Chevauchement des modèles d’activation du cerveau sur les aliments et indices de la cocaïne chez les consommateurs de cocaïne: association aux récepteurs striataux D2 / D3 (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ et Nora D. Volkow, MD^1,3

La cocaïne, en activant la signalisation de la dopamine (DA), usurpe les voies qui traitent les récompenses naturelles. Cependant, l'ampleur du chevauchement entre les réseaux qui traitent les récompenses naturelles et les récompenses attribuées à une drogue, et le fait que la signalisation DA associée à l'abus de cocaïne ait une influence sur ces réseaux n'ont pas été étudiés chez l'homme. Nous avons mesuré les réponses d'activation du cerveau aux signaux alimentaires et à la cocaïne avec l'IRMf et les récepteurs D2 / D3 dans le striatum avec [¹¹C] le raclopride et le PET chez les consommateurs de cocaïne actifs avec 20. Par rapport aux signaux neutres, les aliments et la cocaïne indiquent de plus en plus le cervelet, les cortex orbitofrontal, frontal inférieur et prémoteur, ainsi que l’insula et le cuneus et le mode par défaut (DMN) désengagé. Ces signaux IRMf étaient proportionnels aux récepteurs striataux D2 / D3. De manière surprenante, la cocaïne et les signaux alimentaires ont également désactivé le striatum ventral et l'hypothalamus. Comparativement aux signaux alimentaires, les signaux de cocaïne ont produit une activation plus faible dans l'insula et le gyrus post-central et une désactivation moins grande dans les régions d'hypothalamus et de DMN. L'activation dans les régions corticales et le cervelet a augmenté proportionnellement à la valence des signaux et l'activation des signaux alimentaires dans les cortex somatosensoriel et orbitofrontal a également augmenté proportionnellement à la masse corporelle. Une exposition plus longue à la cocaïne était associée à une activation plus faible des signaux du cortex occipital et du cervelet, ce qui pourrait refléter la diminution des récepteurs D2 / D3 associée à la chronicité. Ces résultats montrent que les signaux de cocaïne activent des voies similaires, bien que non identiques, à celles activées par les signaux alimentaires et que les récepteurs striataux D2 / D3 modulent ces réponses, suggérant que l'exposition chronique à la cocaïne pourrait influencer la sensibilité du cerveau non seulement aux drogues, mais également aux signaux alimentaires.

Sujets

Les participants à l’étude étaient des hommes consommant de la cocaïne avec 20 (hommes âgés de 46.4 ± 3.3; années d’éducation 12.8 ± 1.4; indice de masse corporelle de 26 ± 4 kg / m).²; moyenne ± ET). Les participants ont été recrutés à partir d'annonces sur les babillards publics, dans les journaux locaux et par le bouche-à-oreille. Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel local (Comité sur la recherche impliquant des sujets humains de l'Université de Stony Brook, CORIHS), et ont été examinés pour l'absence de maladies médicales, psychiatriques ou neurologiques. Un psychologue clinicien a mené un entretien diagnostique semi-structuré qui comprenait l'entrevue clinique structurée pour les troubles de l'axe I du DSM-IV [version de recherche (Tout d'abord, et al. 1996; Ventura et al. 1998)] et l’indice de gravité de la toxicomanie (McLellan et al. 1992).

Des tests de laboratoire standard (p. Ex. Électrocardiogramme, laboratoire sanguin et dépistage des médicaments dans l'urine) ont été effectués pendant la visite de dépistage pour garantir les critères d'inclusion / d'exclusion de l'étude. Les sujets masculins ont été inclus s'ils étaient 1) capables de comprendre et de donner leur consentement éclairé; avait 2) diagnostic DSM IV pour dépendance active à la cocaïne; 3) au moins 2 ans d'antécédents d'abus de cocaïne en utilisant au moins 3 grammes de cocaïne / semaine; 4) consommation prédominante de cocaïne par voie fumée ou intraveineuse, et 5) ne demandant pas de traitement à la cocaïne. Les sujets étaient exclus s'ils avaient 6) des antécédents actuels ou passés de maladie neurologique d'origine centrale ou de maladie psychiatrique, y compris l'abus ou la dépendance à l'alcool ou à des drogues autres que la cocaïne et la nicotine, 7) des niveaux élevés d'anxiété, des crises de panique, une psychose, en dehors de ceux associés à l'abus de cocaïne; 8) maladie médicale actuelle qui peut affecter la fonction cérébrale; 9) antécédents actuels ou passés de maladie cardiovasculaire, y compris les maladies cardiaques et l'hypertension artérielle ou les maladies endocrinologiques; 10) traumatisme crânien avec perte de conscience> 30 minutes; 11) antécédents de céphalées vasculaires; 12) implants métalliques ou autres contre-indications à l'IRM.

Treize des sujets étaient des fumeurs de cigarettes (années de tabagisme 17 ± 7; cigarettes 8 ± 7 par jour). Tous les sujets ont eu un dépistage positif de la cocaïne sur la toxicologie urinaire les deux jours de l’étude, indiquant qu’ils avaient consommé de la cocaïne au cours des heures précédentes de 72.

Les paradigmes de la cocaïne et de la vidéo

Deux nouveaux paradigmes vidéo de repères ont été utilisés dans la présente étude par IRMf. La tâche de stimulation vidéo de la cocaïne par minute très longue 6 (Fig 1A et 1B) était composé de six époques de contrôle de la cocaïne, six témoins neutres et 6 (écran noir avec croix centrale de fixation), chacune durant une durée de 20 secondes et se produisant dans un ordre pseudo-aléatoire. Les époques de la cocaïne comportaient des séquences vidéo non répétées décrivant des scènes simulant l’achat, la préparation et la consommation de cocaïne qui avaient déjà été publiées (Volkow et al. 2006; Volkow et al. 2010b) Les périodes neutres comprenaient des tâches administratives / techniques de routine en tant qu'éléments de contrôle.

  

Fig 1

A: Les tâches de stimulation vidéo incluent des fonctions de contrôle (écran noir avec un centre de fixation), neutres et périodes vidéo à la cocaïne ou à la nourriture (secondes 20) décrivant des scènes simulant l'achat, la préparation et la consommation de cocaïne (cocaïne). ...

De même, la tâche de stimulation vidéo minute par minute 6 était composée de six périodes «alimentaire», six «neutres» (travail administratif / technique de routine) et 6 «contrôle» (écran noir avec une croix de fixation), chacune durant des secondes 20 et se produisant dans un ordre pseudo aléatoire. Les époques de la gastronomie comportaient des segments vidéo non répétitifs récemment publiés (Wang et al. 2013), qui représentent des scènes de service et de consommation d’aliments prêts à manger (boulettes de viande, pâtes, omelettes, burger, pancakes).

Les sujets ont été priés de regarder l'écran en permanence et d'appuyer sur un bouton de réponse avec leur pouce droit chaque fois qu'ils ont aimé les fonctionnalités des scènes. Les fragments vidéo de repère ont été enregistrés à l'intérieur et sauvegardés au format Audio Video Interleave par du personnel vidéo professionnel du Brookhaven National Laboratory. Ces vidéos de repère ont été présentées aux sujets sur des lunettes compatibles avec l'IRM (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) connectées à un ordinateur personnel. Le logiciel d’affichage a été écrit en langage Visual Basic et C dans le package Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) et a été synchronisé avec précision avec l’acquisition par IRM à l’aide d’une impulsion de déclenchement.

Nourriture et valences cocaïne

Plus les sujets appuyaient sur le bouton de réponse pendant les périodes alimentaire, de cocaïne et / ou de neutralité, plus ils aimaient les fonctionnalités affichées dans les scènes respectives. Le nombre de pressions sur les boutons a été utilisé pour calculer les valences relatives sur une échelle allant de 0 à 10. Plus précisément, le nombre de pressions sur les boutons pendant les repas (f), neutre (n) et contrôle de base (b) les époques de la vidéo Food-Cue ont été utilisées pour calculer nourriture = f / (f + n + b) Et le fil neutre = n / (n + f + b) des valences correspondant à la vidéo de repère alimentaire. De même, le nombre de pressions sur les boutons pendant la cocaïne (c) les époques ont été utilisées pour calculer cocaïne = c / (c + n + b) aussi bien que fil neutre = n / (n + c + b) des valences pendant la vidéo de la cocaïne. Notez que les valences alimentaires et de cocaïne sont des mesures normalisées ayant une corrélation négative avec la valence neutre correspondante, et que b (nombre de pressions sur les boutons pendant les périodes de base de la fixation) modélise le niveau de bruit et réduit la corrélation négative entre ces valences à partir de la corrélation négative parfaite.

Acquisition de données IRM

Les sujets se sont enregistrés la veille de l'étude afin d'éviter l'utilisation de drogues la nuit précédant l'étude. Ils ont été amenés au centre de logement des invités du laboratoire national de Brookhaven à 5: 00PM, où ils ont dîné et passé la nuit. Le lendemain matin, entre 8: 00AM et 8: 30AM, les sujets ont pris un petit-déjeuner léger composé d’eau et d’un bagel, d’un pain ou de céréales en fonction de leurs préférences. L'activation du cerveau aux signaux de cocaïne, d'aliments et neutres a été évaluée entre 9: 00AM et 10: 00AM à deux reprises lors de différentes journées d'étude 2, à des semaines d'intervalle de 2. L'ordre de présentation des vidéos sur les aliments et la cocaïne a été randomisé pour tous les sujets. Scanner IRM Varian (Palo Alto, CA) corps entier 4-Tesla / Siemens (Erlangen, Allemagne) avec imagerie par impulsion planaire à impulsion unique à pondération T2 * (TE / TR = 20 / 1600) ms, épaisseur de coupe 4-mm, intervalle 1-mm, coupes coronales 35, taille de la matrice 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm² résolution dans le plan, angle de basculement de 90 °, 226 points dans le temps, bande passante de 200.00 kHz) avec échantillonnage en rampe et couverture totale du cerveau a été utilisée pour collecter des images fonctionnelles avec un contraste dépendant du niveau d'oxygénation sanguine (BOLD). Un rembourrage a été utilisé pour minimiser le mouvement. Le mouvement du sujet a été surveillé immédiatement après chaque analyse IRMf à l'aide d'un algorithme de détection de mouvement dans l'espace k (Caparelli et al. 2003) écrit en langage de données interactif (IDL); ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Bouchons d'oreilles (atténuation du niveau de pression acoustique -28; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), écouteurs (atténuation du niveau de pression acoustique -30 dB; Système audio Commander XG MRI, Resonance Technology inc., Northridge, CA) et une approche d’acquisition «silencieuse» a été utilisée pour minimiser l’effet interférentiel du bruit du scanner pendant l’IRMf (Tomasi et al. 2005). Les images anatomiques ont été recueillies en utilisant une séquence d’impulsions à transformée de Fourier équilibrée modifiée pondérée T1 (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ résolution spatiale, orientation axiale, lecture 256 et étapes de codage de phase 192 × 96, minutes de numérisation 16) et une séquence hyperécho pondérée T2 modifiée (TE / TR = secondes 0.042 / 10, longueur du train d'écho = 16, matrice 256 × 256) taille, tranches coronales 30, 0.86 × 0.86 mm² résolution dans le plan, épaisseur 5 mm, aucun espace, temps d'analyse 2 min) pour éliminer les anomalies morphologiques grossières du cerveau.

Traitement de l'information

Une méthode de correction de phase itérative qui minimise les artefacts de perte de signal dans EPI a été utilisée pour la reconstruction d’image (Caparelli et Tomasi 2008). Les quatre premiers points temporels d’imagerie ont été écartés afin d’éviter des effets de non-équilibre dans le signal IRMf. Le progiciel de cartographie paramétrique statistique SPM8 (Centre de neuroimagerie Wellcome Trust, Londres, Royaume-Uni) a été utilisé pour des analyses ultérieures. Le réalignement des images a été réalisé avec un 4^th fonction degré B-spline sans pondération ni déformation; le mouvement de la tête était inférieur aux translations 2-mm et aux rotations 2 pour tous les balayages. La normalisation spatiale dans l'espace stéréotaxique de l'Institut neurologique de Montréal (INM) a été réalisée à l'aide d'une transformation affine de paramètres 12 avec régularisation du milieu, itérations non linéaires 16 et taille de voxel de 3 × 3 × 3 mm.³ et le modèle standard EPI SPM8. Le lissage spatial a été réalisé à l’aide d’un noyau gaussien de largeur totale 8-mm (FWHM). Les réponses IRMf au cours des paradigmes de stimulation vidéo ont été estimées à l’aide d’un modèle linéaire général (Friston et al. 1995) et une matrice de conception avec des régresseurs 2, modélisant les débuts des époques 20sec longue cocaïne / nourriture et des époques longues 20sec neutres (Figure 1B), convolués avec des filtres passe-bas (HRF) et passe-haut (fréquence de coupure: 1 / 800 Hz). Ainsi, les cartes de contraste 2 reflétant le changement de signal% BOLD-IRMf par rapport à la ligne de base (écran noir avec croix de fixation) causée par les indices cocaïne / alimentaire et des indices neutres ont été obtenues à partir de chaque analyse IRMf pour chaque sujet.

Fiabilité test-retest

La fiabilité des réponses d’activation du cerveau aux signaux a été évaluée pour chaque voxel d’imagerie en utilisant une corrélation intraclasse de mesures uniques mixtesShrout et Fleiss 1979).

Plus précisément, ICC (3,1) a été cartographié dans le cerveau en termes de valeurs carrées moyennes entre sujets (BMS) et de résidus (EMS) calculées pour chaque voxel à l’aide de la boîte à outils matlab fiN test-retest fiabilité (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) et les cartes de contraste IRMf correspondant à la cocaïne / signaux alimentaires de tous les sujets et sessions (k = 2). Notez que les coefficients ICC (3, 1) vont de 0 (aucune fiabilité) à 1 (fiabilité parfaite).

Balayage PET

Trente minutes après l'IRM (environ 60 quelques minutes après la fin de la séance d'IRMf), les sujets ont subi un PET-scan pour cartographier la disponibilité des récepteurs DA D2 / D3 dans le cerveau. Nous avons utilisé un tomographe HR + (résolution 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ tranches 63 pleine largeur, demi-maximum) avec [¹¹C] le raclopride, un radiotraceur qui se lie aux récepteurs DA D2 / D3 et aux méthodes décrites précédemment (Volkow et al. 1993a). En résumé, les balayages d’émission ont été lancés immédiatement après l’injection de 4-8 mCi (activité spécifique 0.5-1.5 Ci / µM). Vingt balayages d'émission dynamiques ont été obtenus à partir du moment de l'injection jusqu'à 54 minutes. L'échantillonnage artériel a été utilisé pour quantifier le carbone total 11 et inchangé [¹¹C] raclopride dans le plasma. Le volume de distribution (DV), qui correspond à la mesure à l'équilibre du rapport de la concentration tissulaire du radiotraceur à celle de sa concentration plasmatique, a été estimé pour chaque voxel à l'aide d'une technique d'analyse graphique pour les systèmes réversibles ne nécessitant pas de prélèvement sanguin (Logan J 1990). Ces images ont ensuite été spatialement normalisées à l'espace stéréotaxique MNI en utilisant SPM8 et recoupées en utilisant des voxels isotropes de 2 mm. Un modèle MNI personnalisé, précédemment développé en utilisant des images DV de 34 sujets sains acquis avec [¹¹C] le raclopride et la même méthodologie de numérisation PET (Wang et al. 2011), a été utilisé à cette fin. Les ratios DV, qui correspondent au potentiel de liaison non déplaçable (BP_ND) dans chaque voxel, ont été obtenus en normalisant l'intensité des images DV par rapport à celle du cervelet (régions d'intérêt gauche et droite). L'atlas de l'étiquetage anatomique automatisé (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) a été utilisé pour localiser les coordonnées des centres de masse du putamen et du caudé de l'INM; les coordonnées centrales de la limite entre le caudé et le putamen ont été sélectionnées pour le striatum ventral. Ainsi, les masques isotropes (cubiques) de volume 1 ml (voxels pour imagerie 125) ont été centrés sur le putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudé [xyz = (± 12, 12, 8) mm] et striatum ventral [xyz = (± 20, 10, −12) mm] pour calculer la disponibilité moyenne des récepteurs D2 / D3 pour chaque individu dans ces régions striatales (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potentiel de liaison superposé à des vues axiales d'IRM du cerveau humain montrant la disponibilité des récepteurs DA D2 / D3 dans le striatum. Le PET avec le raclopride [11C] a été utilisé pour calculer les volumes de distribution relatifs aux valeurs dans le cervelet, qui correspondent ...

analyses statistiques

Un modèle d'analyse de variance unidirectionnel intra-sujets dans SPM8 avec l'âge, l'IMC et le nombre d'années de covariables de consommation de cocaïne (ANCOVA) a été utilisé pour tester la signification des signaux d'activation cérébrale communs et différentiels pour les signaux neutres, alimentaires et de la cocaïne. Des analyses de régression Voxelwise SPM8 ont également été utilisées pour tester l’association linéaire des signaux d’activation cérébrale avec la disponibilité des récepteurs D2 / D3 (BP_ND) chez le caudé, le putamen et le striatum ventral, ainsi que des années de consommation de cocaïne, de valence de repère et d’IMC entre sujets. La signification statistique a été fixée à P_FWE <0.05, corrigé pour des comparaisons multiples avec la théorie des champs aléatoires et une correction d'erreur au niveau de la famille au niveau du cluster. Un seuil de formation de cluster P <0.005 et une taille de cluster minimale de 200 voxels ont été utilisés à cette fin. La méthode conservatrice de Bonferroni pour les comparaisons multiples a également été utilisée pour contrôler le nombre d'analyses de régression SPM indépendantes. Un seuil corrigé rigoureux au niveau de la grappe Pc <0.05 qui représentait simultanément les corrections de Bonferroni et les corrections FWE du cerveau entier a été utilisé à cette fin.

ROI-analyses fonctionnelles

Les grappes d'activation et de désactivation du cerveau ont ensuite été évaluées à l'aide d'analyses de région d'intérêt (ROI) afin d'identifier les valeurs aberrantes susceptibles d'influencer les analyses de corrélation forte et de rapporter des valeurs moyennes dans un volume comparable à la régularité de l'image (éléments de résolution ou «reventes», par exemple). (Worsley et al. 1992)) plutôt que les valeurs de crête d'un seul voxel. Le volume des ressources a été estimé à l'aide du calcul de champ aléatoire dans SPM8 sous la forme d'un volume presque cubique avec FWHM cartésien = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Ainsi, des masques isotropes 9-mm contenant des voxels 27 (0.73 ml) ont été définis aux centres des grappes d'activation / désactivation / corrélation pertinentes afin d'extraire le signal% BOLD moyen des cartes de contraste individuelles. Ces masques ont été créés et centrés aux coordonnées précises énumérées dans Tables 1--44.

  

Tableau 1

Signification statistique pour les grappes d'activation du cerveau qui ont été généralement activées par la cocaïne (C) et la nourriture (F) indices comparés au neutre (N) des indices.

  

Tableau 4

Signification statistique pour les corrélations entre les réponses IRMf alimentaires moyennes (F) et la cocaïne (C) indices et années de cocaïne, scores de prédilection et indice de masse corporelle (IMC).

Comportement

Les valences étaient plus faibles pour les signaux neutres que pour les signaux de nourriture ou de cocaïne (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, test t apparié; Fig 3A) mais ne différaient pas pour les signaux de nourriture et de cocaïne. Il y avait une corrélation négative entre les sujets entre la valence des indices neutres et celle des signaux cocaïne / nourriture, de sorte que plus les sujets aimaient les signaux cocaïne / nourriture, moins ils aimaient les signaux neutres (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, corrélation de Pearson; Fig 3B).

  

Fig 3

Réponses comportementales lors de la stimulation vidéo par signal. A: Il a été demandé aux sujets d’appuyer sur un bouton de réponse chaque fois qu’ils aimaient les caractéristiques de la scène. Le nombre de pressions sur les boutons a été utilisé pour déterminer à quel point les sujets aimaient la cocaïne, la nourriture et ...

Striatal DA récepteurs D2 / D3

La disponibilité moyenne des récepteurs DA D2 / D3 dans les ROI striataux était plus élevée pour le putamen que pour le caudé, et pour le caudé que pour le striatum ventral (P <10^-9, valeurs moyennes des hémisphères gauche et droit). La disponibilité des récepteurs D2 / D3 dans le striatum n'a pas montré de corrélation significative avec l'âge, l'IMC, la chronicité ou la valence des signaux.

Activation du cerveau

Par rapport à la base de fixation, indices neutres activation bilatérale produite dans le gyri occipital moyen, fusiforme et frontal supérieur (BAs 19 et 6), le cervelet (lobe postérieur), le cortex pariétal inférieur (BA 40), l'opercule frontal inférieur (BA 44) et l'hippocampe, et la désactivation bilatérale dans le défaut postérieur régions en mode réseau (DMN) (cuneus, precuneus et gyrus angulaire) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Signification statistique des réponses d’activation cérébrale (rouge-jaune) / de désactivation (bleu-cyan) aux vidéos de repère par rapport aux époques de base de la fixation, restituées sur les vues latérale et ventrale du cerveau et sur le dorsal du cervelet.

Par rapport à la base de fixation, queues de cocaïne activation bilatérale produite dans les cortex calcarine et pariétal inférieur (BA 18 et 40), fusiforme (BA 19), gyri précentral (BA 6) et médian frontal (BA 44), et l'hippocampe, et désactivation bilatérale dans les régions DMN postérieures (cuneus, précuneus, cingulum postérieur et gyrus angulaire) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Par rapport à la base de fixation, signaux alimentaires activation bilatérale produite dans le cortex calcarine (BA 18), le gyrus fusiforme (BA 19), le pôle temporal (BA 38), le cortex pariétal inférieur (BA 40), l'opercule frontal inférieur (BA 45), OFC (BA 11) et l'hippocampe, et désactivation bilatérale dans les ACC rostrales / ventrales (rvACC, BA 10, 11 et 32), cuneus (BA 18 et 19), précuneus (BA 7) et le gyrus angulaire (BA 39) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Fiabilité test-retest

L'analyse ICC des données test-retest IRMf a démontré une fiabilité modérée à élevée pour les réponses BOLD-IRMf aux signaux. Plus précisément, les signaux d'IRMf dans le rvACC, le cortex occipital, le striatum ventral, le cervelet, l'opercule frontal inférieur, le gyrus frontal postcentral, précentral et inférieur, le cuneus, le précunéus et le gyrus angulaire avaient un ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

  

Fig 5

Cartes de corrélation intraclasse (ICC), rendues sur les vues latérale et ventrale du cerveau et une vue dorsale du cervelet, illustrant la fiabilité des signaux d'IRMf. Les valeurs du voxel ICC (3,1) ont été calculées à partir des réponses BOLD-IRMf à des aliments et à la cocaïne. ...

Schémas d'activation courants pour les signaux alimentaires et de cocaïne

La cocaïne et les signaux alimentaires ont produit une activation plus élevée que les signaux neutres dans le cervelet, le gyri frontal inférieur et précentral, l'OFC et l'insula, et une activation plus faible que les signaux neutres dans le striatum ventral, le rvACC et le cortex calcarine (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 et Tableau 1).

  

Fig 6

Signification statistique des réponses de co-activation du cerveau à la cocaïne et aux signaux alimentaires par rapport aux signaux neutres rendus sur des vues axiales du cerveau humain. Modèle SPM8: ANCOVA. Les barres de couleur sont des t-scores.

Modèles d'activation spécifiques pour les signaux alimentaires et de cocaïne

Les signaux de cocaïne ont produit une activation plus élevée que les signaux neutres dans le gyri frontal frontal et occipital, parahippocampique et postcentral et le cervelet, et une activation plus faible que les signaux neutres dans les zones visuelles, le cortex auditif, OFC, le rvACC, l'insula postérieure, le lobe paracentral et le gyrus précentral, le caudate, putamen et striatum ventral (localisation de la NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Tableau supplémentaire S1, Figues 6 et Et7) .7). De même, les signaux alimentaires ont produit une activation plus élevée que les signaux neutres dans le gyrus post-central, le cortex frontal inférieur et supérieur du pôle temporal, l'insula et le cervelet, et une activation plus faible que les signaux neutres dans le cortex visuel primaire, le précunéus, le gyrus occipital moyen, le striatum ventral, le striatum ventral, l'hypothalamus et le cerveau moyen [emplacement de la région tegmentale ventrale (VTA) et de la substance noire (SN); P_FWE <0.01; Table S1 et Fig 7].

  

Fig 7

Signification statistique des réponses d’activation différentielles aux signaux rendus sur les vues axiales du cerveau humain. Modèle SPM8: ANCOVA. Les barres de couleur sont des t-scores.

Par rapport aux signaux alimentaires, les signaux de cocaïne ont produit une activation plus faible dans l'insula et le gyrus postérieur, une désactivation plus faible dans l'hypothalamus, le précuneus et le cingulum postérieur et une activation plus élevée dans le gyrus temporal moyen et le cortex pariétal inférieur (Tableau 2; P_FWE <0.005; Fig 7). Contrairement aux signaux de cocaïne, les signaux de nourriture entraînaient une désactivation plus importante de l'hypothalamus / du cerveau moyen et du cingulum postérieur. Ils désactivaient le cingulum postérieur alors que des signaux de cocaïne l'activaient.

  

Tableau 2

Signification statistique pour les grappes d'activation du cerveau qui ont été activées de manière différentielle par la cocaïne, la nourriture et des signaux neutres.

Disponibilité des récepteurs D2 / D3 striataux et activation du cerveau

Nous avons évalué l'association linéaire entre l'activation cérébrale et les récepteurs D2 / D3 indépendamment pour les dorsaux caudés et putamen et le striatum ventral, car différentes régions du striatum ont démontré différentes projections corticales et ont des effets modulateurs différents sur les régions cérébrales impliquées dans le contrôle du comportement (Grahn et al. 2008), attribution de la saillance et traitement de la récompense (Volkow et al. 2011b). Il existait des corrélations significatives entre la disponibilité des récepteurs DA D2 / D3 dans le striatum et les réponses moyennes à la co-activation induites par les signaux alimentaires et de la cocaïne (P_FWE <0.05; Tableau 3; Fig 2B et 2C). Plus précisément, BP augmenté_ND chez le caudé était associé à une activation plus forte dans l'hippocampe et le parahippocampe, au rvACC et à l'OFC, et à une activation plus faible au cuneus, au gyrus frontal supérieur et au CAC dorsal caudal. Augmentation de la TA_ND chez le putamen était associé à une activation plus forte dans les gyri frontaux et parahippocampiques supérieurs de l’OBC, du tronc cérébral, du cervelet et supérieur, et à une activation plus faible du gyrus cdACC et du gyrus frontal moyen, du cuneus et des gyri occipitaux et linguaux supérieurs. Les associations linéaires avec BP_ND en caudé et putamen ont survécu à des corrections supplémentaires de Bonferroni pour le nombre de régressions de BP (Pc <0.05, niveau de cluster corrigé dans le cerveau entier avec la correction FWE et pour les trois régressions de BP avec la méthode de Bonferroni). Augmentation de la TA_ND dans le striatum ventral était associé à une activation plus forte des cortex pariétaux inférieurs et supérieurs, du lobule paracentral, du gyrus post-central et du gyrus précentral et à une activation plus faible du cervelet. Cependant, les associations linéaires avec BP_ND striatum ventral n’a pas survécu aux corrections supplémentaires de Bonferroni pour le nombre de régressions BP. Ces corrélations n'étaient pas significativement différentes pour la cocaïne et les signaux alimentaires (Fig 2C). Les modèles de corrélation pour le caudé et le putamen présentaient un chevauchement important du cortex occipital, du cdACC et du rvACC (Fig 2B). Les modèles de corrélation pour le striatum ventral ne montrent pas de chevauchement significatif avec ceux du caudé et du putamen.

  

Tableau 3

Signification statistique pour la corrélation entre les réponses IRMf alimentaires moyennes (F) et la cocaïne (C) indications et disponibilité des récepteurs DA D2 (D2R) dans le striatum caudé, putamen et ventral.

Associations avec la chronicité, les réponses comportementales et l'IMC

Les analyses de régression linéaire ont révélé des associations entre la co-activation moyenne induite par les signaux alimentaires et de cocaïne, le nombre d'années d'utilisation de la cocaïne et les valences d'aliments et les signaux de cocaïne (P_FWE <0.05; Tableau 4; Fig 8). Plus précisément, une exposition plus longue à la cocaïne était associée à une activation plus faible dans une région du groupe qui contenait le cortex calcarin droit et le cervelet droit et gauche pour les signaux alimentaires et de cocaïne (Tableau 4, Figure 8). La valence accrue pour les signaux alimentaires et de cocaïne était associée à une activation accrue dans les cortex pariétaux inférieurs et supérieurs et les cortex temporaux moyens et inférieurs, le cervelet et le gyrus post-central, et à une activation plus faible chez le cunéus pour la cocaïne et les signaux alimentaires. De plus, un IMC plus élevé était associé à une activation accrue des signaux alimentaires dans OFC (BA 11) et le gyrus post-central (P_FWE <0.05; Tableau 4; Fig 8). Ces associations linéaires avec les années de consommation de cocaïne, la valence de repère et l'IMC ont survécu à des corrections supplémentaires de Bonferroni pour le nombre de régressions (Pc <0.05).

  

Fig 8

Les modèles de corrélation entre l'activation moyenne à la cocaïne et les indices alimentaires et l'IMC, la valence d'indices et les années de consommation de cocaïne et leur chevauchement (Valence Années de consommation de cocaïne) se superposent aux vues latérale et ventrale du cerveau et de la face dorsale ...

Récepteurs D2 / D3 et activation cérébrale

La disponibilité des récepteurs DA D2 / D3 dans le striatum était associée à l'activation du cerveau par la cocaïne et à des signaux alimentaires. Fait intéressant, bien que les modèles de corrélation soient similaires pour la cocaïne et les signaux alimentaires, les associations linéaires entre la disponibilité des récepteurs striataux D2 / D3 et les réponses BOLD présentaient un chevauchement significatif entre le caudé et le putamen (striatum dorsal), mais le striatum ventral présentait un schéma distinct. Ces résultats sont cohérents avec le rôle modulateur de la DA et des récepteurs D2 / D3 dans la réactivité aux signaux alimentaires et des médicaments (Salamone et Correa 2012) et avec le rôle distinct que jouent les régions striatales dorsale et ventrale dans la modulation des réponses de signal (Di Ciano et al. 2008).

Le schéma de corrélation entre les récepteurs D2 / D3 striataux et l’activation de BOLD comprenait les zones corticales (cortex pariétal) et le cervelet, régions du cerveau présentant des niveaux relativement bas de récepteurs D2 / D3 (Mukherjee et al. 2002). Cette tendance générale à la corrélation reflète probablement le rôle modulateur que les récepteurs D2 / D3 contenant des neurones du striatum ont dans l’activité corticale à travers leurs projections thalamo-corticales (Haber et Calzavara 2009). Ainsi, la force de la corrélation entre les récepteurs D2 / D3 et l’activation de BOLD dans une région donnée refléterait le rôle modulateur des récepteurs striataux D2 et D3 exprimant des projections dans les réseaux corticaux et sous-corticaux pertinents activés par les signaux.

Le rôle des récepteurs D2 / D3 dans la réactivité aux signaux des aliments et des médicaments est cohérent avec les résultats cliniques antérieurs. Plus précisément, en utilisant PET et [¹¹Le raclopride C] et d’autres ont montré que l’exposition aux signaux de drogues augmentait la dopamine après une exposition à la cocaïne (Volkow et al. 2006; Wong et al. 2006), amphétamine (Boileau et al. 2007) et l'héroïne (Zijlstra et al. 2008) des indices. Des études pharmacologiques sur l'halopéridol et l'amisulpiride ont également montré que le blocage des récepteurs D2 / D3 réduit le biais de l'attention sur les signaux induits par l'héroïne chez les toxicomanes à l'héroïne (Franken et al. 2004) et normalise l'hypo-activation aux signaux de tabagisme chez les fumeurs (ACC et PFC) (Luijten et al. 2012) et aux signaux alcooliques de l'ACC et de l'OFC chez les alcooliques (Hermann et al. 2006). Ainsi, nos résultats avec ceux d’autres (Saunders et Robinson 2013) indiquent que la DA, en partie par le biais des récepteurs D2, mais vraisemblablement aussi par les récepteurs D3, joue un rôle clé dans le traitement des signaux de médicaments et d'aliments. Différent de nos études antérieures (Wang et al. 2001), BP striatale_ND n'était pas associé à l'IMC dans la présente étude, ce qui pourrait refléter des différences entre les échantillons. Plus précisément, alors que la présente étude ne comprend qu'une petite fraction d'individus obèses (3/20 sujets avec un IMC> 30 kg / m²; Plage d'IMC: 20-35 kg / m²) et tous consommaient de la cocaïne, notre étude précédente incluait 10 des individus obèses ne consommant pas de drogue, avec un IMC supérieur à 40 kg / m² (plage: 42-60 kg / m²) et 10, contrôles sains non toxicomanes en bonne santé (plage: 21-28 kg / m²).

Le réseau commun

L'identification de circuits cérébraux qui se chevauchent et qui sont activés par des signaux alimentaires et de médicaments pourrait aider à identifier des stratégies de traitement pouvant bénéficier aux toxicomanes et aux personnes obèses. Les récompenses naturelles libèrent de la dopamine dans le striatum ventral, censé être à la base de leurs effets enrichissants. Cependant, avec une exposition répétée à la récompense, les augmentations de dopamine sont transférées de la récompense aux signaux qui les prédisent (Schultz et al. 1997), déclenchant ainsi la motivation nécessaire pour assurer les comportements nécessaires à la consommation de récompenses (Pasquereau et Turner 2013). L'exposition répétée à des drogues d'abus entraîne également un conditionnement. De cette manière, les réponses conditionnées pour la nourriture et la drogue déplacent la motivation de l’incitation vers les stimuli de repère conditionnés qui prédisent la récompense (Berridge et Robinson 2003).

Fait intéressant, nous montrons que les régions dopaminergiques ont été désactivées par exposition aux signaux de récompense, y compris le striatum ventral (aux signaux alimentaires et médicamenteux), à l’hypothalamus et au cerveau moyen (aux signaux alimentaires) par rapport aux signaux neutres (Tableau 2 et Fig 4), ce qui concorde avec les propriétés inhibitrices de la DA chez les primates non humains (West et Grace 2002) et chez l'homme (Volkow et al. 2010b) et avec l’augmentation de la DA dans le striatum à la suite de signaux de drogue chez les cocaïnomanes (Volkow et al. 2006) et des indices de nourriture dans les contrôles (Volkow et al. 2002). Toutes les drogues entraînant une dépendance augmentent la DA dans le striatum ventral (NAc) (Koob 1992), et leurs effets enrichissants sont associés à ces augmentation de la publication de DA (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b; Wise 2009). Les aliments peuvent également augmenter la DA dans le striatum ventral (de Araujo et al. 2008; Norgren et al. 2006) et récompensent puissamment (Lenoir et al. 2007). Le cervelet et l'insula, en revanche, ont montré une activation plus forte de la cocaïne et des signaux alimentaires que des signaux neutres (Tableau 2 et Fig 4). Ces résultats sont compatibles avec l'activation du cervelet et de l'insula lors de la perception du goût dans des conditions de famine (Haase et al. 2009) et avec le cervelet (Grant et al. 1996) et l'activation insulaire chez les usagers de cocaïne exposés à des signaux de cocaïne (Wang et al. 1999). En outre, lorsqu’ils sont exposés à des signaux de cocaïne, les consommateurs de cocaïne ayant pour instruction d’empêcher leur envie de fumer désactivent l’insula (Volkow et al. 2010a), et des dommages à l’insula peuvent perturber la dépendance à la cigarette (Naqvi et al. 2007). En effet, l’insula est de plus en plus reconnue comme un substrat neural essentiel de la toxicomanie, en partie en médiant la prise de conscience interoceptive du besoin impérieux de drogue (Naqvi et Bechara 2010). Nos résultats diffèrent de ceux obtenus chez des rats entraînés à associer des signaux d’odeur à la disponibilité d’un agent de renforcement (cocaïne par voie intraveineuse / saccharose par voie orale), qui montre une activité cérébrale différente dans le NAc pour la cocaïneLiu, et al. 2013). Cette différence peut refléter les différences entre les espèces (les toxicomanes humains par rapport aux rats exposés à la cocaïne), l’utilisation des odeurs par rapport aux indices visuels et la confusion provoquée par les effets de l’anesthésie utilisée dans les études sur les rongeurs.

L’activation cérébelleuse était plus forte pour la cocaïne et les signaux alimentaires que pour les signaux neutres, ce qui est cohérent avec les études antérieures documentant le rôle du cervelet dans l’apprentissage par récompense (Thoma et al. 2008), mémoire induite par la cocaïne (Carbo-Gas, et al. 2013) et dans la régulation des fonctions viscérales et le contrôle de l'alimentation (Haines et al. 1984). L'activation cérébelleuse des aliments et les signaux de cocaïne ont diminué avec le nombre d'années de consommation de cocaïne (Tableau 4). Ce résultat est cohérent avec les réponses cérébrales plus faibles des sujets cocaïne par rapport aux témoins (Bolla et al. 2004; Goldstein et al. 2009; Hester et Garavan 2004; Li et al. 2008; Moeller et al. 2010; Volkow et al. 2010b) et avec nos résultats antérieurs montrant que les augmentations du métabolisme cérébelleux observées après une provocation avec un stimulant par voie intraveineuse (méthylphénidate) étaient corrélées à la disponibilité des récepteurs striataux D2 / D3 (Volkow et al. 1997a), qui tendent à être diminuées chez les drogués (Martinez et al. 2004; Volkow et al. 1993b; Volkow et al. 1990).

Par rapport aux signaux neutres, les signaux cocaïne / aliments ont également provoqué une activation accrue dans les CFO latéraux, les cortex frontal inférieur et prémoteur et une désactivation plus forte dans les régions traitées par le rvACC, le précunéus et le champ visuel (Tableau 1). Des études antérieures ont montré que, comparés aux signaux neutres, les signaux alimentaires induisent des activation réponses dans l’insula, le cortex somatosensoriel, les cortex pariétaux et visuels (Cornier et al. 2013), et les enfants à risque d'obésité montrent une activation plus forte des signaux alimentaires dans le cortex somatosensoriel (Stice et al. 2011). De plus, l'insula antérieure et la face inférieure et l'OFC sont reliées au striatum par des projections cortico-striatales modulées par DA (Haber 2003) et jouent un rôle important dans le contrôle inhibiteur, la prise de décision, la régulation émotionnelle, la motivation et l’attribution de saillance (Goldstein et Volkow 2002; Phan et al. 2002; Volkow et al. 1996). De plus, le volume de matière grise de l'OFC a montré des corrélations négatives avec l'IMC chez les toxicomanes à la cocaïne et chez les témoins, ainsi qu'avec des années de consommation de cocaïne chez les toxicomanes à la cocaïne (Smith et al. 2013), ce qui pourrait également refléter les effets de la cocaïne dans les régions sous-jacentes aux réactions aux récompenses naturelles telles que l’OFC.

Réseaux différentiels

Les signaux de cocaïne ont produit une activation plus forte de l'IRMf dans le cervelet, les cortex occipitaux et préfrontaux et une désactivation plus importante dans le rvACC et le striatum ventral que les signaux neutres. Ces résultats sont cohérents avec les augmentations métaboliques liées au manque d'énergie de PFC, du lobe temporal médial et du cervelet (Grant et al. 1996) et avec les diminutions métaboliques du striatum ventral (Volkow et al. 2010b) et le débit sanguin cérébral diminue dans les ganglions de la base (Childress, et al. 1999) chez les toxicomanes à la cocaïne lors des paradigmes de stimulation de la cocaïne.

Les signaux alimentaires ont produit une activation IRMf plus forte que les signaux neutres dans les cortex insula, gustatif et visuel, et une désactivation plus importante dans les récepteurs vCAvC, hypothalamus, cortex visuel moyen et primaire, précuneus et gyrus angulaire. Considérant que les signaux de cocaïne n’ont pas activé BA 43 (cortex gustatif; Tableau 2) significativement d’un sujet à l’autre, les réponses IRMf aux signaux alimentaires sous BA 43 étaient significatives (Tableau 2) et positivement corrélés à la disponibilité des récepteurs DA D2 / D3 dans le striatum ventral (Fig 2C), qui suggérerait une modulation dopaminergique de cette région cérébrale. Les corrélations significatives entre les réponses à l’activation de l’IRMf dans le cortex gustatif et la valence du signal alimentaire ont été corroborées par ces facteurs (Tableau 4), puisque DA module la valeur des récompenses alimentaires (Volkow et al. 2012b).

La désactivation dans les régions DMN postérieures était plus élevée pour les aliments que pour les signaux de cocaïne. L’activation du DMN a été associée à la génération de pensées spontanées lors d’une errance dans l’esprit (Mason et al. 2007) et sa désactivation se produit lors de l'exécution de tâches cognitives exigeant une attention particulière (Fox et al. 2005). Il est important de noter que le degré de désactivation du DMN au cours de tâches cognitives exigeant une attention variable varie d’une tâche à l’autre (Tomasi et al. 2006), reflétant probablement le degré de suppression des pensées spontanées. Ainsi, une désactivation plus faible du DMN pour les signaux de cocaïne que pour les signaux de nourriture pourrait refléter un degré de génération de pensées spontanées plus élevé lors de signaux de cocaïne que lors de signaux de nourriture. Cela pourrait refléter en partie les différences de libération de dopamine entre les signaux alimentaires et les signaux cocaïne, car les augmentations de DA sont associées à la désactivation du DMN (Thanos et al. 2013; Tomasi et al. 2009). La corrélation négative observée entre les récepteurs D2 / D3 dans le striatum dorsal et les réponses IRMf chez cuneus, de sorte que plus les niveaux de récepteur sont élevés, plus la désactivation du cuneus est importante, concorde avec le rôle inhibiteur de la DA dans le DMN (Thanos et al. 2013; Tomasi et al. 2009).

Les signaux BOLD-IRMf dans cette étude n'étaient pas significativement différents d'une journée à l'autre, ce qui suggère une variabilité plus faible entre les sujets. De plus, la fiabilité test-retest des schémas d'activation et de désactivation induits par les signaux était similaire à celle des tâches IRMf à mémoire de travail standard qui utilisent des conceptions bloquées (Bennett et Miller 2013). Plus précisément, la fiabilité des signaux IRMf allait de 0.4 (fiabilité modérée) à 0.8 (fiabilité élevée), ce qui suggère également une variabilité plus faible de l’activation cérébrale en ce qui concerne les aliments et les signaux de cocaïne chez les sujets traités par rapport aux sujets.

En interprétant nos résultats, nous avons envisagé la possibilité que les consommateurs de cocaïne soient particulièrement sensibles aux signaux de récompense (récompense naturelle et liée à la drogue), ce qui pourrait contribuer à leur vulnérabilité en matière de dépendance (Saunders et Robinson 2013). De plus, dans nos résultats, la valence des signaux de la cocaïne était corrélée à celle des signaux des aliments, ce qui correspond à une sensibilité commune à la réactivité des signaux en général (Saunders et Robinson 2013). Nous ne pouvons donc pas exclure la possibilité que les différences observées chez les consommateurs de cocaïne aient précédé leur consommation de drogue et les aient rendues plus vulnérables à l’abus de cocaïne. À cet égard, il aurait été souhaitable d'inclure un groupe de contrôle pour évaluer la spécificité des effets sur les signaux alimentaires et de cocaïne chez les toxicomanes par rapport aux individus non-dépendants et pour déterminer si leur sensibilité aux signaux alimentaires diffère également d'un groupe à l'autre. Nous postulons que les différences dans les réponses comportementales et l'activation du cerveau induites par les signaux alimentaires par rapport aux signaux à la cocaïne seraient significativement plus importantes pour les témoins que pour les toxicomanes. De plus, nous avons utilisé [¹¹C] le raclopride, qui cartographie la disponibilité des récepteurs D2 / D3, et il aurait été souhaitable d’utiliser des radiotraceurs qui nous aideraient à distinguer la contribution des récepteurs D2 de celle des récepteurs D3. Également, [¹¹C] le raclopride est sensible à la concurrence des DA endogènes (Volkow et al. 1994), nous ne pouvons donc pas déterminer si l’association avec l’activation cérébrale traduit des différences dans les niveaux des récepteurs D2 / D3 ou une compétition de la dopamine avec le radiotraceur pour la liaison aux récepteurs D2 / D3. Cependant, depuis que nous et d’autres avons systématiquement montré que les toxicomanes consommaient de la cocaïne, la libération de DA était réduite (Volkow et al. 2011b) il est très probable que les différences d’activation cérébrale reflètent des niveaux différents de récepteurs D2 / D3 dans le striatum. De plus, la session IRMf précédait l’analyse TEP de 60 et aurait pu augmenter la libération de DA endogène, réduisant systématiquement la pression artérielle._ND les mesures. Cependant, les augmentations de libération de DA déclenchées par des signaux sont rapides et de courte durée (minutes 2-3) (Erhardt et al. 2002) et on s’attend donc à ce que la version de DA soit revenue à la valeur de base au moment de la procédure de numérisation PET. Néanmoins, comme nous ne pouvons pas corroborer son absence, la publication de DA pendant l’IRMf est un facteur de confusion dans notre étude.

Nos résultats montrent que les signaux alimentaires et de cocaïne utilisaient un réseau commun modulé par les récepteurs DA D2 / D3, qui comprenait le cervelet, l'insula, la face inférieure, l'OFC, l'ACC, les cortex somato-sensoriels et occipitaux, le striatum ventral et le DMN. La nourriture produit plus fort activation les réponses que les signaux de cocaïne dans l'insula postérieure et le gyrus postcentral, une désactivation plus élevée dans les régions DMN et hypothalamique et une activation plus faible dans les cortex temporaux et pariétaux. Les réactions d'activation du cerveau aux signaux alimentaires et de cocaïne dans les régions corticales préfrontales et temporales impliquées dans les processus de récompense augmentaient avec la valence des signaux et étaient corrélées aux récepteurs D2 / D3; compatible avec un substrat neuronal commun pour la valeur des signaux naturels et médicamenteux qui est modulé via la signalisation médiée par le récepteur D2 / D3 dans une dépendance.

Ce travail a été réalisé avec le soutien des Instituts nationaux de lutte contre l'abus d'alcool et l'alcoolisme (2ROXNXXAA1).

Les auteurs ne signalent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.

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