Le rôle de la ghréline dans l'alimentation basée sur la récompense (2012)

PMCID: PMC3388148

NIHMSID: NIHMS360457

Mario Perelló, Ph.D.1 ainsi que Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Biol Psychiatry

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Abstract

La ghréline, hormone peptidique, agit dans le système nerveux central comme un puissant signal orexigénique. La ghréline joue non seulement un rôle important dans les circuits alimentaires, ce qui affecte l’homéostasie du poids corporel, mais de plus en plus d’études scientifiques ont identifié la ghréline comme étant un régulateur clé des comportements alimentaires hédoniques fondés sur les récompenses. Dans le présent article, nous examinons les actions orexigéniques de la ghréline, les preuves liant la ghréline au comportement de récompense alimentaire, les mécanismes potentiels par lesquels la ghréline intervient dans le comportement alimentaire basé sur la récompense et les études suggérant un rôle obligatoire de la ghréline dans les changements de comportement alimentaire induits par le stress.

Mots clés: Ghrelin, GHSR, hédonique, récompense, manger, stress

La ghréline est une hormone peptidique synthétisée principalement par un groupe distinct de cellules endocriniennes situées dans la muqueuse gastrique oxyntique (1). La ghréline agit via le récepteur du sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHSR), un récepteur couplé à la protéine G initialement identifié comme la cible des sécrétagogues de l'hormone de croissance synthétique (2). Les GHSR sont exprimés dans de nombreux noyaux cérébraux et tissus périphériques, où ils interviennent dans les actions de la ghréline sur un groupe diversifié de processus et de comportements (3). Ceux-ci incluent des rôles dans la sécrétion d'hormone de croissance, l'homéostasie de la glycémie, l'activité locomotrice, la prokinésie gastro-intestinale et les comportements liés à l'humeur, entre autres (3-5). De plus, la ghréline est essentielle à la régulation du poids corporel et du bilan énergétique (6-9) et est reconnue comme la seule hormone peptidique orexigénique connue (3). Il a été initialement démontré que la ghréline stimule la prise de nourriture en activant les circuits hypothalamiques homéostatiques (10). Ces circuits homéostatiques fournissent un moyen par lequel la ghréline et d’autres signaux de disponibilité d’énergie et d’activité du tube digestif peuvent interagir avec le système nerveux central afin de moduler la prise de nourriture et la dépense énergétique et, finalement, de maintenir un poids fixe11). Des preuves récentes montrent que la ghréline régule également les circuits mésolimbiques et, par conséquent, divers aspects hédoniques non homéostatiques de l'alimentation (12-14). L’alimentation hédonique, ou basée sur les récompenses, implique des comportements qui conduisent à la consommation d’aliments agréables, que les individus sont motivés pour obtenir de manière efficace (15). Nous examinons ici le rôle de la ghréline en tant qu’hormone orexigénique, en nous concentrant sur l’impact de la ghréline sur l’alimentation basée sur la récompense. Nous discutons également des implications physiologiques de cette action et en particulier du rôle de la ghréline en tant que médiateur de comportements alimentaires induits par le stress et basés sur les récompenses.

Actions orexigènes de la ghréline et relation avec le poids corporel

Les effets de la ghréline sur l’alimentation sont bien établis [tel que révisé (8)]. La ghréline signale et aide à répondre aux états d’insuffisance énergétique. La ghréline en circulation augmente avant les repas à des niveaux qui stimulent la prise de nourriture lorsqu’elle est générée par l’administration périphérique de l’hormone (8). Ses niveaux augmentent également après la privation de nourriture et après la perte de poids liée à l'exercice et à la cachexie (16-22). Les infusions de ghréline ou d'agonistes du GHSR augmentent le poids corporel par des actions pro-orexigéniques et / ou diminuent la dépense énergétique (10, 23-26). Les actions orexigéniques de la ghréline sont rapides et déclenchent l’alimentation même en période de prise alimentaire spontanée minimale (8). Après une nuit de jeûne, les antagonistes de la ghréline bloquent le rebond en mangeant (27). Un traitement chronique à la ghréline exogène améliore également la nutrition et le gain de poids corporel, ce qui suggère que la ghréline participe à la régulation à long terme du poids corporel (25). Bien que certaines études aient démontré peu ou pas d’interférence génétique ou pharmacologique avec la signalisation de la ghréline sur le poids corporel et la consommation de nourriture (28, 29), d’autres études suggèrent qu’une signalisation intacte de la ghréline est nécessaire pour les comportements alimentaires normaux et les réponses en fonction du poids, en particulier pour les régimes riches en graisses qui récompensent hédoniquement (HFD) (6, 7, 27, 30). Par exemple, une carence en GHSR réduit la consommation de nourriture, le poids corporel et l’adiposité lors d’une exposition précoce au HFD (6, 30). Les souris knock-out à la ghréline exposées très tôt au HFD présentent un phénotype similaire (7). Certains modèles de souris publiés présentant un déficit en GHSR, mais pas tous, manifestent également une réduction du poids corporel lorsqu’ils sont exposés au régime à base de nourriture Chow standard (6, 9, 31). Fait intéressant, dans une étude, alors que la suppression génétique de la ghréline ou du GHSR seul ne provoquait aucune modification du poids corporel observée lors de l'exposition à un aliment standard, la suppression génétique des deux entraînait une diminution du poids corporel, suggérant l'existence d'autres composants moléculaires du système de signalisation de la ghréline (9).

La ghréline est également utile pour la régulation du poids du corps humain (32). L'administration de ghréline augmente la consommation de nourriture chez les personnes en bonne santé et des poussées pré-prandiales de ghréline sont observées autant de fois par jour que les repas sont fournis aux sujets exposés à des horaires d'alimentation habitués (8, 17). En outre, la ghréline semble pertinente pour certains types d'obésité humaine (32). Les taux de ghréline augmentent chez les individus après une perte de poids induite par un régime, ce qui peut contribuer au gain de poids par rebond couramment observé chez les personnes à la diète (33). De plus, beaucoup pensent que la perte de poids marquée et prolongée induite par le pontage gastrique de Roux-en-Y (RYG) est améliorée par les réductions post-pontage de la ghréline en circulation. Comme 1st rapportés en 2002, les profils de ghréline sur 24 heures des sujets RYGB étaient> 70% inférieurs à ceux des témoins obèses (33). La plupart des études ultérieures sur le RYGB ont confirmé cette carence relative en ghréline, atypique, par opposition à l’augmentation de la ghréline observée lors de régimes amaigrissants ou d’autres cas d’insuffisance énergétique (34-36). Bien que la plupart des individus obèses aient des taux de base de ghréline en circulation réduits par rapport aux sujets normaux (32), dans le syndrome de Prader-Willi, des taux élevés de ghréline existent et ont été postulés par certains comme contribuant à l'hyperphagie persistante et à la prise de poids caractéristiques de cette forme d'obésité syndromique (37, 38).

Ces résultats ont corroboré l’idée selon laquelle le blocage de l’action de la ghréline pourrait constituer une stratégie efficace pour réduire le poids corporel ou prévenir le développement de l’obésité (39). En fait, la réduction de la ghréline biodisponible ou l’administration quotidienne d’antagonistes du GHSR à des souris obèses induites par un régime réduit le poids corporel et la consommation de nourriture (39-42). De même, l’administration à des souris d’un antagoniste de la ghréline O-acyltransférase, qui catalyse une modification cruciale de la ghréline post-traductionnelle, réduit considérablement la prise de poids en réponse à un régime alimentaire enrichi en triglycérides à chaîne moyenne (43).

À l’opposé, les rongeurs et / ou les humains présentant une cachexie de diverses étiologies et une anorexie mentale présentent un taux élevé de ghréline en circulation (19, 22). Nous émettons l'hypothèse que les élévations endogènes de ghréline associées à la cachexie et à l'anorexie mentale jouent un rôle protecteur contre ce qui serait autrement un phénotype plus grave. À cet égard, la ghréline jouerait un rôle protecteur similaire à celui qui a été postulé pendant le stress psychosocial; en particulier, la forte ghréline induite par le stress aide à minimiser les comportements de type dépression liés au stress (voir ci-dessous pour une discussion plus approfondie) (44) En fait, bien que les élévations de la ghréline se produisent naturellement dans le cadre de la cachexie induite, par exemple, par l'administration de l'agent chimiothérapeutique cisplatine aux rats ou l'implantation de sarcomes chez les rats, l'augmentation pharmacologique des niveaux de ghréline dans ces modèles améliore encore la masse maigre augmente la consommation alimentaire (22, 45) Par conséquent, les altérations du système de ghréline semblent pertinentes pour différents extrêmes de poids corporel, et les thérapies futures pour divers troubles du poids corporel peuvent inclure celles qui ciblent les comportements alimentaires basés sur la ghréline.

Les effets de la ghréline sur les aspects hédoniques de l'alimentation

Les mécanismes par lesquels la ghréline favorise la prise de nourriture ont de multiples facettes et comprennent non seulement une stimulation de la prise de nourriture via des mécanismes homéostatiques, mais également un renforcement des propriétés gratifiantes de certains aliments, de telle sorte que l'hôte déploie des efforts supplémentaires pour obtenir efficacement la nourriture agréable (27, 46-51) Comme discuté ci-dessous, l’expression de GHSR dans et l’interaction de la ghréline avec plusieurs régions du cerveau impliquées dans le traitement de récompense appuient le concept selon lequel la ghréline régule ces aspects extra-homéostatiques de l’alimentation (12, 52) L’observation de ces modèles d’expression a conduit les chercheurs à mieux caractériser les effets de la ghréline sur le comportement de récompense alimentaire.

Plusieurs études ont examiné le rôle de la ghréline dans la définition des préférences alimentaires. La ghréline déplace les préférences alimentaires vers les régimes riches en graisses (25, 49) De même, la ghréline augmente la consommation de solution de saccharine au goût agréable et augmente la préférence pour les aliments aromatisés à la saccharine chez les souris de type sauvage mais non déficientes en GHSR (47) En renforçant ces découvertes, les souris déficientes en GHSR et les rats traités par antagonistes du GHSR consomment moins de beurre de cacahuète et Ensure® mais ne diminuent pas la consommation de nourriture régulière dans un protocole de libre choix (48) De même, l’antagoniste du GHSR réduit temporairement et sélectivement la consommation chez le rat de la solution 5% saccharose dans un protocole de consommation de saccharose par rapport à un mélange d’eau à deux bouteilles (53) L’antagoniste de GHSR bloque également l’auto-administration de solution de saccharine par des souris (53).

En plus d'améliorer la préférence pour les aliments sucrés et gras, la ghréline régit des comportements alimentaires plus complexes et fondés sur les récompenses. Par exemple, dans le test de préférence conditionnée pour les aliments (CPP), la quantité de temps que les animaux passent dans un environnement avec lequel ils ont été conditionnés pour trouver un régime agréable est comparée au temps passé dans un environnement distinct associé à une alimentation régulière ou à l'absence de nourriture. . L’administration pharmacologique de ghréline et les augmentations endogènes de ghréline induites par la restriction calorique permettent à la fois l’acquisition de CPP pour HFD (27, 46, 50) Inversement, les souris de type sauvage traitées avec un antagoniste du GHSR au cours de la période de conditionnement et les souris nulles pour le GHSR n'ont pas montré de CPP pour HFD normalement observé en restriction calorique (27) L’antagoniste du GHSR bloque également le CPP pour les granulés de chocolat chez des rats rassasiés (48).

Les effets de la ghréline sur les comportements alimentaires fondés sur les récompenses ont également été évalués à l'aide d'opération opulente à levier ou opulente du nez, qui se concentre sur les aspects motivationnels de la récompense (27, 51, 54) La ghréline augmente la pression sur le levier opérant pour le saccharose, le saccharose aromatisé au beurre de cacahuète et les pastilles HFD chez les rongeurs (27, 51, 55, 56) Inversement, l’antagoniste du GHSR réduit la réponse opérante à la solution 5% saccharose (53) Il est à noter que l’obésité induite par le régime alimentaire réduit la réponse opérante stimulée par la ghréline aux récompenses alimentaires (51) À cet égard, l’effet atténuant de l’obésité d'origine alimentaire sur le comportement de récompense alimentaire de la ghréline est similaire à la résistance aux actions orexigéniques de la ghréline observée chez des souris obèses induites par l'alimentation (57, 58).

Les actions de Ghrelin sur la récompense alimentaire sont également pertinentes chez l'homme. En particulier, l'administration de ghréline à des sujets humains au cours de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle augmente la réponse neuronale aux images des aliments dans plusieurs régions cérébrales impliquées dans l'alimentation hédonique, notamment l'amygdale, le cortex orbitofrontal, l'hippocampe, le striatum et la zone tégmentale ventrale (VTA) (59, 60).

Substrats et circuits neuronaux médiant les actions de la ghréline sur la récompense alimentaire

Au cours de la dernière décennie, plusieurs chercheurs ont travaillé à la détermination des populations neuronales et des cascades de signalisation intracellulaire responsables de la modulation des actions de la ghréline sur l’alimentation homéostatique, la libération de l’hormone de croissance et l’homéostasie de la glycémie [tel qu’expliqué dans (2, 61)]. Les substrats neuronaux et les circuits médiant les comportements de récompense alimentaire induits par la ghréline commencent tout juste à être élucidés et seront discutés ici (Figure 1).

Figure 1 Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est nihms360457f1.jpg

Modèle de l'action de la ghréline sur le circuit de récompense mésolimbique dans le cerveau des rongeurs

Dopamine

Neurones dopaminergiques émanant du projet VTA sur le noyau accumbens (NAc), l’amygdale, le cortex préfrontal et l’hippocampe (11, 15) Ces projections comprennent la voie mésolimbique et stimulent fortement les comportements de récompense de divers types. Les GHSR sont fortement exprimés dans la VTA, y compris les neurones de la VTA dopaminergiques (12, 52) Lors de l'administration de ghréline, les rats lésés par la VTA consomment spécifiquement moins de beurre d'arachide, mais mangent des quantités égales de nourriture pour animaux, par rapport aux animaux à lésion factice (48) Les rats lésés par la VTA passent moins de temps que les rats avec une lésion factice à explorer les tubes contenant du beurre d'arachide en réponse à l'administration intracérébroventriculaire de ghréline (48) L'inactivation sélective de l'expression du GHSR chez des rats transgéniques exprimant un transcrit anti-sens du GHSR dans des cellules contenant de la tyrosine hydroxylase (comprenant les neurones dopaminergiques de la VTA) diminue la prise de nourriture (62) L’administration chronique de ghréline influence également l’expression des gènes de plusieurs récepteurs de la dopamine dans le circuit VTA-NAc (63).

La ghréline peut affecter directement l’activité neuronale de la VTA dopaminergique (12, 52) Par exemple, la ghréline exogène induit la libération de dopamine par les neurones VTA qui se projettent sur le NAc, et la ghréline augmente la fréquence du potentiel d’action dans ces neurones (5, 12, 14, 64, 65) En outre, l'administration intra-VTA d'antagonistes de la ghréline et / ou du GHSR module l'absorption de nourriture régulière librement disponible, de préférences alimentaires, d'un comportement de récompense alimentaire motivé et d'autres actions, y compris la locomotion. En tant que telle, la microinjection de ghréline dans la VTA augmente considérablement la consommation de nourriture librement disponible, tandis que la microinjection de VTA d’un antagoniste du GHSR diminue la consommation de nourriture en réponse à la ghréline périphérique (12, 13) L’administration chronique de ghréline dans la VTA, en fonction de la dose, augmente l’apport en nourriture régulière disponible en libre accès et augmente le poids corporel (66) La microinjection directe de ghréline dans la VTA augmente également la consommation de beurre d’arachide par rapport à l’alimentation ordinaire (48) De même, l’administration intra-VTA d’un antagoniste du GHSR réduit sélectivement la consommation de HFD et n’a aucun effet sur la consommation de régimes moins préférés riches en protéines ou en glucides, auxquels ils ont un accès égal66) La microinjection de ghréline par la VTA augmente la pression sur le levier opérant pour les récompenses au saccharose et les pellets à la banane (12, 13, 48, 55, 56, 67), alors que la microinjection de VTA d’un antagoniste du GHSR diminue la réponse opérante pour le saccharose normalement induit par un jeûne nocturne (12, 55) Des effets analogues sont observés chez des rats soumis à des restrictions alimentaires, chez lesquels la distribution chronique de ghréline intra-VTA est améliorée tandis que la distribution chronique d'antagoniste du GHSR intra-VTA émousse de manière opulente la réponse opérée pour les granulés aromatisés au chocolat (66) En outre, l’appauvrissement en dopamine striatale, induit par l’administration unilatérale de la neurotoxine 6-hydroxydopamine par une VTA, réduit les effets de la ghréline administrée par intra-VTA sur le pressage à levier opérant pour des récompenses alimentaires (67) Les effets stimulants locomoteurs de la ghréline sont également bloqués lors de l'administration de l'antagoniste du GHSR intra-VTA (68).

Dans des études sur le rôle de l'action directe de la ghréline sur la VTA, nous avons croisé des souris nulles pour le GHSR, qui contiennent une cassette de blocage de la transcription à flanc loxP insérée dans le gène GHSR, à des souris chez lesquelles l'expression de la recombinase Cre est dirigée par le promoteur de la tyrosine hydroxylase. (50) Des souris contenant deux copies de l'allèle nul dans le GHSR et une copie du transgène de Cre expriment les GHSR sélectivement dans des cellules contenant de la tyrosine hydroxylase normalement programmées pour exprimer à la fois le GHSR et la tyrosine hydroxylase. Ceux-ci comprennent, sans toutefois s'y limiter, un sous-ensemble de neurones dopaminergiques de la VTA. La ghréline, en particulier dans les neurones à dopaminergie, signale spécifiquement la capacité de la ghréline administrée à stimuler la consommation d’aliment ordinaire librement disponible, mais elle est également suffisante pour assurer la médiation de son action sur le CPP pour la HFD (50) Globalement, ces nombreuses études suggèrent fortement que les neurones VTA dopaminergiques contenant un GHSR jouent un rôle essentiel dans les actions de la ghréline sur la prise alimentaire et la récompense alimentaire.

Les opioïdes

Les opioïdes jouent probablement un rôle régulateur important pour les neurones dopaminergiques de la VTA sensibles à la ghréline. L’administration intracérébroventriculaire préalable de la naltrexone, antagoniste préférant les récepteurs μ-opioïdes, bloque la réponse opérée par des pellets de saccharose chez des rats recevant de la ghréline par voie intracérébroventriculaire (56) Plus spécifiquement, la perfusion centrale de ghréline augmente l’expression de l’ARNm des récepteurs opioïdes au sein de la VTA (56) De même, les opérateurs qui répondent au saccharose induit par une microinjection directe de ghréline sur la VTA sont bloqués lors d’une microinjection antérieure de naltrexone par la VTA (56) Il est intéressant de noter que même si la naltrexone bloque l’augmentation de la consommation de nourriture librement disponible induite par la ghréline lorsque les deux composés sont administrés par voie intracérébroventriculaire, elle n’est pas observée lors de la microinjection directe des composés par la VTA (56) En tant que tels, les opioïdes jouent un rôle crucial dans les actions de la ghréline sur la prise alimentaire et la récompense alimentaire, mais les emplacements anatomiques des circuits contrôlant ces processus sont probablement au moins en partie distincts.

NPY

Les neurones VTA sensibles à la ghréline peuvent également être affectés par les neurones du neuropeptide Y (NPY) hypothalamiques arqués. Semblable aux études susmentionnées sur la naltrexone, l'antagoniste des récepteurs NPY-Y1, LY1229U91 (LY), bloque l'opérant induit par la ghréline réagissant au pellose de saccharose lorsque LY et la ghréline sont administrés par voie intracérébroventriculaire, bien que LY soit inefficace lors de l'administration intra-VTA56). Contrairement à la naltrexone, LY atténue la consommation d’aliment librement disponible stimulé par la ghréline, que les deux soient injectés par voie intracérébroventriculaire ou intra-VTA (56). Par conséquent, comme il a été observé pour les opioïdes, la signalisation par le NPY est importante pour les actions orexigéniques de la ghréline et ses actions pour la récompense alimentaire, bien que les circuits contrôlant ces processus soient au moins en partie anatomiquement distincts.

Orexines

Une autre entrée probable dans le circuit ghréline-VTA sont les orexines (hypocrétines). Les orexines sont des neuropeptides bien caractérisés participant à des comportements gratifiants. L'action de la ghréline sur la récompense alimentaire nécessite une signalisation intacte par l'orexine, comme le prouve l'échec par voie intrapéritonéale de souris orexine knock-out ou de souris sauvages recevant l'antagoniste du récepteur de l'orexine 1 en réponse au traitement par ghréline (27). Une fois encore, démontrant la complexité de ces circuits neuronaux, les souris prétraitées par SB-334867 et les souris déficientes en orexine présentent à la fois une réponse orexigénique complète à la ghréline (27).

nAChR

Les actions de Ghrelin sur la récompense alimentaire sont également influencées par la signalisation cholinergique. L’administration intrapéritonéale de la mécamylamine, un antagoniste des récepteurs de la nicotine acétylcholine (nAchR), actif au centre et non sélectif, diminue la prise alimentaire induite par le jeûne chez les rongeurs et diminue la capacité d’un aliment à base de chocolat à conditionner une préférence pour le lieu (69). Plus spécifiquement, l’injection intrapéritonéale de mécamylamine réduit la prise alimentaire induite par la ghréline administrée par voie intracérébroventriculaire chez le rat (69). L’administration intrapéritonéale de mécamylamine ou de 18-méthoxycoronaridine, un antagoniste sélectif des récepteurs nicotiniques d’a3β4, réduit le trop-plein de dopamine induit par la ghréline dans le cerveau (MC)5), un débordement de dopamine induit par la ghréline administré par voie intra-VTA dans le NAc (64) et / ou la prise de nourriture induite par la ghréline administrée de manière intra-VTA (69). En outre, la ghréline intracérébroventriculaire chronique module l’expression des gènes nAChRb2 et nAChRa3 dans les voies mésolimbiques (63). La preuve la plus directe de l’influence cholinergique sur la médiation de la récompense alimentaire par la ghréline provient d’une étude dans laquelle la mécamylamine a atténué l’acquisition de la PPC alimentaire induite par la ghréline (47), et une autre dans laquelle l’administration périphérique de 18-méthoxycoronaridine a bloqué l’augmentation induite par la ghréline intra-VTA de la consommation de solution de saccharose 5% au cours d’un protocole d’accès ouvert à deux bouteilles (64).

Des études sur le rôle de la signalisation nAChR dans l'action de la ghréline ont mis au jour un autre site d'action probablement direct et central - la région tégmentale latérodorsale (LDTg) - pour ses effets sur la récompense alimentaire. Le LDTg est un site connu de l’expression du GHSR (52, 69, 70), l'ARNm de GHSR co-localisant avec l'ARNm de choline acétyltransférase (69). L'administration intra-VTA de l'antagoniste nAChR, l'α-conotoxine MII, bloque le trop-plein de dopamine NAc induit par la ghréline administrée par LDTg (65). Ainsi, pour au moins certains de ses effets, la ghréline peut agir directement sur les neurones cholinergiques LDTg qui se projettent sur la VTA.

Glutamate

La suppression pharmacologique de la signalisation glutamatergique, obtenue par l'administration intra-VTA de l'antagoniste des récepteurs de l'acide N-méthyl-D-aspartique, AP5, bloque le trop-plein de dopamine induite par la ghréline dans la stimulation locomotrice induite par la ghréline et la ghréline (68). Il est donc probable que l'apport glutamatergique dans la VTA affecte également la capacité de la ghréline à moduler le comportement de récompense alimentaire.

Endocannabinoïdes

Les endocannabinoïdes augmentent la consommation de nourriture et la motivation pour consommer des aliments au goût agréable (71). L’injection centrale de ghréline à des souris knock-out de type 1, récepteurs d’endocannabinoïdes, n’augmente pas la prise de nourriture, ce qui suggère que le système de signalisation endocannabinoïde est nécessaire à l’effet orexigénique de la ghréline et pourrait également médier les actions hédoniques de la ghréline (72).

Rôle de la ghréline en tant que médiateur des comportements alimentaires complexes induits par le stress

La signification physiologique des effets de la ghréline sur la récompense alimentaire semble plus évidente dans les situations où la ghréline plasmatique est normalement élevée, telles que les périodes d’insuffisance énergétique (73, 74). Par exemple, la CPP pour HFD est induite chez des souris de type sauvage par restriction calorique prolongée (27, 54), alors que l'administration d'antagonistes des récepteurs GHSR à des souris de type sauvage ou bien la suppression génétique des récepteurs GHSR, empêche ce comportement de récompense alimentaire associé à une restriction calorique (27, 54). L’administration d’antagonistes du GHSR empêche également la pression sur le levier opérant pour la saccharose chez le rat (voir63). On pourrait soutenir que le système de ghréline a évolué pour aider les animaux à faire face à des états d’insuffisance énergétique en favorisant une alimentation basée sur la récompense d’aliments denses et riches en calories.

Des élévations de ghréline sont également observées lors du stress (44, 75-81). Par exemple, l'élévation de l'expression des gènes de la ghréline gastrique et de la ghréline plasmatique se produit dans les réponses des rongeurs au stress de pincement de la queue et au stress d'évitement de l'eau (75, 76). Des élévations plasmatiques de ghréline sont également observées chez les rongeurs soumis à une exposition continue à une cage inondée ou à un environnement froid (44, 50, 77, 82). La procédure de stress social de défaite chronique (CSDS), qui soumet les souris mâles à des épisodes répétés de subordination sociale par un agresseur âgé et de taille supérieure, conduit à une élévation soutenue de la ghréline plasmatique (44, 50, 83). De même, l'exposition de souris à un protocole de stress chronique imprévisible de 14 jours soulève la ghréline plasmatique (81). Les humains soumis à un stress psychosocial aigu ou au test standardisé de stress social du testeur présentent également une augmentation de la ghréline plasmatique (78, 80). Les mécanismes responsables de cette augmentation de la ghréline circulante associée au stress n’ont pas encore été déterminés, mais ils pourraient être induits par une réponse sympatho-surrénalienne, comme le suggèrent des études reliant l’activation du système nerveux sympathique et / ou la libération de catécholamines à la sécrétion de ghréline et à une sécrétion coordonnée. réaction au stress comportemental (84-86).

La plupart des humains en situation de stress signalent un changement dans leurs habitudes alimentaires - certains mangent davantage et d'autres moins encore qu'avant le stress (87, 88). En outre, chez les humains, la consommation d’aliments très appétissants augmente, indépendamment de leur apport alimentaire général en réponse au stress (87, 88). Les comportements alimentaires complexes associés au stress contribuent probablement à l'augmentation de la prévalence du surpoids et de l'obésité chez les personnes exposées au stress. Il est intéressant de noter que les élévations de la ghréline plasmatique induites par le stress trouvées chez les «mangeurs très émotifs» - soi-disant en raison de leurs envies de nourriture et de leur consommation accrue d'aliments riches en glucides et en graisses en réponse aux émotions négatives et au stress - ne diminuent pas de façon aiguë après un repas. consommation (80). Ceci est différent de la réponse à la ghréline observée lors de la prise de nourriture chez les individus qui rapportent peu de changement dans leurs habitudes alimentaires en cas de stress (80), et suggère donc que la ghréline joue un rôle dans les comportements alimentaires liés au stress.

Nous avons utilisé CSDS pour étudier spécifiquement le rôle de la ghréline sur les modifications induites par le stress du comportement de récompense alimentaire. La CSDS, qui, comme mentionné ci-dessus, élève la ghréline en circulation, est associée à une hyperphagie de la nourriture régulière librement disponible pendant et au moins un mois après la période de défaite (44, 89, 90). Cette hyperphagie, qui n’est pas observée chez les souris dépourvues de GHSR, pourrait contribuer à la prise de poids corporel plus importante observée chez les souris de type sauvage exposées à la CSDS (44, 89, 90). La CSDS induit non seulement une réponse hyperphagique chez les souris de type sauvage, mais elle augmente également la CPP pour la HFD (50). Une telle réponse de récompense alimentaire induite par le stress repose sur la signalisation de la ghréline, puisqu’on n’observe pas de CPP pour la HFD chez les souris exposées au GHSR nul dans la CSDS (50). En outre, l’expression des GHSR sélectivement dans les neurones contenant de la tyrosine hydroxylase (qui, comme décrit ci-dessus, inclut les neurones dopaminergiques VTA) est permissive pour l’induction de comportements alimentaires hédoniques par le protocole CSDS (50). Il est également possible que les glucocorticoïdes jouent un rôle de soutien dans la médiation par la ghréline de l’alimentation induite par la récompense induite par le stress, car des taux plus élevés de corticostérone sont observés chez des souris de type sauvage exposées à la CSDS par rapport à des portées nuls sans GHSR traitées de la même manière. Cela semble être lié aux différences observées entre les comportements alimentaires liés au stress et aux récompenses observées chez les animaux sauvages par rapport à ceux qui ne le sont pas, car la sécrétion de glucocorticoïdes intensifie les comportements motivés et augmente la consommation d'aliments très appétissants (88).

Les résultats ci-dessus de la CSDS chez les animaux de type sauvage et dépourvus de GHSR sont en contraste avec ceux observés dans un modèle chronique de stress chronique imprévisible du stress chez la souris (81). Bien que la CSDS et le stress chronique imprévisible élèvent la ghréline plasmatique, les souris sauvages de type sauvage exposées au stress et chroniquement imprévues subissent une diminution de la prise de nourriture et du gain de poids corporel au cours de la période de traitement, tandis que les souris déficientes en GHSR traitées de la même manière ne subissent aucune modification de ces paramètres (81). Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les effets potentiellement différentiels de la ghréline sur la prise alimentaire, la récompense alimentaire et le poids corporel entre différents modèles de rongeurs utilisant une alimentation basée sur le stress (91-96) et chez les humains ayant des comportements comportementaux différentiels face au stress.

Conclusions et perspectives

Des études récentes ont révélé plusieurs subtilités concernant le rôle de la ghréline dans la modulation de la consommation alimentaire et la valeur gratifiante des aliments appétissants. La plupart soulignent la pertinence des voies mésolimbiques dans ces effets. Fait intéressant, les effets de la ghréline sur le système mésolimbique s’étendent également aux comportements liés à la drogue et à l’alcool, ce qui suggère que la ghréline pourrait être un lien entre la privation de nourriture et / ou le stress avec l’augmentation de la valeur hédonique d’un large éventail de récompenses [tel que examiné dans (97-99)]. Ghrelin elle-même est connue pour être intrinsèquement enrichissante (100). Les voies mésolimbiques jouent également un rôle important dans les effets de la ghréline sur l'humeur. En particulier, en utilisant des modèles murins, nous avons démontré que l’augmentation des niveaux de ghréline en circulation au cours des 10 jours de restriction calorique ou par injection sous-cutanée aiguë produit une réponse de type antidépresseur dans le test de nage forcée (44). Cependant, la restriction calorique n’induit plus cette réponse chez les souris dépourvues de GHSR, ce qui suggère que l’interférence avec la signalisation de la ghréline annule les comportements analogues à ceux des antidépresseurs associés à la restriction calorique (44). De plus, lorsqu’elles sont exposées à la CSDS, les souris dépourvues de GHSR manifestent un isolement social plus grand (un autre marqueur de comportement dépressif) que les autres animaux de la même nature (44). Ainsi, nous avons suggéré que l'activation des voies de signalisation de la ghréline en réponse au stress chronique pourrait être une adaptation homéostatique aidant les individus à faire face au stress. En plus des autres processus que nous avons pu attribuer aux neurones catécholaminergiques sensibles à la ghréline, la signalisation directe de la ghréline via des GHSR localisés aux neurones catécholaminergiques (y compris les neurones dopaminergiques VTA susmentionnés) est également suffisante pour les réponses de l'humeur habituelles à la suite d'un stress chronique (50).

Compte tenu de ces nombreuses actions de la ghréline et de chevauchement apparent des circuits neuronaux, on pourrait envisager un scénario dans lequel l’administration de ghréline mimétique à des personnes souffrant d’anorexie mentale en cours de traitement permettrait de prévenir une chute relative de la ghréline en circulation. Le ton soutenu qui en résulte dans les circuits engagés par la ghréline aiderait alors à stimuler la consommation de nourriture, minimiserait ce qui pourrait autrement être une aggravation de la dépression (une affection fréquente chez les sujets souffrant d’anorexie mentale), et conduirait à un meilleur sentiment de bien-être (en raison de la propriétés intrinsèquement gratifiantes de la ghréline).

Inversement, les voies mésolimbiques qui régulent au moins une partie des effets de la ghréline sur l’alimentation homéostatique, l’alimentation hédonique et l’humeur peuvent limiter son efficacité en tant que cible thérapeutique pour la perte de poids. La nature entrelacée des voies neuronales médiant la réponse coordonnée au stress comportemental peut prédire le même sort que le médicament anti-obésité Rimonabant, qui n’a pas obtenu l’approbation de la FDA en raison du nombre croissant de rapports de dépression grave, pour les autres composés anti-obésité candidats. Ces comportements apparemment étroitement liés soulignent encore davantage l’importance des études visant à disséquer les voies neuroanatomiques contrôlant les actions de la ghréline sur les comportements alimentaires liés à l’homéostasie, la récompense, le stress et l’humeur. Malgré cet inconvénient potentiel, nous pensons que toutes les données disponibles reliant la ghréline au comportement de récompense alimentaire appuient fortement le concept de ciblage du système de ghréline en tant que stratégie plausible pour traiter et / ou prévenir le développement de poids extrêmes.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier le Dr. Michael Lutter pour son aide lors de la préparation de ce manuscrit. Cette étude a été financée par la Fondation Florencio Fiorini, l'Organisation internationale de recherche sur le cerveau et les subventions PICT2010-1954 à MP, ainsi que par les subventions R01DA024680 et R01MH085298 NIH à JMZ.

Notes

Informations financières

Les auteurs ne signalent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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