Publié en ligne le septembre 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
ÉTUDE COMPLÈTE: La Matière Grise Du Cortex Orbitofrontal Médial Est Réduite Chez Les Indépendants Substances Substances
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 et Marie Banich2,3
La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Biol Psychiatry
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Abstract
Information de Base
L'exposition chronique aux drogues de la toxicomanie induit des adaptations cellulaires dans le cortex orbitofrontal (OFC) et les voies associées limbico-préfrontal pouvant sous-tendre le comportement lié aux abus. Une propension à prendre des décisions risquées en dépit de conséquences négatives substantielles peut être médiée par un dysfonctionnement de l'OFC médian chez des individus dépendants d'une substance (SDI). Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le volume de matière grise (GM) médiane de la CFO serait inférieur dans le SDI par rapport aux témoins.
Méthodologie
Dix-neuf SDI et 20 témoins ont participé. Les SDI dépendaient de 2 substances ou plus, le plus souvent de la cocaïne, de l'amphétamine et de l'alcool, avec une durée moyenne d'abstinence de 4.7, 2.4 et 3.2 ans, respectivement. Des images pondérées en T1 haute résolution ont été acquises sur un système IRM 3T. Le traitement et les analyses d'images ont été réalisés à l'aide de la morphométrie à base de voxel (VBM) implémentée dans SPM5. Les différences dans le volume régional de GM ont été testées en utilisant une analyse du modèle de covariance, co-variant pour le GM global et l'âge. Les cartes statistiques ont été établies à p <05, corrigées pour des comparaisons multiples. Le volume médian d'OFC GM était corrélé à la performance comportementale sur une tâche de jeu modifiée.
Résultats
Il y avait un volume GM inférieur spécifiquement dans le CFO médial bilatéral dans le SDI par rapport aux témoins. Il y avait une corrélation faible mais significative entre le GM médian de l'OFC médian et la persistance à jouer des decks à haut risque sur une tâche de jeu modifiée.
Conclusions
Ceci est le premier article à utiliser le VBM avec une correction du cerveau entier pour des comparaisons multiples en IDS après une abstinence prolongée. La MG médiane OFC médiane peut refléter des adaptations à long terme au sein du circuit d'apprentissage par récompense qui sous-tend la prise de décision pathologique dans la dépendance à une substance.
Introduction
La dépendance à une substance est caractérisée par un comportement anormal dirigé vers un but et a été conceptualisée comme une usurpation pathologique du comportement de récompense médiatrice du circuit cortico-striatal-limbique (1,2,3,4). On pense que les modifications cellulaires à long terme du cortex préfrontal associées à une exposition répétée à un médicament médient un comportement dysfonctionnel dirigé vers un objectif et des décisions altérées menant à une dépendance en phase terminale.
Les études de neuroimagerie fournissent des preuves de fonctions (5,6,7,8) et des anomalies structurelles dans le cortex orbitofrontal (OFC) en dépendance à une substance. Liu et al. cortex préfrontal, mais pas temporal, plus petit chez les toxicomanes par rapport aux témoins (9). Des études utilisant la morphométrie à base de voxel (VBM) ont montré une réduction de la CFO médiale, de la cingulation antérieure et de la substance grise insulaire chez les toxicomanes à la cocaïne (10) et de la substance grise préfrontale et temporale chez les toxicomanes aux opiacés (11). Dans une étude sur la dépendance à la méthamphétamine et l'infection par le VIH, la méthamphétamine était associée à une augmentation du volume de substance grise lentiforme, mais compliquée par les effets opposés de l'infection par le VIH sur le volume du cerveau. Une limite de ces études a été la récence de la consommation de drogues illicites par rapport au moment de la numérisation par résonance magnétique. Ceci est important car a) certains effets du médicament sur le substrat neural peuvent être réversibles, comme cela a été démontré pour l'alcool (12,13,14) et b) les substrats neuronaux impliqués dans les effets aigus des médicaments diffèrent probablement de ceux qui sous-tendent la dépendance en phase terminale (2). La présente étude visait donc à déterminer le schéma de perte de matière grise chez les personnes dépendant de substances psychoactives après une abstinence prolongée.
Les données utilisées pour cette étude ont été recueillies dans le cadre d’une étude dans laquelle nous avons signalé une réduction de l’activité du cerveau préfrontal dans le SDI par rapport aux témoins lors de la prise de décision (15). La tâche consistait en une Iowa Gambling Task (IGT) modifiée, qui simule l’incertitude et les avantages de la prise de décision réelle élaborée à l’origine pour tester la prise de décision altérée chez les patients présentant des lésions du cortex préfrontal médial ventral (16). Nous étendons ces résultats ici en déterminant si le volume de matière grise OFC médiale est plus faible dans le SDI abstinent que dans les contrôles
Méthodologie
Sujets
Trente-neuf sujets, y compris les témoins 20 (femmes 14 / 6men, 33 SD 11 ans) et 19 toxicomanes (SDI) (femmes 9 / hommes 10, 35 SD 7 ans) ont participé à cette étude. Les SDI ont été recrutés dans le Service de traitement et de recherche en toxicomanie (ARTS) de l’École de médecine de l’Université du Colorado, un service de traitement en établissement de longue durée. Les critères d'inclusion comprenaient la dépendance à une ou plusieurs substances illicites, en utilisant les critères du DSM-IV. Les critères d'inclusion pour les contrôles n'étaient pas un diagnostic d'abus de substance ou de dépendance. Les critères d’exclusion pour tous les participants comprenaient une maladie neurologique, la schizophrénie ou un trouble bipolaire, un traumatisme crânien antérieur important, un statut VIH positif, le diabète, l’hépatite C ou une autre maladie grave et un QI inférieur à 80. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit approuvé par le Colorado Multiple Institutional Review Board.
Mesures comportementales
Dans le SDI, la pharmacodépendance a été mesurée à l’aide du module informatisé d’interview pour diagnostic, Composite International Diagnostic Interview (CIDI) (SAM) (CIDI-SAM) (17). Le CIDI-SAM est un entretien structuré conçu pour les intervieweurs non professionnels formés et dont la fiabilité test-test et la fiabilité inter-évaluateur ont été démontrées (18). Pour chaque médicament, le nombre de symptômes et la date de la dernière utilisation ont été enregistrés. CIDI-SAM n'a pas été administré aux témoins. Les données de performance sur la tâche de jeu modifiée étaient disponibles pour 34 (contrôles 15, 19 SDI) des sujets 39. Nous avons utilisé une modification de l’Iowa Gambling Task (IGT) adaptée à une expérience IRMf (16). Les détails de la tâche ont été décrits précédemment (15). Il y a eu des essais de 80 pour lesquels le sujet a choisi «Jouer ou passer» et ils ont été divisés en blocs de temps 2, tôt et tard. Le nombre de fois où une personne a choisi de jouer de «mauvais» decks par rapport aux essais tardifs a été totalisé. Une analyse de variance à mesures répétées (rmANOVA) utilisant le QI, l'éducation et l'âge en tant que covariables a été réalisée dans SPSS afin d'analyser les effets de l'interaction groupe par temps.
Le QI a été mesuré sur la base des deux sous-tests de l'échelle d'intelligence abrégée de Wechsler, dans laquelle des sous-tests de vocabulaire et de raisonnement matriciel ont été administrés.
Imagerie par résonance magnétique
Les images ont été acquises sur un scanner MR corps entier 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI) en utilisant une bobine de tête standard en quadrature. Une séquence SPGR-IR pondérée T3 haute résolution 1D a utilisé les paramètres suivants: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 256.2 matrice, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 dans le plan), épaisseur de coupe 1.7 mm, plan coronal. Le temps de numérisation était 9 ′ 24 ″. Un neuroradiologue (JT) a évalué les images anatomiques pour les artefacts de mouvement et les images EPI T2 * pour les anomalies structurelles globales, notamment l'encéphalomalacie. Aucune étude n'a été exclue.
Traitement d'images et statistiques
Le traitement des images a été réalisé à l'aide de la boîte à outils de morphométrie basée sur Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implémenté dans SPM5 sous Matlab 7.5. VBM dans SPM5 combine la segmentation tissulaire, la correction de biais et la normalisation spatiale dans un modèle unifié (19). Des champs aléatoires de Markov cachés ont été appliqués pour améliorer la précision de la segmentation tissulaire (HMRF 0.3 moyen). Sinon, les paramètres par défaut ont été utilisés. Les cerveaux individuels ont été normalisés sur des cartes de probabilité tissulaire fournies par le Consortium international pour la cartographie du cerveau (ICBM). Un noyau gaussien 12 mm FWHM a abouti à un lissage final de 14 × 15 × 14 mm3. Au deuxième niveau, les données du cerveau entier ont été modélisées à travers les groupes en utilisant l'analyse de la covariance (ANCOVA) avec le volume total de GM et l'âge comme covariables. Les effets du volume total de GM ont été supprimés pour permettre des inférences sur les différences régionales dans le volume de GM. Un masque de seuil absolu de 1 a été utilisé. Les cartes statistiques ont été établies à un seuil au niveau de la grappe de p <05, corrigé pour des comparaisons multiples à l'aide de l'erreur familiale (FWE), et un seuil au niveau du voxel de p <005. Pour garantir la validité des statistiques au niveau du cluster, une correction de lissage non isotrope a été appliquée (20).
Région d'intérêt OFC médial
Pour confirmer les analyses du cerveau entier, une analyse du ROI médial de l’OFC médian gauche et droit a été mise en œuvre à l’aide de la bibliothèque de ROI du marquage automatisé anatomique (AAL) dans la boîte à outils Marsbar SPM (21,22).
Corrélation entre le volume de GM et le comportement décisionnel
Le volume GM a été obtenu à partir du voxel correspondant aux maxima globaux du modèle de différence de groupe localisé dans l'OFC médian (-5, 53, -5, MNI) (Figure 1). Une corrélation partielle entre le volume de GM et les données comportementales ajustées pour le QI, l'éducation et le GM total était considérée comme significative à p <05, unilatéral. Un test unilatéral a été utilisé parce que l'hypothèse était qu'un GM plus élevé serait en corrélation avec une plus grande évitement des «mauvaises» cartes.
Corrélation entre le volume GM et le nombre de symptômes CIDI
CIDI-SAM a généré pour chaque médicament un nombre de symptômes (total 11, à partir de la dépendance à 7 et des symptômes d’abus 4). Une corrélation partielle entre le nombre de symptômes et le volume médial de GCOMF a été réalisée, ajustée en fonction du total GM, du QI et de l'âge.
Effets du genre sur le volume de GM et le comportement décisionnel
Une ANOVA 2 × 2 (genre, groupe) avec des covariables d'âge et de GM totales et une correction par comparaison multiple ont été réalisées pour évaluer un effet principal du genre et des interactions de groupe par groupe sur le volume et le comportement de prise de GM.
Résultats
Il n'y avait pas de différence d'âge ou de sexe entre les groupes. Il y avait des différences dans l'éducation et le QI entre les groupes. Le QI et l'éducation étaient corrélés (p = .03). Tableau 1 indique le nombre de critères de satisfaction IDS pour la dépendance ou l'abus. La durée de l'abstinence variait considérablement d'une drogue à l'autre. L'abstinence moyenne de la cocaïne, de l'alcool et de l'amphétamine était de 4.7, 3.2 et 2.4, respectivement.
Analyse du cerveau entier
Contrôles> SDI
Figure 1 est une superposition de couleurs et un cerveau en verre provenant d'une analyse du cerveau entier utilisant ANCOVA, ajustant les facteurs de confusion connus de l'âge et du GM mondial. Il y avait significativement plus de MG spécifiquement dans l'OFC médial bilatéral chez les témoins par rapport à l'IDS. La différence la plus significative était l'OFC médial droit ([-5, 53, -3], p <.004, corrigé). L'ajout du QI comme covariable n'a pas modifié les résultats. Étant donné que le QI et l'éducation étaient significativement corrélés, nous n'avons pas répété l'analyse avec les deux covariables.
SDI> Contrôles
Il n'y avait pas de régions significatives d'augmentation de GM dans l'IDS comparé aux contrôles utilisant la même correction au niveau de la grappe de cerveau entier pour des comparaisons multiples.
Analyse du retour sur investissement
Les régions orbitofrontales médiales gauche et droite ont confirmé les résultats des analyses du cerveau entier (contrôle> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Comportementale
Il n'y avait pas d'effet principal du temps ou du groupe sur la sélection des mauvais decks. Les contrôles ont eu tendance à éviter les mauvaises cartes dans une plus grande mesure que l'IDS au fil du temps, mais cette interaction n'était pas significative (Figure 2) (F = .88, p = .3).
Corrélation entre la performance décisionnelle et le volume de matière grise OFC médian
Une petite corrélation négative significative entre le volume médian de GM de l'OFC et l'évitement des mauvaises cartes a été observée entre les groupes (r = -. 39, p = .01,1-tail). Après ajustement en fonction de l'âge, de l'éducation et du QI, la corrélation est restée significative (r = -. 35, p = .03, 1-tail). La corrélation était plus élevée chez les témoins (r = -. 37) que chez SDI (r = -. 22), mais en raison des faibles nombres, elle n’était pas significative au sein du groupe (Figure 3).
Corrélation entre le volume GM et le nombre de symptômes CIDI
Parmi les IDS, il n'y avait pas de corrélation entre le volume médian de GM de l'OFC et le nombre de symptômes d'abus et de dépendance (total 11, d'après la dépendance à 7 et les symptômes d'abus de 4).
Effets du genre sur le volume de GM et le comportement décisionnel
Il n'y a pas eu d'effet principal significatif du genre ou des interactions de genre par groupe sur le volume de MG dans OFC. Il n'y avait pas de différence de genre sur la performance.
Discussions
La constatation d'une réduction de la matière grise (GM) du cortex frontal orbital médial chez un individu dépendant de la substance (SDI) par rapport aux témoins correspond aux études précédentes. Franklin et al. ont été les premiers à signaler une diminution du GM chez des sujets dépendants à la cocaïne par rapport aux témoins utilisant des méthodes de morphométrie à base de voxel (VBM) (10). Ils ont observé une densité GM inférieure dans l'OFC médial ventral, le cingulaire antérieur et l'insula antérieure. Lyoo et al. GM inférieure bilatérale chez les sujets dépendants aux opiacés par rapport aux témoins (11). Moins de GM a également été trouvé dans les lobes temporaux supérieurs et moyens frontal et antérieur. Dans ces deux études, les sujets consommaient des drogues proches ou au moment de la numérisation. Dans Franklin et al., Le nombre moyen de jours de consommation de cocaïne pour la dernière fois avant l'imagerie était de 15. Dans le deuxième document, les personnes dépendantes aux opiacés recevaient un traitement d'entretien à la méthadone. Ainsi, une différence potentiellement importante de l’étude actuelle est l’abstinence relativement prolongée. Dans cette cohorte d'abstinence de SDI, les années 2.4 étaient en moyenne pour l'amphétamine et plus longues pour les autres drogues. Les effets réversibles des médicaments sur la structure du cerveau ont été bien documentés pour l'alcool. La récupération du volume cérébral évaluée par les méthodes d'IRM chez les alcooliques peut être mesurée en quelques semaines et peut durer des mois après la sobriété (13,23,12). Une telle reprise semble être entravée par une rechute (13,14,23). Bien que des études similaires sur la perte de tissu réversible n'aient pas été réalisées pour les drogues illicites, les études de neuro-imagerie par la TEP menées auprès de consommateurs de méthamphétamine montrent une réduction de la disponibilité des transporteurs de dopamine qui s'inverse avec une abstinence prolongée (24). Ces changements temporels associés à la cessation et à la rechute soulignent l'importance d'étudier les changements à long terme et à court terme. Ainsi, l’abstinence prolongée dans notre population pourrait expliquer des modifications relativement spécifiques du CFO médial et suggère la possibilité que les différences de CFO médian reflètent des changements cérébraux plus persistants et durables.
Le cortex orbitofrontal est devenu un substrat neural potentiel pour une capacité altérée à évaluer les résultats attendus menant à une prise de décision médiocre parmi les IDS (8,2,4). Grâce à ses connexions avec le système limbique, OFC intègre des informations associatives pour produire une représentation des résultats attendus. L’utilisation chronique de médicaments entraîne des adaptations de la morphologie neuronale et de la signalisation cellulaire susceptibles de perturber les processus cognitifs tels que la prise de décision (8). Les rats traités avec de la cocaïne présentent des déficits dans les fonctions dépendantes de l'OFC, tels que l'apprentissage par inversion (4). Chez les usagers chroniques de cocaïne, les anomalies métaboliques sont relativement spécifiques aux lobes frontaux (7). Comme indiqué ci-dessus, certains changements sont transitoires, mais d'autres peuvent persister longtemps après l'exposition au médicament (2,25,26)
Nos résultats concordent avec ceux d'études comportementales montrant des déficits décisionnels dans l'Iowa Gambling Task (IGT) chez des patients présentant des lésions OFC médiales ventrales (16). Comme les patients présentant des lésions frontales médio-ventrales, les IDS sont altérées sur l’IGT (27,28,29,30), bien que les déficiences soient moins graves (30,28,31). Ceci est cohérent avec nos données suggérant que les contrôles évitent les «mauvais» decks avec le temps plus que l'IDS, mais les différences n'étaient pas significatives. La corrélation négative entre le volume médian de GM de l'OFC et la décision d'éviter les mauvaises cartes est cohérente avec le rôle joué par l'OFC dans l'évaluation des résultats attendus. La corrélation semblait principalement motivée par les contrôles, pas par l'IDS. Nous avons ensuite analysé la corrélation éventuelle entre l’OMC génétiquement modifié et l’abstinence, car une telle relation pourrait laisser supposer que l’exposition chronique à un médicament a influencé la découverte de l’OGC génétiquement modifié. Cependant, il n'y avait pas de relation entre l'abstinence et la morphologie. D'autre part, l'absence de relation n'implique pas un déficit pré-morbide, car plusieurs autres facteurs, dont la gravité de la toxicomanie, le nombre ou le type de substances et les facteurs environnementaux pourraient contribuer aux résultats. Les possibilités d'un état pré-morbide, d'un effet post-médicament, ou d'une combinaison des deux restent tout aussi probables.
Nous n'avons pas trouvé de régions de GM significativement augmentées dans l'IDS par rapport aux témoins. Une étude utilisant des méthodes de retour sur investissement a révélé une augmentation des OGM de striatum, d'accumbens et du cortex pariétal (32). D’autres ont signalé une augmentation du volume de soins de natation chez les consommateurs de cocaïne (n33) et dans le thalamus et le gyrus pré-central chez les consommateurs de marijuana (34) par rapport aux contrôles.
La principale différence méthodologique entre notre étude et les précédentes utilisant la VBM réside dans l’utilisation du modèle unifié intégrant la segmentation, la correction de biais et l’enregistrement (19). Une autre différence technique réside dans le fait que les images IRM ont été acquises chez 3T dans cette étude par rapport aux études antérieures chez 1.5T (10,11,35,14). Bien que cela ne devrait pas avoir d'impact significatif sur les résultats, il convient de noter que les études qui ont quantifié le rapport de contraste sur bruit (CNR) entre la matière grise et la matière blanche ont révélé un CNR plus élevé pour 3T que pour 1.5 T lorsque les paramètres sont optimisés (36,37). Une CNR de matière grise plus blanche plus élevée devrait permettre d'obtenir une meilleure segmentation des tissus et des résultats VBM plus précis pour une résolution spatiale et un rapport signal sur bruit donnés.
Il y a plusieurs limites à cette étude. Premièrement, la taille de l'échantillon était modeste (n = 39) bien que se situant dans la fourchette d'études similaires. Deuxièmement, les sujets dépendaient de multiples substances, ce qui excluait toute inférence quant aux effets spécifiques de la drogue sur la structure du cerveau. Troisièmement, l'abstinence était basée sur l'auto-évaluation. Le système de justice pénale a ordonné au SDI de placer les délinquants en détention provisoire en détention provisoire (soit au lieu de l'emprisonner) ou à la suite d'une peine de prison et avant leur remise en liberté surveillée. Un minimum de mois de traitement par 2 était requis avant de pouvoir participer à cette étude. Ainsi, le temps passé en détention ou en prison plus les mois 2 à ARTS a entraîné une abstinence relativement longue. Les IDS étaient étroitement surveillés et subissaient fréquemment des tests de dépistage de drogues dans les urines. Bien que l’auto-évaluation puisse ne pas être fiable, il est très peu probable qu’il y ait eu des effets aigus du médicament. Quatrièmement, les résultats des différences de groupe et de la relation entre comportement et morphologie ne sont pas concluants sur la causalité ou la prédisposition. Enfin, bien que le diagnostic de trouble bipolaire ait été exclu, nous n’avons pas spécifiquement dépisté la dépression majeure qui a été associée à une réduction du volume de CFO (38).
En conclusion, nous avons constaté de fortes réductions du volume de MG chez les individus dépendants d'une substance abstinents, qui se limitaient aux OFC médians bilatéraux, par rapport aux témoins. C’est le premier article faisant état d’un volume inférieur de MG dans cette population. groupe de neurones OFC médial en utilisant la correction du cerveau entier pour des comparaisons multiples. Étant donné que l'abstinence a été prolongée, la réduction de la MG médiale OFC peut refléter des adaptations à long terme au sein du circuit d'apprentissage par récompenses qui sous-tend le comportement de prise de décision pathologique dans la dépendance à une substance.
Remerciements
Cette publication a été financée par Grant Number K08DA1505 du NIH / NIDA et de l'Institut de recherche sur le jeu pathologique et les troubles associés, division des toxicomanies de la Harvard Medical School (JT) et DA 009842 (MD, TC). Son contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles des NIH. Nous remercions Ken Gaipa et Julie Miller du Service de traitement et de recherche en toxicomanie pour leur soutien.
Notes
Informations financières: Les auteurs n'ont signalé aucun intérêt financier biomédical ou conflit d'intérêts potentiel.
Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.
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