposées qui réduisent l'IMC et réduisent les taux plasmatiques d'insuline et de leptine augmentent la sensibilité aux psychostimulants. . Ceci est compatible avec préclinique et clinique études montrant des associations dynamiques entre les modifications des hormones neuroendocrines (insuline, leptine, ghréline) provoquées par la restriction alimentaire et la signalisation du cerveau par l'AD et celles rapportant une relation récente entre une personnalité addictive et des comportements alimentaires mésadaptés à la suite d'une chirurgie bariatrique [42, 43]. Pris ensemble, ces résultats suggèrent fortement la possibilité que les aliments et les médicaments soient en compétition pour des mécanismes de récompense qui se chevauchent.

Les études d'imagerie cérébrale commencent à fournir des indices importants sur ces circuits fonctionnels qui se chevauchent. Par exemple, chez des sujets sains et de poids normal, l’ingestion de nourriture au goût agréable libère du DA dans le striatum proportionnellement au degré de plaisir des repas. , tandis que les stimuli alimentaires activent les régions du cerveau qui font partie du circuit de récompense du cerveau . Il a également été signalé plus récemment que des volontaires humains en bonne santé présentaient une forte activation striatale à la réception d'un milkshake. et que la consommation fréquente de crème glacée émousse les réponses striatales . D’autres études d’imagerie ont également montré que, conformément aux observations chez les animaux de laboratoire, les peptides anorexigènes (insuline, leptine, PYY, par exemple) diminuent la sensibilité du système de récompense du cerveau à la récompense alimentaire, tandis que les peptides orexigènes (par exemple la ghréline) l’augmentent (voir la revue ).

Toutefois, comme c'est le cas pour les drogues et la toxicomanie, les augmentations induites par les aliments dans l'AD striatale ne peuvent à elles seules expliquer la différence entre une consommation alimentaire normale et une consommation excessive d'aliments compulsifs, car ces réponses sont présentes chez des individus en bonne santé qui ne mangent pas excessivement. Ainsi, les adaptations en aval sont susceptibles d’être impliquées dans la perte de contrôle de la prise alimentaire, comme c’est le cas pour la prise de médicaments.

Le passage à la consommation compulsive

Le rôle de la dopamine dans le renforcement est plus complexe que le simple codage du plaisir hédonique. Plus précisément, les stimuli qui provoquent des augmentations rapides et importantes de l'AD induisent des réponses conditionnées et suscitent une motivation incitative pour les obtenir . Ceci est important parce que, grâce au conditionnement, les stimuli neutres liés au renforçateur (qu’il soit un renforçateur naturel ou médicamenteux) acquièrent la capacité d’augmenter eux-mêmes la DA dans le striatum (y compris le NAc) en prévision de la récompense, engendrant ainsi une forte motivation à adopter et à maintenir les comportements nécessaires pour rechercher le médicament ou rechercher la nourriture . Ainsi, une fois que le conditionnement a eu lieu, les signaux DA agissent comme un prédicteur de la récompense. , incitant l'animal à adopter le comportement qui entraînera la consommation de la récompense attendue (médicament ou aliment). Des études précliniques, il a également été mis en évidence un glissement progressif de la DA, qui passe du NAc au striatum dorsal, phénomène qui touche à la fois les aliments et les médicaments. Plus précisément, alors que de nouveaux stimuli intrinsèquement gratifiants engagent les régions ventrales du striatum (NAc) avec une exposition répétée, les signaux associés à la récompense déclenchent alors une augmentation de la DA dans les régions dorsales du striatum. . Cette transition est compatible avec une implication initiale de la VTA et une implication croissante de SN et de son réseau dorso-striatal-cortical associé, avec des réponses et des routines consolidées.

Les afférents glutamatergiques étendus aux neurones DA des régions impliquées dans le traitement du cortex sensoriel (insula ou primaire gustatif), homéostatique (hypothalamus), de la récompense (NAc et pallidum ventral), émotionnel (amygdala et hippocampe) et multimodal (cortex orbitofrontal [OFC] d’attribution de saillance), modulent leur activité en réponse aux récompenses et aux signaux conditionnés . De même, les projections glutamatergiques de l'hypothalamus sont impliquées dans les modifications neuroplastiques qui suivent le jeûne et facilitent l'alimentation. . Pour le réseau de récompense, les projections de l’amygdale et de l’OFC aux neurones DA et à l’ANac sont impliquées dans les réponses conditionnées à l’alimentation. et la drogue [54, 55]. LesDes études d'imagerie ont montré que lorsqu'on demandait aux sujets masculins non obèses de freiner leur envie de s'alimenter tout en étant exposés aux signaux alimentaires, leur activité métabolique était diminuée dans l'amygdale et l'OFC (ainsi que dans l'hippocampe), l'insula et le striatum. les diminutions d'OFC ont été associées à des réductions du besoin de nourriture . Une inhibition similaire de l'activité métabolique dans l'OFC (et également dans l'ANc) a été observée chez les toxicomanes ayant pris de la cocaïne lorsqu'il leur avait été demandé d'inhiber leur envie de prendre de la drogue lorsqu'ils étaient exposés à des signaux de cocaïne. .

Il convient de mentionner dans ce contexte que, comparés aux signaux alimentaires, les signaux médicamenteux sont des facteurs plus puissants qui déclenchent un comportement de recherche de renforçant après une période d’abstinence, du moins dans le cas d’animaux qui n’ont pas été privés de nourriture. [58]. En outre, une fois éteints, les comportements liés à la drogue sont beaucoup plus susceptibles de réintégration induite par le stress que les comportements liés à une alimentation .

Cependant, la différence semble être une différence de degré plutôt que de principe. En effet, le stress n’est pas seulement associé à une consommation accrue d’aliments agréables au goût et à une prise de poids, mais le stress aigu révèle également une forte corrélation entre l’IMC et une activation potentielle en réponse à la consommation de milkshake dans l’OFC. , une région du cerveau qui contribue à l’encodage de la saillance et de la motivation. La dépendance des réponses aux signaux alimentaires sur l'état nutritionnel [60, 61] met en évidence le rôle du réseau homéostatique dans le contrôle du réseau de récompense, lequel est également influencé par les voies neuronales qui traitent le stress.

L'impact du dysfonctionnement dans la maîtrise de soi

L'émergence de fringales conditionnées par les signaux ne serait pas aussi délétère si elles n'étaient pas associées à des déficits croissants dans la capacité du cerveau à inhiber les comportements inadaptés. En effet, la capacité d'inhiber les réponses pré-puissantes et d'exercer une maîtrise de soi est appelée à contribuer à la capacité d'un individu à éviter de s'engager dans des comportements excessifs, comme prendre de la drogue ou manger au-delà du point de satiété, augmentant ainsi sa vulnérabilité à la dépendance ( ou obésité) [62, 63].

Des études de tomographie par émission de positrons (TEP) ont mis au jour des réductions significatives de la disponibilité du récepteur 2 de la dopamine (D2R) dans le striatum de sujets dépendants qui persistent pendant des mois après une désintoxication prolongée. (examiné dans ). De même, des études précliniques chez des rongeurs et des primates non humains ont montré que l’exposition répétée à des médicaments était associée à une réduction des taux de D2R striataux et de la signalisation D2R. [65-67]. Dans le striatum, les D2R médient la signalisation dans la voie indirecte striatale qui module les régions corticales frontales; et leur régulation à la baisse améliore la sensibilisation aux effets des médicaments chez les modèles animaux , alors que leur régulation à la hausse interfère avec la consommation de drogue [69, 70]. De plus, l'inhibition de D2R striatal ou l'activation de neurones striataux exprimant D1R (qui intervient dans la signalisation dans la voie directe du striatal) accroît la sensibilité aux effets bénéfiques des médicaments. [71-73]. Cependant, il reste à déterminer dans quelle mesure il existe des processus de réglementation opposés similaires pour les mécanismes directs et indirects des comportements alimentaires.

In humains toxicomanes, la réduction du D2R striatal est associée à une diminution de l’activité des régions préfrontales, de l’OFC, du gyrus cingulaire antérieur (ACC) et du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) [67, 74, 75]. Dans la mesure où OFC, ACC et DLPFC sont impliqués dans l'attribution de la saillance, le contrôle inhibiteur / la régulation de l'émotion et la prise de décision, respectivement, il a été postulé que leur régulation inappropriée par la signalisation de l'AD médiée par D2R chez les sujets dépendants pourrait sous-tendre la valeur motivationnelle accrue des drogues dans leur comportement et la perte de contrôle de leur consommation . De plus, comme les déficiences de l'OFC et de l'ACC sont associées à des comportements compulsifs et à l'impulsivité, la modulation altérée de ces régions par la DA est susceptible de contribuer à la prise de drogue compulsive et impulsive observée dans la toxicomanie. .

Un scénario inverse dépendrait d'une vulnérabilité préexistante à la consommation de drogues dans les régions préfrontales, éventuellement exacerbée par une nouvelle diminution du taux de D2R striatal déclenchée par une consommation répétée de drogues. En effet, une étude réalisée chez des sujets qui, malgré un risque élevé d'alcoolisme (antécédents familiaux positifs d'alcoolisme familial) n'étaient pas des alcooliques, a révélé une disponibilité de D2R striatale supérieure à la normale, associée au métabolisme normal de l'OFC, de l'ACC et de la DLPFC. . Ceci suggère que, chez ces sujets à risque d'alcoolisme, la fonction préfrontale normale était liée à une meilleure signalisation striatale de D2R, qui à son tour pouvait les protéger de l'abus d'alcool.. Fait intéressant, une étude récente de frères et sœurs discordants pour leur dépendance aux drogues stimulantes ont montré des différences cérébrales dans la morphologie de l'OFC, qui étaient significativement plus petites chez le toxicomane que chez les témoins, alors que chez les frères et soeurs non dépendants, l'OFC ne différait pas de celle des témoins .

Des signes de signalisation striatale dérégulée D2R ont également été détectés chez les personnes obèses. Des études précliniques et cliniques ont toutes deux mis en évidence une diminution du D2R striatal, qui, par l’intermédiaire de la NAc, est associé à une récompense et au striatum dorsal avec l’établissement de habitudes et de routines dans le domaine de l’obésité. [80-82]. Jusqu'à présent, la seule étude qui n'a pas réussi à détecter une réduction statistiquement significative du D2R striatal entre les individus obèses et les contrôles non obèses , peut avoir été gêné par son faible pouvoir statistique (n  = 5 / groupe). Il est important de souligner que, bien que ces études ne puissent pas aborder la question de savoir si l'association émergente entre un faible D2R et un IMC élevé indique une causalité, la diminution de la disponibilité du D2R striatal a été liée à la prise alimentaire compulsive chez les rongeurs obèses. et avec une activité métabolique diminuée dans l'OFC et l'ACC chez les humains obèses . Étant donné que le dysfonctionnement de l'OFC et de l'ACC entraîne une compulsivité (voir le compte rendu). ), cela pourrait faire partie du mécanisme par lequel la signalisation D2R à faible striatage facilite l'hyperphagie [86, 87]. De plus, étant donné qu'une diminution de la signalisation striatale liée à D2R est également susceptible de réduire la sensibilité à d'autres avantages naturels, ce déficit chez les personnes obèses peut également contribuer à une suralimentation compensatoire. . Il est pertinent de mentionner que le déséquilibre relatif entre la récompense cérébrale et les circuits inhibiteurs diffère entre les patients atteints du syndrome de Prader-Willi (caractérisé par une hyperphagie et l'hyperghrélinémie) et les patients simplement obèses. qui met en évidence la dimensionnalité complexe de ces troubles et leur diversité.

L'hypothèse d'une surconsommation compensatoire est cohérente avec les preuves précliniques montrant qu'une diminution de l'activité de la DA dans la VTA entraîne une augmentation spectaculaire de la consommation d'aliments riches en graisse. . De même, par rapport aux individus de poids normal, les sujets obèses à qui on a présenté des images d'aliments riches en calories (stimuli auxquels ils sont conditionnés) ont présenté une activation neuronale accrue dans des régions faisant partie de circuits de récompense et de motivation (ANC, striatum dorsal, OFC). , ACC, amygdale, hippocampe et insula) . En revanche, dans les contrôles de poids normal, l'activation de l'ACC et de l'OFC (régions impliquées dans l'attribution de la saillance qui se projettent dans l'ANc) lors de la présentation d'aliments à haute teneur en calories s'est révélée être corrélée négativement avec leur IMC. . Ceci suggère une interaction dynamique entre la quantité de nourriture consommée (reflétée en partie dans l'IMC) et la réactivité des régions de récompense aux aliments riches en calories (reflétée par l'activation de l'OFC et de l'ACC) chez les individus de poids normal, mais qui n'a pas été observée. chez les personnes obèses.

Étonnamment, les individus obèses présentaient moins d'activation des circuits de récompense à partir de la consommation alimentaire réelle (consommé récompense alimentaire) que les individus maigres, alors qu'ils ont montré une plus grande activation des régions corticales somatosensorielles qui traitent la palatabilité quand ils anticipent la consommation . Cette dernière observation correspondait à des régions où une étude précédente avait révélé une activité accrue chez les sujets obèses testés sans aucune stimulation. . Une activité accrue dans les régions du cerveau qui traitent l'appétence pourrait inciter les sujets obèses à préférer la nourriture aux autres renforçateurs naturels, alors qu'une activation moindre des cibles dopaminergiques en raison de la consommation réelle de nourriture pourrait conduire à une surconsommation comme moyen de compenser la faible signalisation induite par D2R . Cette réponse émoussée à la consommation alimentaire dans le circuit de récompense des obèses rappelle la réduction de l'augmentation de la DA provoquée par la consommation de drogue chez les toxicomanes par rapport aux sujets non dépendants. . Comme dans le cas de la toxicomanie, il est également possible que certains troubles de l’alimentation résultent en réalité d’une hypersensibilité aux signaux de nourriture conditionnée. En effet, chez les individus non obèses atteints de BED, nous avons documenté une libération plus élevée que la normale de DA dans le striatum dorsal (caudé) lorsqu’il est exposé à des signaux alimentaires et cette augmentation permet de prédire la gravité des comportements de consommation excessive d’aliments. .

Le cortex préfrontal (PFC) joue un rôle crucial dans la fonction exécutive, y compris la maîtrise de soi. Ces processus sont modulés par D1R et D2R (vraisemblablement aussi D4R) et, par conséquent, la diminution de l’activité des PFC, à la fois dans la toxicomanie et dans l’obésité, est susceptible de contribuer à un mauvais contrôle de soi, à l’impulsivité et à une compulsivité élevée. La disponibilité inférieure à la normale de D2R dans le striatum des individus obèses, ce qui a été associé à une activité réduite des PFC et des ACC est donc susceptible de contribuer à un contrôle insuffisant de leur consommation alimentaire. En effet, la corrélation négative entre l’IMC et le D2R striatal rapportée chez les patients obèses et en surpoids les individus, ainsi que la corrélation entre l'IMC et la diminution du flux sanguin dans les régions préfrontales chez les individus en bonne santé [97, 98] et diminution du métabolisme préfrontal chez les sujets obèses soutenir ceci. Une meilleure compréhension des mécanismes qui conduisent à une altération de la fonction des PFC dans l'obésité (ou la toxicomanie) pourrait faciliter l'élaboration de stratégies pour améliorer, voire inverser, des déficiences spécifiques dans des domaines cognitifs cruciaux. Par exemple, l’escompte de retard, qui correspond à la tendance à dévaluer une récompense en fonction du retard temporel dans sa livraison, est l’une des opérations cognitives les plus étudiées en ce qui concerne les troubles associés à l’impulsivité et à la compulsivité. La réduction des retards a fait l’objet d’une enquête exhaustive sur les toxicomanes qui manifestent une préférence exagérée pour des récompenses modestes mais immédiates par rapport aux récompenses importantes mais différées. . Cependant, des études réalisées sur des personnes obèses ont commencé à mettre en évidence une préférence pour des récompenses immédiates élevées, malgré un risque accru de subir des pertes futures plus importantes. [100, 101]. Une récente étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) de la fonction exécutive chez les femmes obèses, par exemple, a identifié des différences régionales dans l'activation du cerveau lors de tâches d'actualisation retardée prédictives de la prise de poids future . Pourtant, une autre étude a révélé une corrélation positive entre l'IMC et hyperbolique actualisation, par laquelle futur négatif les paiements sont actualisés moins que les paiements positifs futurs . Fait intéressant, l’escompte de retard semble dépendre de la fonction du striatum ventral et du PFC, y compris OFC et ses connexions à la NAc , et est sensible aux manipulations de DA .

Dysfonctionnement en chevauchement dans les circuits de motivation

La signalisation dopaminergique module également la motivation. Les traits de comportement tels que la vigueur, la persistance et l'investissement continu dans la réalisation d'un objectif sont tous modulables par la DA agissant dans plusieurs régions cibles, notamment l'AN, le CAC, l'OFC, le DLPFC, l'amygdale, le striatum dorsal et le pallidum ventral. . La signalisation DA anormale est associée à une motivation accrue à acheter des médicaments, caractéristique de la dépendance, ce qui explique pourquoi les toxicomanes adoptent souvent des comportements extrêmes pour obtenir des médicaments, même lorsqu'ils impliquent des conséquences graves et néfastes connues et peuvent nécessiter des comportements soutenus et complexes les obtenir . Parce que la toxicomanie devient la principale motivation dans la toxicomanie , les sujets toxicomanes sont excités et motivés par le processus d'obtention de la drogue mais ont tendance à devenir retirés et apathiques lorsqu'ils sont exposés à des activités non liées à la drogue. Ce changement a été étudié en comparant les schémas d’activation cérébrale se produisant lors d’une exposition à des signaux conditionnés avec ceux se produisant en l’absence de tels signaux. Contrairement aux diminutions de l’activité préfrontale signalées chez les toxicomanes désintoxiquant la cocaïne lorsqu’elles ne sont pas stimulées par une drogue ou des signaux de drogue ), ces régions préfrontales sont activées lorsque les consommateurs de cocaïne sont exposés à des stimuli provoquant le besoin impérieux (drogues ou signaux) [111-113]. En outre, lorsque l'on compare les réponses au méthylphénidate iv par voie intraveineuse chez les individus dépendants à la cocaïne et chez les sujets non dépendants, le premier répond par une augmentation du métabolisme de l'ACC ventral et de l'OFC médian (un effet associé à un état de manque), tandis que le second présente un métabolisme réduit . Ceci suggère que l'activation de ces régions préfrontales avec l'exposition au médicament peut être spécifique à la dépendance et associée au désir accru pour le médicament. En outre, une étude qui a poussé les sujets dépendants à la cocaïne à inhiber délibérément l’état de manque lorsqu’ils étaient exposés à des signaux de drogue a montré que les sujets qui réussissaient à inhiber l’état de manque présentaient une diminution du métabolisme dans les CFO médianes (ce qui traite la valeur prédit la récompense) . Ces résultats corroborent davantage l'implication de l'OFC, de l'ACC et du striatum dans la motivation accrue à se procurer le médicament observé dans le cadre d'une dépendance.

L’OFC participe également à l’attribution de la valeur de saillance à la nourriture [115, 116], aidant à évaluer l’agréabilité et la palatabilité attendues en fonction du contexte. Des études PET sur le FDG visant à mesurer le métabolisme du glucose dans le cerveau chez des individus de poids normal ont indiqué que l'exposition à des signaux alimentaires augmentait l'activité métabolique dans les COF, ce qui était associé au désir d'aliments. . L'activation améliorée de l'OFC par la stimulation alimentaire est susceptible de refléter des effets dopaminergiques en aval et de participer à l'implication de DA dans la conduite à la consommation alimentaire. L'OFC joue un rôle dans l'apprentissage des associations stimulus-renforcement et du conditionnement [118, 119], prend en charge l'alimentation conditionnée et contribue probablement à trop manger indépendamment des signaux de la faim . En effet, des dommages sur l’OFC peuvent entraîner une hyperphagie [122, 123].

De toute évidence, certaines des différences individuelles dans la fonction exécutive peuvent constituer un risque prodromique d'obésité ultérieure chez certaines personnes, comme l'a révélé une analyse de classe latente récente de 997 de quatrième année dans un programme de prévention de l'obésité en milieu scolaire . Fait intéressant, bien que prévisible, une enquête transversale sur la capacité des enfants à s'autoréguler, à résoudre des problèmes et à adopter des comportements de santé axés sur les objectifs révèle que la compétence des fonctions exécutives est corrélée négativement non seulement avec la consommation de substances, mais aussi avec la consommation de calories élevées. grignotines et comportements sédentaires .

Malgré certaines incohérences entre les études, les données d'imagerie cérébrale appuient également la notion selon laquelle des changements structurels et fonctionnels dans les régions cérébrales impliquées dans la fonction exécutive (y compris le contrôle inhibiteur) peuvent être associés à un IMC élevé chez des individus par ailleurs en bonne santé. Par exemple, une étude d'IRM réalisée chez des femmes âgées, utilisant une morphométrie à base de voxel, a mis en évidence une corrélation négative entre l'IMC et les volumes de substance grise (y compris les régions frontales), ce qui, dans l'OFC, était associé à une altération de la fonction exécutive. . En utilisant le PET pour mesurer le métabolisme du glucose cérébral chez des témoins sains, nous avons signalé une corrélation négative entre l'IMC et l'activité métabolique dans le DLPFC, l'OFC et l'ACC. Dans cette étude, l'activité métabolique dans les régions préfrontales a prédit la performance des sujets dans les tests de fonction exécutive . De même, une étude spectroscopique par résonance magnétique nucléaire menée chez des témoins sains d'âge moyen et âgés a montré que l'IMC était associé négativement aux niveaux de N-acétyl-aspartate (un marqueur de l'intégrité neuronale) dans le cortex frontal et l'ACC [98, 127].

Des études d'imagerie cérébrale comparant des individus obèses et maigres ont également signalé une densité de matière grise inférieure dans les régions frontales (opercule frontal et gyrus frontal moyen) et dans le gyrus et le putamen post-centraux. . Une autre étude n'a révélé aucune différence de volume de matière grise entre les sujets obèses et maigres; cependant, il a enregistré une corrélation positive entre le volume de la substance blanche dans les structures cérébrales basales et les ratios tour de taille par rapport à la hanche, tendance qui a été partiellement renversée par un régime amaigrissant. . Fait intéressant, des zones corticales, comme la DPFC et l'OFC, impliquées dans le contrôle inhibiteur, se sont également révélées être activées dans les régimes efficaces qui répondent au régime en réponse à la consommation de repas. , suggérant une cible potentielle pour la reconversion comportementale dans le traitement de l'obésité (et également dans la toxicomanie).

L'implication de circuits interoceptifs

Des études de neuroimagerie ont révélé que l'insula moyenne joue un rôle essentiel dans les envies de manger, de cocaïne et de cigarettes [131-133]. Une étude a mis en évidence l’importance de l’insula: les fumeurs endommagés dans cette région (mais non les fumeurs ayant subi des lésions extra-insulaires) ont été en mesure de cesser de fumer facilement et sans ressentir de fringales ou de rechutes. . L’insula, en particulier ses régions antérieures, est connecté réciproquement à plusieurs régions limbiques (par exemple, le cortex préfrontal ventromédial, l’amygdale et le striatum ventral) et semble avoir une fonction interoceptive, intégrant l’information autonome et viscérale avec émotion et motivation, fournissant prise de conscience de ces envies . En effet, les études sur les lésions cérébrales suggèrent que le PFC ventromedial et l’insula sont des composants nécessaires des circuits distribués qui soutiennent la prise de décision émotionnelle. . En accord avec cette hypothèse, de nombreuses études d'imagerie montrent une activation différentielle de l'insula pendant l'état de manque . En conséquence, il a été suggéré que la réactivité de cette région cérébrale serve de biomarqueur pour aider à prédire la rechute. .

L'insula est également une zone gustative principale, qui participe à de nombreux aspects des comportements alimentaires, tels que le goût. De plus, l’insula rostrale (connectée au cortex du goût principal) fournit des informations au CFO qui influence sa représentation multimodale de la valeur de plaisir ou de récompense des aliments entrants. . En raison de l'implication de l'insula dans le sens intéroceptif du corps, dans la conscience émotionnelle et en motivation et émotion , une contribution de la déficience insulaire à l'obésité ne devrait pas être surprenante. Et en effet, la distension gastrique entraîne l'activation de l'insula postérieure, ce qui est cohérent avec son rôle dans la conscience des états du corps (dans ce cas de plénitude) . De plus, chez les sujets maigres mais pas chez les obèses, la distension gastrique a entraîné une activation de l'amygdale et une désactivation de l'insula antérieure. . L'absence de réponse amygdalar chez les sujets obèses pourrait refléter une conscience interoceptive émoussée des états corporels liés à la satiété (estomac plein). Bien que la modulation de l'activité insulaire par le DA ait été peu étudiée, il est reconnu que le DA est impliqué dans les réponses au goût des aliments au goût agréable médiés par l'insula. . Des études d'imagerie humaine ont montré que le goût d'aliments savoureux activait les régions de l'insula et du mésencéphale. [143, 144]. La signalisation DA peut également être nécessaire pour détecter la teneur en calories des aliments. Par exemple, lorsque les femmes de poids normal goûtaient un édulcorant contenant des calories (saccharose), les régions de l’insula et du mi-cerveau dopaminergique s’activaient alors que la dégustation d’un édulcorant sans calorie (sucralose) n’activait que l'insula. . Les sujets obèses présentent une plus grande activation insulaire que les témoins normaux lors de la dégustation d’un repas liquide composé de sucre et de graisse. . En revanche, lors de la dégustation de saccharose, les sujets qui ont récupéré de l'anorexie mentale présentent une activation moins insulaire et aucune association avec des sensations de plaisir observées chez les témoins . En outre, une récente étude IRMf comparant les réponses du cerveau à des présentations répétées d'images appétissantes et fades d'aliments chez des individus obèses morbides par rapport à des individus non obèses ont constaté des changements fonctionnels dans la réactivité et l'interconnectivité entre les régions clés du circuit de récompense qui pourraient aider à expliquer l'hypersensibilité aux signaux alimentaires chez les personnes obèses. Les changements observés suggèrent un apport excessif de l'amygdale et de l'insula; ceux-ci pourraient à leur tour déclencher un apprentissage exagéré stimulus-réponse et une motivation incitative aux signaux alimentaires dans le noyau caudé dorsal, qui pourraient devenir écrasants à la lumière du faible contrôle inhibiteur exercé par les régions fronto-corticales.

Les circuits d'aversion et de réactivité au stress

Comme mentionné précédemment, l'entraînement (conditionnement) sur un signal qui prédit la récompense entraîne le déclenchement des cellules dopaminergiques en réponse à la prédiction de la récompense, et non à la récompense elle-même. D'autre part, et conformément à cette logique, il a été observé que les cellules dopaminergiques vont déclencher moins que la normale si la récompense attendue ne se matérialise pas . Preuve cumulative [148-151] souligne l'habenula comme l'une des régions contrôlant la diminution du tir de cellules dopaminergiques dans la VTA qui pourrait suivre l'échec de la réception d'une récompense attendue . Ainsi, une sensibilité accrue de l'habenula, résultant d'expositions chroniques à un médicament, pourrait sous-tendre une réactivité accrue aux signaux de drogue lorsque la consommation du médicament n'est pas suivie ou lorsque les effets du médicament ne permettent pas d'obtenir le résultat attendu. En effet, l'activation de l'habenula, dans des modèles animaux de dépendance à la cocaïne, a été associée à une rechute de prise de drogue lors d'une exposition à la queue. [153, 154]. Dans le cas de la nicotine, les récepteurs nicotiniques α5 dans la habénule semblent moduler les réponses aversives aux fortes doses de nicotine. et les récepteurs α5 et α2 pour moduler le sevrage de la nicotine . En raison de la réponse opposée de l'habenula à celle des neurones DA avec exposition de récompense (désactivation vs activation) et son activation avec exposition à des stimuli aversifs, nous nous référons ici à la signalisation de l'habenula comme véhiculant une entrée `` anti-retour ''.

L'habenula semble jouer un rôle similaire en ce qui concerne la récompense alimentaire. Un régime alimentaire très appétant peut induire l’obésité chez le rat, l’augmentation de poids étant en corrélation avec l’augmentation de la liaison du peptide opioïde μ dans l’amygdale basolatérale et basomédiale. Fait intéressant, l’habenula médiale a montré une liaison peptidique μ-opioïde significativement plus élevée (d’environ 40%) après exposition à la nourriture au goût agréable chez les rats grossissant (ceux consommant plus de nourriture), mais pas chez ceux n’ayant pas perdu de poids. . Cela suggère que l'habenula peut être impliqué dans la suralimentation lorsque des aliments au goût agréable sont disponibles. De plus, les neurones du noyau tégmental rostromédial, qui reçoivent une contribution majeure de l’habenula latérale, se projettent vers les neurones VTA DA et sont activés après la privation de nourriture. . Ces résultats concordent avec le rôle joué par l'habenula (à la fois médiale et latérale) dans la médiation des réponses aux stimuli aversifs ou aux états de privation tels que le régime ou le sevrage de drogue.

L’implication de l’habenula en tant que plaque tournante dans les réseaux émotionnels est conforme aux modèles théoriques de dépendance antérieurs selon lesquels la réactivité au stress sensibilisée et l’humeur négative (induite par une sensibilité accrue de l’amygdale et une signalisation accrue bien que le facteur de libération de la corticotrophine) soient déterminants pour l’absorption de drogue dans la dépendance . Des réponses antérieurs similaires (y compris une réactivité accrue au stress, une humeur négative et un inconfort) peuvent également contribuer à une consommation excessive de nourriture lors de l'obésité et à la forte propension à rechuter lors d'un régime après un événement stressant ou frustrant.

En terminant

La capacité de résister à l'envie de consommer un médicament ou de manger au-delà du point de satiété nécessite le bon fonctionnement des circuits neuronaux impliqués dans le contrôle descendant pour contrer les réponses conditionnées qui déclenchent le désir d'ingérer le produit / médicament. Si certains types d'obésité doivent ou non être définis comme des dépendances comportementales , il existe plusieurs circuits identifiables dans le cerveau , dont les dysfonctionnements révèlent des parallèles réels et cliniquement significatifs entre les deux troubles. L'image qui se dessine est que l'obésité, semblable à la toxicomanie , semble résulter d’un traitement déséquilibré dans une série de régions impliquées dans les récompenses / saillance, la motivation / l’entraînement, la réactivité émotion / stress, la mémoire / le conditionnement, la fonction exécutive / la maîtrise de soi et l’interoception, ainsi que de possibles déséquilibres dans la régulation homéostatique de la maladie. la prise de nourriture.

Les données accumulées jusqu’à présent suggèrent que c’est l’écart entre les attentes concernant les effets médicament / aliment (réponses conditionnées) et l’expérience de récompense émoussée qui entretient un comportement de prise de drogue / de surconsommation alimentaire dans le but d’atteindre la récompense escomptée. En outre, qu’ils soient testés au cours de périodes d’abstinence / de régime prolongées ou prolongées, les sujets dépendants / obèses présentent une D2R plus faible dans le striatum (y compris le NAc), ce qui est associé à une diminution de l’activité de base dans les régions frontales du cerveau impliquées dans l’attribution de la saillance (OFC) et le contrôle inhibiteur (ACC et DLPFC), dont la perturbation aboutit à la compulsivité et à l'impulsivité. Enfin, des preuves ont également été révélées sur le rôle des circuits interoceptifs et aversifs dans les déséquilibres systémiques entraînant la prise compulsive de médicaments ou d'aliments. En conséquence de perturbations séquentielles dans ces circuits, les individus peuvent ressentir (i) une valeur motivationnelle accrue du médicament / aliment (secondaire aux associations apprises par le biais du conditionnement et des habitudes) au détriment d'autres renforçateurs (secondaire à une sensibilité réduite du circuit de récompense). ), (ii) une capacité altérée à inhiber les actions intentionnelles (dirigées vers un objectif) déclenchées par le fort désir de prendre le médicament / aliment (secondaire à une fonction exécutive altérée) qui entraînent une consommation compulsive de médicament / aliment et (iii) un stress accru et «réactivité anti-arrière» qui se traduit par la prise impulsive de drogue pour échapper à l'état aversif.

Les nombreux parallèles mécanistes et comportementaux identifiés entre la toxicomanie et l'obésité suggèrent la valeur d'approches thérapeutiques parallèles à plusieurs volets pour ces deux troubles. De telles approches devraient tenter de diminuer les propriétés renforçantes du médicament / aliment, rétablir / améliorer les propriétés enrichissantes des renforçateurs alternatifs, inhiber les associations apprises conditionnelles, renforcer la motivation pour des activités non liées au médicament / à la nourriture, diminuer la réactivité au stress, améliorer l'humeur et renforcer la maîtrise de soi à des fins générales.

Déclaration de conflit d'intérêts

Aucune déclaration de conflit d'intérêts.