Rôle de la ghréline dans la récompense alimentaire: impact de la ghréline sur l'auto-administration de saccharose et l'expression génique des récepteurs des récepteurs de la dopamine et de l'acétylcholine mésolimbiques (2012)

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Abstract

La décision de manger est fortement influencée par des facteurs non homéostatiques tels que l'appétence des aliments. En effet, la valeur enrichissante et motivante de la nourriture peut l'emporter sur les signaux homéostatiques, conduisant à une consommation accrue et donc à l'obésité. La ghréline, une hormone orexigénique dérivée de l'intestin, joue un rôle de premier plan dans l'alimentation homéostatique. Récemment, cependant, il est apparu comme un modulateur puissant de la voie de récompense dopaminergique mésolimbique, suggérant un rôle de la ghréline dans la récompense alimentaire. Ici, nous avons cherché à déterminer si la ghréline et ses récepteurs sont importants pour renforcer la motivation pour la récompense naturelle du sucre en examinant le rôle de la stimulation et du blocage des récepteurs de la ghréline (GHS-R1A) pour le conditionnement opérant du rapport progressif de saccharose, une procédure utilisée pour mesurer la motivation obtenir une récompense. La ghréline administrée de manière périphérique et centrale a augmenté de manière significative la réponse opérante et par conséquent, la motivation incitative pour le saccharose. En utilisant l'antagoniste du GHS-R1A JMV2959, nous avons démontré que le blocage de la signalisation du GHS-R1A diminuait significativement la réponse opérante pour le saccharose. Nous avons également étudié les effets de la ghréline sur les principaux nœuds de récompense mésolimbiques, la zone tegmentale ventrale (VTA) et le noyau accumbens (NAcc), en évaluant les effets du traitement chronique à la ghréline centrale sur l'expression de gènes codant pour les principaux récepteurs des neurotransmetteurs de récompense, à savoir la dopamine et l'acétylcholine. Le traitement à la ghréline a été associé à une augmentation de l'expression du gène du récepteur dopaminergique D5 et du récepteur de l'acétylcholine nAChRβ2 dans la VTA et à une diminution de l'expression de D1, D3, D5 et nAChRα3 dans la NAcc. Nos données indiquent que la ghréline joue un rôle important dans la motivation et le renforcement du saccharose et a un impact sur l'expression des gènes codant pour la dopamine et l'acétylcholine dans le circuit de récompense mésolimbique. Ces résultats suggèrent que les antagonistes de la ghréline ont un potentiel thérapeutique pour le traitement de l'obésité et pour supprimer la surconsommation d'aliments sucrés.

Mots clés: Acétylcholine, dopamine, motivation alimentaire, ghréline, GHS-R1A, conditionnement opérant

INTRODUCTION

Il est bien établi que l’hormone circulante ghréline joue un rôle important dans la régulation du bilan énergétique (Kojima et al. 1999/XNUMX/XNUMX; Nogueiras, Tschöp et Zigman 2008). Libéré principalement par l'estomac (Dornonville de la Cour et al. 2001/XNUMX/XNUMX), la ghréline provoque des effets orexigènes puissants tant chez les rongeurs que chez l’homme (Roitelet et al. 2000/XNUMX/XNUMX, 2001) par la stimulation de son récepteur du système nerveux central (SNC) (Saloméet al. 2009a), le récepteur du sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHS-R1A) (Howard et al. 1996/XNUMX/XNUMX). En effet, la ghréline cible les circuits hypothalamiques et du tronc cérébral impliqués dans l’homéostasie alimentaire et énergétique (Dickson, Leng et Robinson 1993; Bailey et al. 2000/XNUMX/XNUMX; Hewson et Dickson 2000; Faulconbridge et al. 2003/XNUMX/XNUMX, 2008). Le comportement alimentaire, cependant, n'est pas seulement motivé par la nécessité de remplacer les nutriments (c'est-à-dire de restaurer l'homéostasie); des aliments savoureux riches en matières grasses et / ou en sucre peuvent motiver la consommation malgré un état de satiété (Zheng et al. 2009/XNUMX/XNUMX). La surconsommation de substances naturelles appétissantes, telles que le sucre, est l’un des principaux facteurs de l’épidémie d’obésité actuelle. Il reste à déterminer si le système central de signalisation de la ghréline est important pour la consommation de sucre non homéostatique, fournissant ainsi une cible thérapeutique potentiellement importante pour supprimer la consommation d'aliments sucrés caloriques, agréables au goût et enrichissants.

Inspiré par les récentes découvertes selon lesquelles la ghréline interagit avec les zones mésolimbiques impliquées dans l’alimentation non homéostatique / de récompense (Jerlhag et al. 2007/XNUMX/XNUMX), nous avons cherché à évaluer le rôle de la ghréline et de son récepteur dans la motivation alimentaire et le comportement ciblé de la récompense de saccharose. La recherche sur la toxicomanie est depuis longtemps au centre de ces domaines mésolimbiques, car ils constituent une cible majeure pour la plupart des toxicomanes (Engel 1977; Koob 1992). La voie mésolimbique cible de la ghréline comprend la projection de la dopamine de la région tegmentale ventrale (VTA) vers le noyau accumbens (NAcc) (Jerlhag et al. 2006/XNUMX/XNUMX, 2007), une voie conférant des avantages à la fois des drogues chimiques provoquant une dépendance et des avantages naturels, y compris les aliments (Koob 1992). Fait intéressant, GHS-R1A s’exprime sur les neurones dopaminergiques (Abizaid et al. 2006/XNUMX/XNUMX), impliquant d'éventuels effets directs de la ghréline sur le système dopaminergique VTA. Ces données immunohistochimiques sont complétées par l'accumulation de preuves comportementales et électrophysiologiques de l'effet de la ghréline dans le VTA. Par exemple, l'administration intra-VTA de ghréline augmente l'activité des neurones dopaminergiques VTA (Abizaid et al. 2006/XNUMX/XNUMX) et augmente la libération de dopamine dans le NAcc (Jerlhag et al. 2007/XNUMX/XNUMX). La ghréline augmente également l'activité du lien cholinergique-dopaminergique, une voie de récompense importante. En effet, au moins une partie des effets de la ghréline sur la dopamine semble être médiée par le système cholinergique (Jerlhag et al. 2007/XNUMX/XNUMX).

S'il est établi que la ghréline a un effet orexigène puissant lorsque de la nourriture est facilement disponible, on ne sait pas encore si les effets orexigènes de la ghréline peuvent être étendus pour inclure la motivation changeante et les aspects de renforcement des renforcements naturels tels que les aliments sucrés au goût agréable (c.-à-d. l'effort / le travail que l'on est prêt à mettre pour obtenir une friandise sucrée). L'efficacité de la motivation et de la récompense des drogues de la dépendance peut être évaluée dans le modèle de conditionnement opérant auto-administré. Le conditionnement opérant est une procédure principale pour l'analyse du comportement motivé, qui évalue le comportement acquis et volontaire visant à obtenir une récompense. En mesurant la quantité de travail qu'un sujet est prêt à consacrer à l'obtention de la récompense, il offre une mesure objective de la valeur de la récompense (Hodos 1961). Les régions mésolimbiques sont cruciales pour les aspects motivationnels du comportement, y compris l'alimentation, et il est clair que la ghréline affecte l'activité neuronale dans les régions mésolimbiques pertinentes. Ce qui n'a pas encore été démontré, c'est l'effet direct de la ghréline sur la motivation pour les aliments riches en sucre. L’objectif principal de notre étude est d’étudier si le système central de signalisation de la ghréline joue un rôle dans les propriétés hédoniques / motivationnelles ou de renforcement positif de la récompense alimentaire riche en sucre et si la suppression de ce système, en utilisant un nouvel antagoniste sélectif de GHS-R1A, JMV2959 (Saloméet al. 2009a), peut supprimer la motivation pour obtenir des bonbons. Les antagonistes de GHS-R1A sont actuellement évalués sur le plan thérapeutique chez des patients diabétiques de type 2, car la suppression de la signalisation de la ghréline a des effets bénéfiques sur l'homéostasie du glucose (Dimanche et al. 2006/XNUMX/XNUMX), effets qui bénéficieraient également d’une réduction de la consommation d’aliments sucrés. Plusieurs sources de données suggèrent que la neurotransmission dopaminergique et cholinergique joue un rôle important dans le comportement motivé de la récompense. Par conséquent, afin de mieux caractériser les effets de la ghréline sur les circuits de récompense centraux, nous avons évalué l’impact du traitement par la ghréline sur les modifications de l’expression génique des récepteurs de la dopamine et de l’acétylcholine dans les nœuds de récompense clés, la VTA et la NAcc, après traitement à la ghréline.

MÉTHODES

Animaux

Des rats mâles adultes Sprague-Dawley (200 – 250 g, Charles River, Allemagne) ont été logés dans un cycle lumière / obscurité de l'heure 12 avec de l'eau et de la nourriture régulières disponibles ad libitum, sauf indication contraire. Toutes les procédures animales ont été effectuées avec une autorisation déontologique et conformément aux directives du comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'université de Göteborg.

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Pour les expériences comportementales ciblant le SNC, une troisième canule de guidage ventriculaire (calibre 26; Plastics One, Roanoke, VA, États-Unis; coordonnées: sur la ligne médiane, 2 mm en arrière du bregma et 5.5 mm de la ventrale à la dure-mère, avec l'injecteur visé 7.5 mm ventrale de la dure-mère) a été implantée sous anesthésie à l'isoflurane. Les canules ont été fixées au crâne avec de l'acrylique dentaire et des vis de bijoutier et fermées avec un obturateur, comme décrit précédemment (Skibicka, Alhadeff et Grill 2009). La position de la canule dans le troisième ventricule a été vérifiée une semaine après la chirurgie par mesure de la réponse glycémique à médiation sympatho-surrénalienne à l'injection centrale de 5-thio-D-glucose [210, µg dans 2, µl de véhicule (solution saline)]Ritter, Slusser et Stone 1981). Dans ce protocole de vérification de placement, une élévation post-injection d'au moins 100% de la glycémie initiale était nécessaire pour l'inclusion du sujet. Pour l’expérience d’expression génique, les rats ont été anesthésiés (60 – 75 mg / kg Ketalar et 0.5 mg / kg Domitor ip; Pfizer, Suède; Orion Co, Finlande) et une canule intracérébroventriculaire chronique (ICV) (Alzet Brain Infusion Kit II, DURECT Corp, Cupertino, CA, USA) a été inséré dans le ventricule latéral en utilisant les coordonnées suivantes: 0.6 mm postérieur de bregma, 1.4 mm latéral de la ligne médiane, 2.3 ventral du crâne. La canule a été reliée par un cathéter en polyéthylène à une minipompe osmotique (pompe à mini-osmose Alzet, modèle 2002, Durect, Cupertino, débit, 0.5 en µl / heure pendant 14 jours) implantée par voie sous-cutanée à l’arrière des animaux.

Modèle de conditionnement opérant

Appareil

Des expériences de conditionnement opérant ont eu lieu dans huit chambres de conditionnement opérantes conçues pour les rats (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Medical-Associates, Géorgie, Vermont, États-Unis), qui ont été placées dans une armoire faiblement éclairée et insonorisée. Chaque chambre comportait un plancher en grille métallique, deux leviers escamotables surmontés d’ampoules blanches et un distributeur de granulés alimentaires pouvant acheminer des granulés de saccharose 45 mg (GlaxoSmithKline, Test Diet, Richmond, IN, États-Unis) sur le plateau. La collecte et le traitement des données ont été contrôlés par le logiciel MED-PC (Medical-Associates, Géorgie, Vermont, États-Unis).

Formation

La procédure utilisée pour le conditionnement opérant a été adaptée à partir de (La Fleur et al. 2007/XNUMX/XNUMX) et (Tracy et al. 2008/XNUMX/XNUMX). Tous les rats ont été soumis à un paradigme de restriction alimentaire modéré au cours duquel leur poids corporel initial a été progressivement réduit à 90% sur une période d'une semaine. Pour les rats cannulés par ICV, la formation a commencé une semaine après la chirurgie. Avant d'être placés dans les boîtes opérables, les rats ont été exposés aux granulés de saccharose dans la cage de la maison à au moins deux occasions. Ensuite, les rats ont appris à utiliser une presse à levier pour presser les pastilles de saccharose selon un programme FR1 à rapport fixe, avec deux séances par jour. Dans FR1, une seule pression sur le levier actif a permis de délivrer une pastille de saccharose. Toutes les sessions FR ont duré quelques minutes 30 ou jusqu'à ce que les rats gagnent des pastilles 100, selon la première éventualité. La plupart des rats ont atteint le critère de granulation 100 par session après les sessions de 10 à 15. Les pressions sur le levier inactif ont été enregistrées mais n'ont eu aucune conséquence programmée. Les sessions de planification de FR1 ont été suivies par FR3 et FR5 (soit trois et cinq presses par pastille, respectivement). Encore une fois, un minimum de réponses 100 par session sur le levier actif était requis pour passer au calendrier suivant; la plupart des rats n’avaient besoin que d’un à deux calendriers FR3 et FR5 pour atteindre ce niveau. Le calendrier de FR5 a été suivi du calendrier de rapport progressif (PR) au cours duquel le coût d'une récompense est progressivement augmenté pour chaque récompense suivante afin de déterminer la quantité de travail que le rat est prêt à mettre pour obtenir la récompense. L’exigence de réponse a augmenté selon l’équation suivante: taux de réponse = [5e (0.2 × numéro de perfusion)] - 5 par les séries suivantes: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40 , 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268. La session de relations publiques s'est terminée lorsque le rat n'avait pas réussi à gagner une récompense en quelques minutes 328. Le point de rupture a été défini comme le rapport final final avant la fin de la session. Les réponses étaient considérées comme stables lorsque le nombre de granulés alimentaires gagnés par session ne différait pas de plus de 60% pendant trois sessions consécutives. Dans la plupart des cas, la réponse s'est stabilisée entre cinq et sept séances. Le test de relations publiques a été effectué une session / jour. Les sessions duraient en moyenne 15 minutes, bien que tous les rats soient restés dans les loges opérantes jusqu’à 75 pour permettre à toutes les sessions de se terminer. Les rats ont ensuite été transférés dans des cages domestiques pour une mesure d'une heure de consommation d'aliments par alimentation libre. À la fin de la formation et avant les tests, les rats ont été ramenés dans un ad libitum calendrier d'alimentation.

Conception expérimentale

Tous les rats ont reçu des injections par voie intraperitoneale (IP) ou dans un groupe séparé de rats, au troisième ventricule (troisième ICV) au début du cycle de lumière (pour les tests sur la ghréline) et à la fin du cycle de lumière pour des expériences d'antagoniste de la ghréline 20 minutes avant le début des tests opérant. Toutes les conditions ont été séparées par un minimum de 48 heures et traitées de manière équilibrée (chaque rat a reçu toutes les conditions au cours de tests différents).

Expérience 1: impact de l'administration de ghréline périphérique ou centrale sur l'opérant PR répondant au saccharose chez le rat

Pour tous les rats, les réponses de levier ont été examinées après deux conditions: traitement IP avec de la ghréline de rat salée ou acylée (Tocris, Bristol, Royaume-Uni; 0.33 mg / kg de poids corporel à 1 ml / kg). Il a été démontré précédemment que la dose de ghréline IP choisie induisait une réponse alimentaire chez le rat (Roitelet et al. 2000/XNUMX/XNUMX) ainsi que pour induire une libération de dopamine et une activité locomotrice chez la souris (Jerlhag 2008). Après le test opérant, les rats ont été autorisés à accéder librement à la nourriture, et leur consommation a été mesurée après une heure. Ensuite, dans un groupe séparé de rats, nous avons examiné les réponses après l'administration ciblée du médicament sur le système nerveux central après les trois conditions suivantes: condition témoin avec une solution saline du troisième ventricule, 0.5 ug ou 1.0 ug de ghréline de rat acylée (Tocris) dans un volume de 1 ul. Il a déjà été démontré que les doses sélectionnées de ghréline entraînaient des réponses alimentaires (Nakazato et al. 2001/XNUMX/XNUMX). Pour les études ICV et IP sur la ghréline, des expériences de pression sur levier ont été réalisées à l’état de satiété (c’est-à-dire lorsque la prise de nourriture dépendrait des propriétés gratifiantes de la nourriture plutôt que des pulsions homéostatiques). En outre, dans les deux études, après le test opérant, les rats ont été autorisés à accéder librement à la nourriture, et leur consommation a été mesurée après une heure.

Expérience 2: impact d'un traitement périphérique ou central avec un antagoniste du récepteur de la ghréline (GHS-R1A) (JMV2959) sur la motivation à la motivation pour obtenir une récompense de saccharose chez le rat

Les réponses opérantes du PR ont été examinées après les trois conditions suivantes: condition de contrôle avec une solution saline IP, 1 mg / kg ou 3 mg / kg de JMV2959 (AEZS-123, AeternaZentaris GmBH, Francfort, Allemagne). Les doses de JMV2959 ont été sélectionnées sur la base de Jerlhag et al. (2009) et Egecioglu et al. (2010) et des données préliminaires, dont il a été démontré précédemment qu’ils réduisent le comportement de préférence d’emplacement conditionné mais n’ont pas d’effet indépendant sur l’activité locomotrice. Après le test opérant, les rats ont été autorisés à accéder librement à la nourriture. Pour évaluer les effets de l'action antagoniste centrale directe directe, dans un groupe séparé de rats, le comportement opérant a été examiné après les trois conditions suivantes: condition de contrôle avec injection de solution saline au troisième ventricule, 5 µg ou 10 µg de JMV2959 dans un volume de 1 µl. Les doses de JMV2959 choisies par ICV étaient basées sur Saloméet al. (2009a) dans lequel l'action orexigénique de 1 µg, administrée par la ghréline, était bloquée. Après le test opératoire, les rats ont été autorisés à accéder librement à des aliments et leur consommation a été mesurée après une période d'une heure et également plusieurs heures après l'injection initiale. Les études sur l'antagoniste GHS-R24A, contrairement à celles sur la ghréline (voir plus haut), ont été effectuées sur des rats après une restriction alimentaire de 1 avant les injections, afin de garantir des taux élevés de ghréline endogène en circulation (Cummings et al. 2001/XNUMX/XNUMX).

Expérience 3: modifications induites par la ghréline dans l’expression de gènes liés à la dopamine et à l’acétylcholine dans la VTA et le NAcc

Ici, nous avons déterminé les effets de l'infusion chronique de ghréline ICV pendant deux semaines sur l'expression de gènes sélectionnés impliqués dans la transmission dopaminergique et cholinergique dans deux nœuds clés de la voie de récompense mésolimbique, le VTA et le NAcc. Les gènes liés à la dopamine sélectionnés étaient des gènes codant pour les récepteurs de la dopamine (D1A, D2, D3, D5), la catéchol-O-méthyltransférase, la tyrosine hydroxylase (dans le VTA uniquement) et la monoamine oxydase A. Les gènes liés à l'acétylcholine étaient: les sous-unités des récepteurs nicotiniques (α3 α6, β2, β3). Les gènes que nous avons choisi d'évaluer ont été précédemment impliqués dans les effets de la ghréline et / ou dans le comportement de récompense / motivation (Kelley et al. 2002/XNUMX/XNUMX; Figlewicz et al. 2006/XNUMX/XNUMX; Jerlhag et al. 2006/XNUMX/XNUMX, 2007; Sibilia et al. 2006/XNUMX/XNUMX; Dalley et al. 2007/XNUMX/XNUMX; Kuzmin et al. 2009/XNUMX/XNUMX; Lee et al. 2009/XNUMX/XNUMX; Nimitvilai et Brodie 2010; Perello et al. 2010/XNUMX/XNUMX). Un protocole de perfusion chronique de ghréline / solution saline a été utilisé de préférence à l'injection aiguë afin d'augmenter les chances de voir un effet sur l'expression des gènes; de plus, si la ghréline est un important régulateur du système de récompense à long terme, favorisant la suralimentation et l'obésité, ses effets chroniques pour modifier les mécanismes de récompense clés auront probablement une importance considérable.

Administration de médicaments et dissection de tissus

Le cathéter et la pompe osmotique étaient remplis de ghréline humaine acétylée (cadeau de Rose Pharma, Copenhague, Danemark) ou d'une solution de véhicule salin (8.3% NaCl); il a déjà été démontré que cette dose et cette durée de traitement affectaient l’expression des gènes dans l’hypothalamus (Saloméet al. 2009b). Quatorze jours après l'implantation des minipompes, les rats ont été sacrifiés par décapitation. Les cerveaux ont été rapidement retirés et la VTA et le NAcc ont été disséqués à l'aide d'une matrice cérébrale (les limites de chaque région ont été déterminées en fonction de Paxinos et Watson 1986), congelés dans de l'azote liquide et conservés à -80 ° C pour la détermination ultérieure de l'expression de l'ARNm.

Isolement de l'ARN et expression de l'ARNm

Des échantillons de cerveau individuels ont été homogénéisés dans Qiazol (Qiagen, Hilden, Allemagne) en utilisant un TissueLyzer (Qiagen). L'ARN total a été extrait en utilisant RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) ou RNeasy Micro Kit (Qiagen), tous deux avec un traitement DNAse supplémentaire (Qiagen). La qualité et la quantité d'ARN ont été évaluées par des mesures spectrophotométriques (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, USA). Pour la synthèse de l'ADNc, l'ARN total a été transcrit inversé en utilisant des hexamères aléatoires (Applied Biosystems, Sundbyberg, Suède) et la transcriptase inverse Superscript III (Invitrogen Life Technologies, Paisley, Royaume-Uni) selon la description du fabricant. Un inhibiteur recombinant de la ribonucléase RNaseout (Invitrogen) a été ajouté pour empêcher la dégradation médiée par la RNase. Toutes les réactions d'ADNc ont été exécutées en triple. Une PCR de transcription inverse en temps réel a été réalisée à l'aide des tests TaqMan Custom Array. Ils ont été conçus avec des jeux de sondes et d'amorces TaqMan pour des gènes cibles choisis dans un catalogue en ligne (Applied Biosystems). Chaque port sur les plates-formes TaqMan Array a été chargé avec de l'ADNc correspondant à 100 ng d'ARN total combiné avec de l'eau sans nucléase et 50 ul de TaqMan Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems) pour un volume final de 100 ul. Les tableaux TaqMan ont été analysés en utilisant le système 7900HT avec une mise à niveau des tableaux TaqMan (Applied Biosystems). Les conditions de cyclage thermique étaient: 50 ° C pendant deux minutes, 94.5 ° C pendant 10 minutes, suivies de 40 cycles de 97 ° C pendant 30 secondes et 59.7 ° C pendant une minute.

Les valeurs d'expression génique ont été calculées sur la base du ΔΔCt méthode (Livak et Schmittgen 2001), où le groupe traité avec une solution saline a été désigné comme le calibrateur. En bref, ΔCt représente le cycle de seuil (Ct) du gène cible moins celui du gène de référence et ΔΔCt représente le ΔCt du groupe traité à la ghréline moins celui du calibrateur. Les quantités relatives ont été déterminées en utilisant l'équation quantité relative = 2−ΔΔCt. Pour l’échantillon de calibrateur, l’équation est la quantité relative = 2-0, qui est 1; par conséquent, tous les autres échantillons sont exprimés par rapport à cela. La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase a été utilisée comme gène de référence.

Statistique

Tous les paramètres comportementaux ont été analysés par analyse de variance suivie de post hoc Test Tukey ou t-tests selon le cas. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel Statistica (Tulsa, OK, USA). Afin d’analyser l’effet du traitement chronique chronique à la ghréline sur l’expression des gènes, t-test a été utilisé, avec P-values ​​calculées en utilisant le ΔCt-valeurs. Les différences ont été jugées significatives à P <0.05. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM.

RÉSULTATS

Expérience 1: impact de l'administration de ghréline périphérique ou centrale sur l'opérant PR répondant au saccharose chez le rat

Ici, nous utilisons un paradigme utilisé dans la recherche sur la toxicomanie pour évaluer le rôle de la ghréline dans la motivation naturelle des aliments sucrés et dans le renforcement des propriétés du sucre. Spécifiquement, pour déterminer le rôle de l'administration de ghréline périphérique sur l'efficacité de récompense du saccharose, nous avons examiné l'auto-administration de saccharose selon un schéma de réponse progressive chez le rat, quelques minutes après l'injection IP de véhicule ou de ghréline. Toutes les mesures du comportement opérant ont été significativement augmentées chez les rats après une injection aiguë de ghréline périphérique: pression active au levier (P <0.05 pour tous les points dans le temps), nombre de pastilles de sucre gagnées (P <0.005 pour tous les points temporels) et 120 minutes de pause (P <0.005, 32.53 ± 3.4 et 41 ± 4.3 pour le véhicule et la ghréline, respectivement; Fig. 1a, b). La littérature soutient principalement un site central d'action pour l'effet orexigénique de la ghréline. Cependant, le GHS-R1A est également exprimé en dehors du SNC dans des sites pertinents pour le contrôle de l'ingestion alimentaire, par exemple sur le nerf vague; par conséquent, il ne peut être exclu qu'une partie des effets observés de la ghréline IP soit médiée par ces récepteurs périphériques. Cependant, l'injection centrale d'un faible volume et d'une faible dose de ghréline ne stimule que le SNC GHS-R1A. Par conséquent, afin de déterminer un effet CNS direct de la ghréline sur l'efficacité de la récompense du saccharose, nous avons réalisé une étude parallèle dans laquelle le véhicule ou la ghréline ont été administrés par injection au troisième ventricule, également 20 minutes avant le paradigme opérant. Conformément à l'hypothèse du site central de l'effet, l'injection aiguë de ghréline ICV à des rats (doses de 0.5 µg et de 1.0 µg) a augmenté de manière significative toutes les mesures susmentionnées du comportement opérant (Fig. 2a, b). L’évolution temporelle des réponses de levier actives dans l’étude ICV sur la ghréline a révélé que même si l’effet apparaissait lentement au cours des minutes 10 et 30, il atteignait son importance à la minute 60 [levier actif: minutes 10 F(2, 24) = 0.94, P = 0.41, minutes 30 F(2, 24) = 3.13, P = 0.06, minutes 60 F(2, 24) = 5.86, P <0.01, 90 minutes F(2, 24) = 6.42, P <0.01, 120 minutes F(2, 24) = 6.03, P <0.01; récompenses gagnées: 10 minutes F(2, 24) = 0.26, P = 0.78, minutes 30 F(2, 24) = 2.76, P = 0.08, minutes 60 F(2, 24) = 8.31, P <0.005, 90 minutes F(2, 24) = 10.16, P <0.001, 120 minutes F(2, 24) = 11.93, P <0.001; et point de rupture: F(2, 24) = 7.22, P <0.005 (17.31 ± 1.53, 33.15 ± 5.52, 36 ± 6.95 pour le véhicule, 0.5 µg et 1.0 µg de ghréline, respectivement)], une évolution dans le temps cohérente avec d'autres rapports de latence d'alimentation induite par la ghréline lorsqu'elle est administrée par cette voie (Faulconbridge et al. 2003/XNUMX/XNUMX). Dans les deux expériences, l'activité au niveau du levier inactif était mineure et ne différait pas significativement d'un groupe de traitement à l'autre (IP 4.1 ± 1.1, 4.1 ± 1.1 pour le véhicule et la ghréline, respectivement; ICV 3.9 ± 1.1, 2.1 ± 0.7, 3.5 ± 1.6 pour véhicule, 0.5 µg et 1.0 µg ghréline, respectivement), ce qui suggère que le traitement ne produit pas de changements non spécifiques de l’activité non dirigés vers l’objectif. Immédiatement après le test d'opération, les rats ont été ramenés dans leurs cages domestiques et ont été autorisés à accéder librement à la nourriture. les rats ayant reçu une injection de ghréline, qu’ils soient administrés par voie périphérique (P <0.05) ou centralement [F(2, 24) = 12.64, P <0.001], ont presque doublé leur consommation de nourriture au cours de la première heure par rapport aux groupes traités avec le véhicule (Figues 1c et 2c). En ligne avec les données précédentes (Faulconbridge et al. 2003/XNUMX/XNUMX) indiquant que la plus grande partie de l'effet hyperphagique de l'injection centrale aiguë de ghréline se produisait dans les trois heures suivant l'injection, aucun effet sur la prise de nourriture n'a été observé dans notre étude entre trois et 24 heures après l'administration ICV de l'une ou l'autre dose de ghréline [17.4 ± 1.12, 18.42 ± 1.34, 19.12 ± 1.43 véhicule, 0.5 µg et 1.0 µg ghréline, respectivement, F(2, 24) = 2.27, P = 0.13].

Figure 1 

L’injection périphérique de ghréline augmente la motivation à obtenir de la nourriture au goût agréable dans un modèle de conditionnement opérant selon le ratio PR. Le nombre de réponses sur le levier actif (a) et le nombre de récompenses 45 mg de saccharose obtenues (b) sont considérablement augmentés de ...
Figure 2 

La libération de ghréline par le SNC (troisième ICV) augmente la valeur de récompense du saccharose dans un modèle de conditionnement opérant selon le ratio PR. Le nombre de réponses sur le levier actif (a) et le nombre de récompenses 45 mg de saccharose obtenues (b) sont considérablement augmentés d'un tiers. ...

Expérience 2: impact d'un traitement périphérique ou central avec un antagoniste du récepteur de la ghréline (GHS-R1A) (JMV2959) sur la motivation à la motivation pour la récompense de la saccharose chez le rat

Nous avons ensuite exploré les effets du blocage pharmacologique de GHS-R1A sur l’efficacité de la récompense de la saccharose. Ainsi, l’auto-administration de saccharose selon un schéma de réponse progressive a été examinée chez des rats soumis à une restriction alimentaire pendant la nuit afin d’assurer des taux élevés de ghréline circulante endogène 20 quelques minutes après l’injection IP du véhicule ou de 1 mg / kg ou 3 mg / kg de JMV2959 -Antagoniste de R1A. Toutes les mesures du comportement opérant ont été significativement diminuées chez les rats après une injection périphérique de JMV2959 [levier actif: cinq minutes F(2, 24) = 11.53 P <0.0005, 120 minutes F(2, 24) = 11.27, P <0.001; récompenses gagnées: cinq minutes F(2, 24) = 23.39 P <0.0005, 120 minutes F(2, 24) = 9.26, P <0.001 et point de rupture à 120: F(2, 24) = 5.98, P <0.01 (45.31 ± 6.45, 42.08 ± 5.80, 30.0 ± 5.89 pour le véhicule, 1 mg / kg et 3 mg / kg JMV2959, respectivement)]. Post hoc L’analyse a révélé que l’effet principal était dû à la dose de 3 en mg / kg (Fig. 3a, b). Pour déterminer le rôle du récepteur central de la ghréline dans l'efficacité de la récompense de saccharose, une étude similaire a été réalisée dans laquelle un véhicule ou JMV2959 (5 ug ou 10 ug) était administré au troisième ventricule 20 quelques minutes avant les mesures opératoires. Toutes les mesures susmentionnées du comportement opérant ont été significativement diminuées chez les rats après la perfusion aiguë du troisième ventricule des deux doses de JMV2959 (Fig. 4a, b). L'effet observé était immédiat post hoc l'analyse a révélé des différences significatives entre les groupes de traitement uniquement après les minutes d'activité de 10 dans la chambre opérante, maintenues tout au long de la période de test [levier actif: minutes 10 F(2, 24) = 10.16, P <0.0005, 30 minutes F(2, 24) = 11.48, P <0.0005, 60 minutes F(2, 24) = 9.11, P <0.001, 90 minutes F(2, 24) = 8.30, P <0.001, 120 minutes F(2, 24) = 4.95, P <0.05; récompenses gagnées: 10 minutes F(2, 24) = 21.23, P <0.0001, 30 minutes F(2, 24) = 25.08, P <0.0001, 60 minutes F(2, 24) = 19.24, P <0.0001, 90 minutes F(2, 24) = 20.04, P <0.0001, 120 minutes F(2, 24) = 5.44, P <0.01; et point de rupture: F(2, 24) = 3.78, P <0.05 (51.4 ± 8.58, 38.13 ± 5.07, 33.67 ± 5.21 pour le véhicule, 5 µg et 10 µg JMV2959, respectivement)].

Figure 3 

Administration périphérique d'un antagoniste du récepteur de la ghréline, JMV2959. diminue la motivation à obtenir des aliments au goût agréable dans un modèle de conditionnement opérant selon le ratio PR. Le nombre de réponses sur le levier actif (a) et le nombre de récompenses 45 mg de saccharose obtenues ...
Figure 4 

Le blocus central de GHS-R1A avec JMV2959 diminue la motivation à obtenir une récompense alimentaire dans un modèle de conditionnement opérant avec un rapport de RP. Le nombre de réponses sur le levier actif (a) et le nombre de récompenses 45 mg de saccharose obtenues (b) sont considérablement réduits ...

Comme prévu (Hodos 1961; Jewett et al. 1995/XNUMX/XNUMX), dans tous les groupes de traitement, y compris les voies d'administration IP et ICV, l'effet de la privation de nourriture sur la réponse opérant pour le saccharose était évident (Figues 3a et 4a) et contraste avec celui observé à l’état de satiété (Figues 1a et 2a). L'activité sur le levier inactif était mineure (IP 9.6 ± 3.0, 6.8 ± 2.2, 5.6 ± 1.9 pour le véhicule et 1 mg / kg ou 3 mg / kg JMV2959; ICV 6.4 ± 1.3, 4.6 ± 1.3, 4.4, 1.7, 5, 10, 2959, 2959, XNUMX µg et XNUMX µg de JMVXNUMX, respectivement) et qu’ils aient été administrés par voie périphérique ou centrale, JMVXNUMX n’a eu aucun effet significatif sur cette activité (cette activité n’a pas différé de manière significative entre les différents groupes de traitement). Pour l’étude ICV, immédiatement après le test opérant, les rats ont été ramenés dans leurs cages domestiques et ont reçu un accès gratuit à la nourriture. il est intéressant de noter qu’aucun effet sur la consommation de nourriture n’a été observé à l’heure de priseFig. 4c) ou heure 24 (données non affichées). Cela pourrait indiquer que si la signalisation par la ghréline est nécessaire pour la motivation alimentaire liée à la privation, elle n'est pas essentielle pour la libre alimentation induite par la privation alimentaire en heures 16, probablement en raison d'autres mécanismes redondants activés au cours d'une période de privation. Toutes les mesures d'alimentation gratuites ont eu lieu 140 minutes après l'injection du médicament et nous ne pouvons donc pas exclure le fait que l'absence d'effet est en partie due au lavage du médicament.

Expérience 3: modifications induites par la ghréline dans l’expression de gènes liés à la dopamine et à l’acétylcholine dans la VTA et le NAcc

Dans la présente étude, nous avons également exploré si les gènes liés à la dopamine et à l’acétylcholine étaient altérés par la ghréline dans les nœuds mésolimbiques clés, les VTA et les NAcc, en examinant les effets du traitement chronique chronique à la ghréline sur l’expression de certains récepteurs de la dopamine et des enzymes impliquées. dans la production et le métabolisme de la dopamine, dans un paradigme déjà établi pour produire des modifications de l’expression génique associées à la ghréline dans l’hypothalamus (Saloméet al. 2009b). Dans le récepteur VTA de la dopamine, D5 et le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChRβ2) présentaient une expression accrue de l’ARNm chez les rats traités à la ghréline par rapport au groupe traité à la solution saline (Fig. 5a). Dans le NAcc, il existait une diminution de l’expression de l’ARNm des gènes codant pour les récepteurs de la dopamine D1A, D3 et D5, ainsi que du récepteur nicotinique de l’acétylcholine nAChRα3 chez les rats traités à la ghréline par rapport au groupe traité à la saline (Fig. 5b).

Figure 5 

Expression génique associée à la dopamine et à l'acétylcholine dans les VTA (a) et les NAcc (b) après un traitement chronique à la ghréline par ICV ou à un véhicule. Les données représentent la variation moyenne du pli par rapport au traitement avec une solution saline. D1, récepteur D1 de la dopamine; Le récepteur D2 de la dopamine D2; D3, dopamine ...

DISCUSSION

Ici, nous révélons un rôle pour le système central de signalisation de la ghréline dans la modulation de la motivation incitative et des propriétés renforçantes de la récompense de saccharose et indiquons un impact du traitement chronique à la ghréline centrale sur l’expression des gènes des récepteurs dopaminergiques et cholinergiques dans les principaux nœuds de récompense mésolimbiques. Les résultats démontrent que la libération centrale et périphérique de ghréline augmente considérablement la quantité de travail qu'un animal est prêt à faire pour obtenir une récompense en saccharose. En outre, un blocage systémique ou central du récepteur de la ghréline supprime l'opérant répondant au saccharose. Ainsi, nous pouvons en déduire que la signalisation de la ghréline endogène est importante pour la motivation à obtenir une récompense de saccharose. Nos conclusions vont dans le sens de l’hypothèse selon laquelle le système central de signalisation de la ghréline a pour rôle important d’augmenter la valeur incitative des récompenses, y compris les aliments. Étant donné que la restriction alimentaire augmente la valeur du saccharose (Hodos 1961; Jewett et al. 1995/XNUMX/XNUMX) et que les niveaux de ghréline sont élevés lors de restrictions alimentaires à court terme (Gualillo et al. 2002/XNUMX/XNUMX), il est possible que pendant un état de restriction alimentaire / privation de nourriture, la ghréline soit l’un des facteurs contribuant à l’augmentation de la valeur enrichissante de la motivation alimentaire / alimentaire. En effet, l'exposition périphérique à la ghréline a augmenté le comportement opératoire à des niveaux similaires à ceux observés chez les rats privés de nourriture, et inversement, le blocage de la ghréline signalant une diminution du comportement opérationnel aux niveaux observés chez les rats non privés.

Il semble maintenant clair que l’augmentation problématique de la consommation alimentaire reflète probablement une dérégulation des mécanismes centraux de la récompense alimentaire, impliquant à la fois des aspects hédoniques et motivationnels. L’alimentation libre et l’alimentation motivée par des récompenses semblent être deux phénomènes séparables avec des substrats neuroanatomiques à contrôle différentiel (Salamone et al. 1991/XNUMX/XNUMX), il est important d'examiner les deux lors de l'évaluation du rôle des agents impliqués dans le comportement alimentaire. Les puissants effets orexigéniques de la ghréline ont été largement étudiés dans des modèles d'accès à l'alimentation libre dans lesquels il serait difficile de distinguer son rôle dans la reconstitution des nutriments par rapport à l'alimentation motivée par la récompense. Dans la présente étude, nous avons constaté que les ligands GHS-R1A interfèrent avec la motivation pour la récompense du saccharose, en utilisant un modèle expérimental qui a été utilisé dans d'autres contextes pour montrer le désir et la motivation pour les drogues addictives d'abus. Une augmentation du comportement motivé est commune à la fois à la toxicomanie chimique et à la restriction calorique et implique probablement des mécanismes neurobiologiques qui se chevauchent. Dans la présente étude, nous avons également détecté une augmentation induite par la ghréline de l'alimentation gratuite de la nourriture normale chez les mêmes animaux qui ont dépensé beaucoup plus de travail pour la nourriture dans la chambre opérante. Par conséquent, nos données, combinées aux rapports antérieurs sur les effets de la ghréline dans les modèles d'alimentation libre (Roitelet et al. 2000/XNUMX/XNUMX), indiquent que la ghréline a la capacité de moduler à la fois l’alimentation libre et la motivation alimentaire.

Étant donné que le récepteur de la ghréline GHS-R1A est présent dans les zones clés de l'hypothalamus, du cerveau postérieur et du mésolimbique impliquées dans l'équilibre énergétique et la récompense (Zigman et al. 2006/XNUMX/XNUMX) et que l’injection ventriculaire centrale de ligands GHS-R1A gagne probablement un accès généralisé à ces zones du système nerveux central, il pourrait y avoir plusieurs substrats neuroanatomiques pertinents pour l’effet de motivation de la récompense du saccharose de la ghréline présenté ici. Il semble probable que la ghréline agit directement sur les zones mésolimbiques clés, car elle active les neurones VTA de la dopamine (Abizaid et al. 2006/XNUMX/XNUMX) et l’administration directe de ghréline à la VTA augmente la libération de dopamine par l’accumulation (Jerlhag et al. 2007/XNUMX/XNUMX). Dans cette optique, nous avons précédemment signalé des effets de la ghréline intra-VTA sur l’augmentation de la consommation d’aliments gratifiants / palatables dans des paradigmes d’alimentation à choix libre, ainsi que le fait que des lésions du comportement exploratoire induit par la ghréline contondante de la VTA (Egecioglu et al. 2010/XNUMX/XNUMX). Le CNRC pourrait également constituer une cible directe pour la ghréline dans la modulation des aspects motivationnels de la prise alimentaire. Quand elle est injectée directement dans cette zone, la ghréline induit une réponse alimentaire (Naleid et al. 2005/XNUMX/XNUMX), bien que d'autres chercheurs n'aient pas décrit la présence de GHS-R1A dans cette zone chez les rongeurs (Zigman et al. 2006/XNUMX/XNUMX) et nécessite donc des éclaircissements supplémentaires.

En raison de son rôle essentiel dans les comportements motivés, plusieurs gènes du système dopaminergique ont été modifiés par le traitement central à la ghréline. Ces données laissent penser que la régulation de l’expression des récepteurs de la dopamine est un mécanisme à long terme par lequel la ghréline a un impact sur la fonction et la signalisation liées aux récompenses. L’évaluation des récepteurs de la dopamine est non seulement importante sur le site de la libération, comme le NAcc, mais également dans la VTA, en raison de la libération de la dopamine dendritique (Cragg et Greenfield 1997), il est probable qu’il agit localement pour influencer les comportements motivés par la récompense. Ici, nous avons trouvé une expression accrue de D5 dans la VTA après traitement à la ghréline. Les récepteurs de la dopamine D5 sont présents sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques VTA (Ciliax et al. 2000/XNUMX/XNUMX) et leur activité est nécessaire pour rétablir l'activité des neurones dopaminergiques de la VTA après une période de désensibilisation (Nimitvilai et Brodie 2010). Dans le NAcc, nous avons noté une diminution de l'expression de D1. En fait, une réduction de l’expression de ce récepteur a récemment été démontrée chez les rats sujets à l’obésité mais non-résistants à l’obésité et soumis à un régime riche en graisses, ce qui indique son rôle potentiel dans la réduction de l’obésité et la surconsommation (Alsio et al. 2010/XNUMX/XNUMX). En outre, l’expression des gènes codant pour D3 a été réduite par la ghréline, découverte particulièrement intéressante étant donné la diminution de la disponibilité des récepteurs D2 / D3 chez les usagers de drogues à la fois chez le rat et l’homme, ce qui est corrélé à une impulsivité accrue (Dalley et al. 2007/XNUMX/XNUMX; Lee et al. 2009/XNUMX/XNUMX). Fait intéressant, nous n’avons constaté aucun changement significatif dans les enzymes impliquées dans la synthèse ou la production de dopamine.

Le rôle important du système à l'acétylcholine dans la récompense des médicaments et des aliments est bien documenté; nous montrons ici que le traitement à la ghréline a été associé à des modifications de l’expression de gènes codant pour plusieurs sous-unités de récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, fournissant ainsi une autre voie par laquelle la ghréline peut potentiellement altérer la fonction de récompense. La ghréline peut réguler les neurones dopaminergiques de la VTA indirectement par son action sur les neurones cholinergiques de la région tégmentale latérodorsale (LDTg), une région riche en GHS-R1A, qui est importante pour la récompense de l'alcool impliquant une projection cholinergique vers le système de dopamine VTA. En fait, précédemment, nous avons montré que l’injection bilatérale de ghréline dans le LDTg chez la souris stimule la libération de dopamine de manière dépendante du cholinergique (Jerlhag et al. 2007/XNUMX/XNUMX, 2008) et augmente la consommation d’alcool dans un paradigme de consommation libre (alcool / eau) (Jerlhag et al. 2009/XNUMX/XNUMX). En effet, des études récentes ont impliqué le lien récompense cholinergique – dopaminerique dans la récompense alimentaire (Dickson et al. 2010/XNUMX/XNUMX). Une autre possibilité intéressante est que la ghréline peut améliorer la signalisation cholinergique dans la VTA via une régulation positive des récepteurs cholinergiques. En effet, nos données actuelles sur l'expression des gènes semblent corroborer ce mécanisme, car les taux d'ARNm de la nVhRβ2 de la VTA ont augmenté chez les rats traités à la ghréline.

En revanche, la fonction des neurones cholinergiques et de l’acétylcholine dans le complexe est plus controversée, certains rapports faisant état d’un rôle de l’acétylcholine dans l’amélioration du comportement axé sur la récompense (Pratt et Kelley 2005; Pratt et Blackstone 2009) mais d’autres indiquant que Ach, dans le NAcc, peut inhiber l’alimentation et jouer un rôle dans le mécanisme de satiété (Casque et al. 2003/XNUMX/XNUMX; Hoebel et al. 2007/XNUMX/XNUMX). En effet, nos résultats semblent cohérents avec ce dernier car le traitement à la ghréline était associé à une diminution de l'expression de l'une des sous-unités du récepteur nicotinique, le nAChRα3. Il est important de noter que les études sur l'expression génique, bien que très précieuses pour indiquer les cibles potentielles en aval de la ghréline, ne suggèrent que le type de relation (régulation à la hausse ou à la baisse) nécessaire pour l'expression de la réponse orientée orexigène / récompense, mais ne la définissent pas. car il serait difficile de dissocier directement des changements compensatoires. Par conséquent, nos études sur l'expression génique indiquent une connexion et fournissent une plate-forme pour les futures études génétiques et pharmacologiques déterminant le rôle de ces gènes dans les effets de la ghréline sur l'alimentation gratuite et motivée par la récompense.

Bien que les zones hypothalamiques et du tronc cérébral contribuent le plus probablement à l'alimentation homéostatique, nous ne pouvons pas exclure un rôle indirect des systèmes hypothalamiques et / ou afférents du tronc cérébral dans la motivation de la récompense alimentaire induite par la ghréline. En effet, les neurones orexinergiques projettent du circuit de récompense mésolimbique de l’hypothalamus latéral, y compris le VTA et le NAcc (Toshinai et al. 2003/XNUMX/XNUMX; Harris et al. 2005/XNUMX/XNUMX; Perello et al. 2010/XNUMX/XNUMX). Les neurones neuropeptides Y (NPY) / AgRP du noyau arqué, une autre cible des ligands GHS-R1A (Dickson et Luckman 1997; Keen-Rhinehart et Bartness 2007a,b), peut également jouer un rôle important. Il a été démontré que le NPY augmente l’efficacité de la récompense du chow ainsi que du saccharose (Brown, Fletcher et Coscina 1998), alors que l'AgRP semble augmenter l'efficacité de la récompense uniquement des aliments riches en graisses (Tracy et al. 2008/XNUMX/XNUMX). La ghréline semble jouer un rôle dans la récompense du saccharose (étude actuelle) et dans la récompense riche en graisse (Perello et al. 2010/XNUMX/XNUMX) Cependant, l'importance relative des neurones NPY / AgRP pour ces effets de la ghréline reste à élucider. En résumé, la ghréline a des propriétés de motivation alimentaire couvrant plusieurs composants nutritionnels et affecte très probablement plusieurs zones du cerveau afin de synchroniser une réponse comportementale coordonnée afin de promouvoir l'alimentation.

Bien que le transport de ghréline dans le cerveau soit limité (Banks et al. 2002/XNUMX/XNUMX), la ghréline périphérique semble atteindre et cibler des zones telles que l’hippocampe (Diano et al. 2006/XNUMX/XNUMX) et VTA (Jerlhag 2008). Bien qu'il reste un débat sur la pertinence du nerf vague comme voie indirecte pour les effets centraux de la ghréline (Dornonville de la Cour et al. 2005/XNUMX/XNUMX; Date et al. 2002/XNUMX/XNUMX; Arnold et al. 2006/XNUMX/XNUMX), une action directe dans le SNC semble probable, car les effets de la ghréline périphérique sur la prise alimentaire peuvent être supprimés par l'administration intra-VTA d'antagonistes de la ghréline (Abizaid et al. 2006/XNUMX/XNUMX). La ghréline est produite dans le cerveau (Cowley et al. 2003/XNUMX/XNUMX), mais il reste à déterminer comment cette maladie est régulée et si la ghréline dérivée du cerveau fournit un signal central important pour la prise de nourriture et la motivation à manger. Compte tenu du fait que le récepteur de la ghréline GHS-R1A est actif de manière constitutive (c’est-à-dire qu’il est actif en l’absence de ligand de la ghréline) (Holst et al. 2003/XNUMX/XNUMX), la question se pose de savoir si la ghréline en circulation fournit un signal intestin-cerveau physiologiquement pertinent pour la motivation à obtenir une récompense alimentaire. Les résultats de la présente étude, montrant des effets similaires sur le travail de récompense du saccharose, peuvent être obtenus par l'administration centrale et périphérique de ligands GHS-R1A. Ils pourraient indiquer que la ghréline à libération centrale et à libération périphérique peut potentiellement affecter la motivation alimentaire.

En conclusion, nos nouvelles données fournissent de nouvelles preuves que la signalisation de la ghréline est importante pour la motivation à obtenir une récompense de saccharose et un impact sur l'expression des gènes dopaminergiques et cholinergiques dans la voie de la récompense mésolimbique. Nos résultats inspirent des questions importantes concernant le rôle de la ghréline endogène dans la détermination de la valeur incitative des récompenses naturelles telles que le sucre, dans le comportement appétitif normal et dans la physiopathologie des troubles de l'alimentation et de l'obésité. Bien qu'un travail important reste à relier causalement les changements moléculaires dans le système de la dopamine et de l'acétylcholine à l'impact de la ghréline sur la récompense, nos données indiquent potentiellement un nouveau mécanisme par lequel la ghréline influe sur le comportement de récompense. Comprendre le rôle de la ghréline dans les processus de récompense est important pour comprendre la neurobiologie qui se chevauchent des troubles de l'alimentation et de la toxicomanie chimique et offre un moyen potentiel de comprendre l'étiologie de ces maladies et de développer de nouvelles thérapies. Enfin, la possibilité de supprimer la suralimentation problématique d'aliments sucrés au goût agréable à l'aide d'antagonistes du GHS-R1A peut avoir une pertinence clinique et thérapeutique pour les effets bénéfiques émergents de ces composés pour le contrôle de la glycémie (Dimanche et al. 2006/XNUMX/XNUMX) chez les patients diabétiques de type 2 (Esler et al. 2007/XNUMX/XNUMX).

Remerciements

Recherche soutenue par le Conseil de recherche suédois pour la médecine (VR 2006-5663; 2009-S266), Cadre 7 de l'Union européenne (FP7-HEALTH-2009-241592; FP7-KBBE-2009-3-245009-7601), ALF Göteborg (SXX) l'Institut suédois et la Fondation suédoise pour la recherche stratégique au centre Sahlgrenska pour la recherche cardiovasculaire et métabolique (A305-188). Nous voudrions également remercier le Dr Daniel Perrissoud (AeternaZentaris, GmBH, Allemagne) d’avoir fourni l’antagoniste de GHS-R1A, JMV2959, et Anders Friberg, d’aide à la soumission.

Contribution des auteurs

KPS a lancé, conçu, réalisé et analysé toutes les études comportementales. Le CH a réalisé et analysé toutes les études d'expression génique. EE a contribué à l'initiation de l'étude. SLD était l'auteur principal et a assuré la supervision et le soutien financier de toutes les études. Le manuscrit a été créé par KPS et SLD, tous les auteurs ayant contribué au texte final.

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