Dissection optogénétique du circuit interne du cortex préfrontal médian (2014)

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Le cortex préfrontal médian (mPFC) joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cognitives, notamment l'attention, le contrôle inhibiteur, la formation d'habitudes, la mémoire de travail et la mémoire à long terme. De plus, grâce à son interconnectivité dense avec les régions sous-corticales (thalamus, striatum, amygdala et hippocampe, par exemple), le mPFC exercerait un contrôle hiérarchique sur le traitement des stimuli aversifs et appétitifs. Étant donné que le mPFC a été impliqué dans le traitement d'un large éventail de stimuli cognitifs et émotionnels, on pense qu'il fonctionne comme une plaque tournante centrale dans les circuits cérébraux régulant les symptômes des troubles psychiatriques. La nouvelle technologie d'optogénétique permet la dissection anatomique et fonctionnelle des circuits mPFC avec une résolution spatiale et temporelle sans précédent. Ceci fournit des informations novatrices importantes sur la contribution de sous-populations neuronales spécifiques et leur connectivité à la fonction de mPFC dans les états de santé et de maladie. Dans cette revue, nous présentons les connaissances actuelles acquises avec les méthodes optogénétiques concernant la fonction et le dysfonctionnement de la mPFC et les intégrons aux résultats des méthodes d’intervention traditionnelles utilisées pour étudier le circuit de la mPFC dans des modèles animaux de traitement cognitif et de troubles psychiatriques.

Cytoarchitecture du mPFC

Le réseau mPFC local comprend principalement des cellules pyramidales excitatrices (80 – 90% de la population totale) et des interneurones GABAergiques inhibiteurs (10 – 20% de la population totale), qui peuvent tous deux être subdivisés en différents types cellulaires basés sur la morphologie, propriétés physiologiques et moléculaires (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Les sous-types d'interneurones GABAergiques bien étudiés incluent les interneurones à parvalbumine (PV) à ciblage rapide, et les interneurones à ciblage dendritique de la somatostatine (SOM). Les interneurones PV présentent un intérêt clinique particulier, car on sait que leur nombre diminue chez les patients schizophrènes (voir ci-dessous) (Beasley et Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Les deux types d’interneurones exercent un contrôle important sur les circuits locaux, car ils sont capables de synchroniser l’activité de stimulation des cellules pyramidales générant des oscillations neuronales (Kvitsiani et al., 2013). La photostimulation sélective d'interneurones PV et SOM exprimant ChR2 dans la mPFC de souris s'est avérée générer des réponses de circuit distinctes (Kvitsiani et al., 2013). Les neurones de la parvalbumine contrôlent les sorties des principaux neurones pyramidaux, car ils exercent une inhibition rapide, puissante et uniforme sur la mise à feu des cellules principales (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Les neurones de la somatostatine, d’autre part, modulaient l’entrée reçue des principaux neurones pyramidaux et l’effet inhibiteur de la photostimulation synchrone de ces neurones était faible, plus variable et étiré sur une période plus longue (Kvitsiani et al., 1991). 2013). Les approches optogénétiques ont validé la contribution critique du tir d’interneuron GABAergique aux oscillations gamma et au comportement émotionnel (Vertes, 2004). 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Little et Carter, 2013). Les neurones pyramidaux de la couche V (voir ci-dessous) de la mPFC peuvent être caractérisés en cellules épaisses tuftées, en saillie sous-corticale et en cellules en touffes minces, en saillie colossale (Dembrow et Johnston, 2014). La modulation optogénétique a révélé que les cellules en projection colossale innervent différentiellement les deux sous-types et a montré que les interneurones du PV inhibent de manière préférentielle les neurones pyramidaux en projection sous-corticale (Lee et al., 2003). 2014). Les sous-types de cellules pyramidales peuvent également être distingués sur la base de l’expression du récepteur dopamine D1 ou du récepteur dopamine D2 (D1-R et D2-R), parmi lesquels les neurones D1-R ont été impliqués dans le contrôle de l’ingestion de nourriture par activation optogénétique sélective de cette population ( Land et al., 2014).

Couches et connectivité du mPFC

L'organisation laminaire du mPFC de rongeur est légèrement différente de celle d'autres régions corticales, qui possèdent une couche d'entrée IV distincte (Uylings et al., 2003). Les projections efférentes des cortex granulaires vers les zones sous-corticales proviennent des couches profondes V et VI, et les connexions cortico-corticales granulaires sont principalement établies par les neurones des couches superficielles II et III (Douglas et Martin, 1997). 2004). Le mPFC du rongeur manque toutefois de la couche d’entrée classique IV (Uylings et al., 2003). En outre, les couches profondes et superficielles de mPFC reçoivent des entrées à longue distance des régions corticales et sous-corticales et se projettent vers d'autres structures (limbiques) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover et Vertes, 2007).

Le motif laminaire a des implications importantes pour le traitement du signal dans le mPFC. Les projections afférentes provenant des régions limbiques et corticales ciblent principalement les couches superficielles I et II / III (Romanski et al., 1999). Pendant longtemps, des contraintes techniques ont empêché la cartographie des connexions fonctionnelles, car le simple chevauchement d'une colonne vertébrale et d'une varicosité axonale n'indique pas nécessairement une connexion fonctionnelle et les enregistrements par paires ne conviennent pas à l'exploration de connexions à longue distance (Petreanu et al., 1991). 2007). De plus, la plupart des entrées excitatrices à longue portée sont coupées en tranches aiguës, ce qui entrave les mesures avec une stimulation électrique. L'activation optogénétique des terminaux présynaptiques exprimant ChR2 a montré que les neurones pyramidaux de la couche II PLC recevaient des entrées fonctionnelles du mPFC contralatéral, du noyau thalamique médian (MTN), de l'amygdale basolatérale (BLA) et de l'hippocampe ventral (HPC; Little and Carter) 2012). Ces fibres d’entrée étaient synchronisées à différents endroits dendritiques, souvent mal prédits par l’anatomie seule, et les connexions montraient un biais pour les populations d’épines de volume distinct (Little et Carter, 2004). 2012). Comme le volume de la colonne vertébrale a été suggéré pour corréler avec la force du courant postsynaptique excitateur (EPSC; Humeau et al., 2005), cette connectivité anatomique et fonctionnelle finement positionnée positionne idéalement le mPFC pour intégrer et relayer des informations provenant de sources afférentes préférentielles. DmPFC et vmPFC sont fortement interconnectés avec le thalamus (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Les connexions thalamocorticales sont vitales pour la médiation des processus de sensation, de perception et de conscience (John, 2002; Alitto et Usrey, 2003). En plus de l’apport thalamique reçu par les neurones de couche II (Little et Carter, 2012), les neurones thalamiques qui se synchronisent sur les neurones de couche I de mPFC ont également été identifiés en optogénétique (Cruikshank et al., 2012). La photostimulation de projections thalamocorticales provenant de noyaux thalamiques médians et paralaminiques entraînait des réponses synaptiques rapides et robustes dans les interneurones de la couche I à pointe tardive, qui étaient plus fortement excités que les cellules pyramidales (Cruikshank et al., 1997). 2012). Ces interneurones étaient capables de conduire une inhibition directe des cellules pyramidales de couche II / III (Cruikshank et al., 2012). En revanche, l’activation pharmacologique des interneurones néocorticaux de couche I à l’aide d’agonistes cholinergiques n’a pas induit d’inhibition du feed-forward (Christophe et al., 2002). En outre, les réponses synaptiques des interneurones mPFC ont été maintenues lors de la photostimulation répétitive des projections thalamocorticales (Cruikshank et al., 2012). Ces résultats optogénétiques suggèrent que les neurones de projection thalamocorticaux sont capables de conduire la transmission sur des périodes de temps relativement longues (minutes), nécessaires au fonctionnement de la mémoire de travail (voir ci-dessous).

Les sous-régions mPFC sont également interconnectées (Heidbreder et Groenewegen, 2003). La connectivité entre ILC et PLC a été évaluée par des méthodes de traçage et récemment aussi par des outils optogénétiques (Vertes, 2004; Ji et Neugebauer, 2012). Ji et Neugebauer ont démontré que la photostimulation des cellules pyramidales de l’ILC réduisait l’activité spontanée et évoquée des cellules pyramidales du PLC, probablement induite par une inhibition directe (Ji et Neugebauer, 2012). En revanche, l’activité tant spontanée qu’évoquée dans les neurones pyramidaux d’ILC de couche profonde exprimant ChR2 était accrue lors de l’activation optique de cette population neuronale, sans affecter le comportement de dopage des neurones inhibiteurs de l’ILC (Ji et Neugebauer, 1999). 2012). Étant donné que les projets ILC et PLC diffèrent du cerveau et jouent des rôles différents dans plusieurs processus, notamment le comportement habituel, l’expression de la peur conditionnée et le comportement provoquant une dépendance (Killcross et Coutureau, 1997). 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), ce mécanisme peut permettre à l’ILC d’inhiber la sortie de l’API tout en activant simultanément ses régions cibles sous-corticales.

La mPFC se projette fortement sur d’autres régions cérébrales corticales et sous-corticales, ce qui lui permet d’exercer un contrôle sur les fonctions viscérales, automatiques, limbiques et cognitives (Miller et Cohen, 1997). 2001; Hoover et Vertes, 2007). Des études de traçage ont montré un déplacement dorsoventral le long de la mPFC de régions cibles principalement sensorimotrices de la dmPFC vers des régions cibles limbiques de la vmPFC (Sesack et al., 2003). 1989; Hoover et Vertes, 2007). Les projections glutamatergiques de la mPFC sur le noyau et la coque du noyau accumbens (NAc) ont été bien décrites et validées par des approches optogénétiques (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Fait intéressant, par microinjection d'un vecteur AAV ChR2 dépendant de Cre chez des souris Dlxi12b :: Cre, Lee et al. (2014c) ont fourni des preuves de l’existence de neurones gABAergiques de mPFC qui ont des projections à long terme par rapport à l’ANc. Cela indique que tous les neurones GABAergiques résidant dans le mPFC ne sont pas des interneurones locaux. En outre, les projections de glutamatergic PLC au BLA ont été étudiées en utilisant la technologie optogénétique. On pense que cette voie est importante pour intégrer un traitement cognitif plus élevé avec des réponses émotionnelles innées (Yizhar, 2012), un processus dérégulé dans les troubles de l'humeur (traité plus en détail ci-dessous). Little et Carter (2013) Couche II de PLC optogénétiquement ciblée et a identifié deux populations de cellules pyramidales distinctes dans cette couche qui font saillie vers le mPFC controlatéral ou vers la BLA. L'anatomie et les propriétés physiologiques de ces neurones de projection de PLC étaient semblables, ce qui compliquait l'examen de leur fonction de circuit. La photostimulation de terminaux présynaptiques mPFC ou BLA contralatéraux exprimant BLR ChR2, associée à des enregistrements de cellules entières de neurones pyramidaux projetant mPFC ou BLA, a démontré que les neurones CPL projetant BLA à BLA présentaient la connexion synaptique la plus forte. La transmission synaptique accrue dans cette voie était associée à une densité accrue de la colonne vertébrale, à un volume de colonne vertébrale plus important et à un ciblage synaptique. En outre, les entrées BLA ciblaient des épines proches du soma des neurones PLC-BLA, capables de générer des EPSC plus puissants que les projections ciblant la dendrite (Little et Carter, 1999). 2013). Les projections PLC-BLA ciblent également une fraction d'interneurones GABAergiques dans la BLA, ce qui, dans certains cas, a provoqué une inhibition de la transmission GABAergique par feed-forward (Hübner et al., 2005). 2014). Cette interconnectivité unique entre le PLC et BLA peut permettre une communication bidirectionnelle très efficace, ce qui pourrait être important pour le contrôle de haut en bas de la réponse aux stimuli émotionnels.

Ces études initiales démontrent les possibilités uniques de l'optogénétique pour sonder le circuit mPFC au niveau des cellules individuelles, de la connectivité intra-mPFC et des projections afférentes et efférentes à longue distance. La photostimulation dans les préparations de coupes aiguës est une méthode très pertinente pour disséquer anatomiquement les connexions fonctionnelles et pour mesurer les propriétés synaptiques entre différentes populations neuronales. Cependant, pour déterminer si un lien spécifique est impliqué de manière causale dans un processus cognitif défini, in vivo la modulation de l'activité neuronale est requise. Dans les sections suivantes, nous discuterons des résultats d’interventions optogénétiques chez des animaux en libre mouvement.

Performances de la mémoire de travail, vigilance et contrôle temporel

La mémoire de travail est un processus cérébral complexe qui fait référence au stockage temporaire d'informations (échelle de temps allant de quelques secondes à quelques minutes) nécessaires à la performance cognitive (Baddeley, 1992). Le mPFC a été impliqué dans ce processus car il a été découvert qu'une inactivation pharmacologique réversible des performances de la mémoire de travail des automates programmables diminuait (Gilmartin et Helmstetter, 2010). La fonction de mémoire de travail peut être évaluée à l’aide de la tâche de conditionnement de la peur sous trace, dans laquelle un stimulus conditionné est suivi d’un stimulus aversif et non conditionné après un délai de plusieurs secondes. On sait que les neurones préfrontal présentent un déclenchement persistant pendant le retard (Gilmartin et McEchron, 2005), suggérant un rôle pour la mPFC dans le maintien d’une représentation du stimulus conditionné pendant le délai. Cependant, la preuve causale de la nécessité d'une activité neuronale de la mPFC réduisant le retard n'a été fournie que récemment au moyen d'une intervention optogénétique. Gilmartin et al. (2013) exprimaient ArchT dans des neurones de PLC (à l'aide d'un promoteur CAG non sélectif) afin de permettre l'inhibition spécifiquement pendant la phase de retard de la tâche de conditionnement de la peur à l'état de trace. En effet, la photoinhibition pendant le retard retarde l'apprentissage d'une association entre le stimulus conditionné et inconditionné, confirmant que la stimulation des neurones CPL est nécessaire pour la performance de la mémoire de travail lors du conditionnement de la peur par la trace. Une tâche différente pour mesurer les performances de la mémoire de travail est la tâche d’opération d’alternance retardée opérant, dans laquelle les animaux appuient sur des pressions alternées sur les leviers avec un retard prédéterminé pour obtenir une récompense (Dunnett et al., 1999). Les lésions excitotoxiques et l'inactivation pharmacologique de la mPFC altéraient de manière spécifique l'acquisition et l'expression de la tâche d'alternance retardée avec de longs délais, ce qui indique que l'activité de la mPFC est cruciale lorsque les besoins en mémoire de travail sont élevés (Rossi et al., 2012). Les lésions du striatum ventral ou de l'hippocampe dorsal, zones fortement liées à la mPFC, n'ont pas entraîné de réduction des performances d'alternance retardée. Il est important de noter que l’activation des interneurones PV dans l’API induite par ChR2 de manière sélective pendant le délai a également considérablement altéré les performances dans cette tâche (Rossi et al., 2012). Ensemble, ces études montrent que l'activité des automates programmables est nécessaire à la performance de la mémoire de travail et démontrent que la photoactivation des interneurones PV peut imiter les effets de la lésion chronique et de l'inactivation pharmacologique de manière précise dans le temps et dans l'espace.

La fonction de mémoire de travail du mPFC est modulée par plusieurs systèmes à la monoamine, notamment les systèmes à la noradrénaline et à la dopamine (DA) (Rossetti et Carboni, 2005; Robbins et Roberts, 2007). Au cours de la mémoire de travail spatiale, les niveaux extracellulaires de noradrénaline augmentent dans le mPFC et la stimulation pharmacologique des récepteurs adrénergiques alpha-2A dans le PLC améliore les performances de la mémoire de travail (Rossetti et Carboni, 2002). 2005; Ramos et al., 2006). En utilisant l'optogénétique, il a été découvert que la photoactivation de projections noradrénergiques exprimant ChR2 à partir du locus coeruleus évoquait un déclenchement persistant, un corrélat cellulaire de la mémoire de travail, dans les neurones pyramidaux PLC et ACC, sous la médiation de l'activation des alpha1 présynaptiques et alpha2 post-synaptiques (Zhang et al., 2013). La noradrénaline corticale n’est pas seulement impliquée dans la fonction de mémoire de travail, mais elle est censée corréler plus généralement avec les états d’attention, de veille et d’excitation (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) ont utilisé une intervention optogénétique pour évoquer précisément la transmission de la noradrénaline et pour étudier son influence sur la vigilance chez la souris. L'illumination des neurones noradrénergiques locus coeruleus exprimant NpHR a réduit l'éveil pendant la période active de l'animal et a provoqué une diminution des niveaux de noradrénaline extracellulaire dans le mPFC. Dans le même ordre d'idées, la photostimulation tonique et phasique des neurones du locus coeruleus exprimant ChR2 a produit des transitions immédiates sommeil-éveil. Fait intéressant, l'activation tonique a augmenté l'activité locomotrice générale, tandis que l'activation phasique a eu l'effet inverse. De plus, une photoactivation soutenue à haute fréquence (> 5 Hz) des neurones du locus coeruleus a évoqué un état d'arrêt comportemental. Carter et coll. (2010) montrent que ce dernier effet peut être provoqué par un épuisement des réserves de noradrénaline de mPFC, une photostimulation prolongée réduisant les taux de noradrénaline extracellulaire dans le mPFC et des arrestations comportementales atténuées par des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline. Cette étude élégante montre que la libération préfrontal de noradrénaline est finement ajustée pour influer sur l'état de veille, même avec des différences subtiles ayant des effets significatifs sur les transitions et l'excitation de sommeil à éveil.

La mémoire de travail est généralement considérée comme représentant la mémoire de deux stimuli sensoriels séparés par un retard. Le suivi temporel ou la mémoire d'un intervalle de temps défini à une échelle de temps en secondes impliquerait un système d'horloge interne, dans lequel le circuit mPFC a également été impliqué (Kim et al., 1999). 2013). En particulier, la transmission DA dans le mPFC a été impliquée dans la synchronisation d’un intervalle défini à l’aide de la tâche de synchronisation à intervalles fixes (Drew et al. 2003). Dans une étude récente, il a été démontré que la transmission de D1-R dans la mPFC avait un rôle critique dans le contrôle temporel du mouvement vers un objectif (récompense) au cours d’un intervalle de temps défini (Narayanan et al. 2012). Blocage pharmacologique de D1-R, mais pas de D2-R dans les contrôles ILC et PLC altérés sur le temps de réponse dans la tâche de synchronisation à intervalle fixe. À l'appui du rôle spécifique des D1-R, l'inhibition optique à médiation par la NpHR des neurones mPFC exprimant D1-R a altéré les performances de synchronisation à intervalles fixes (Narayanan et al., 2002). 2012). De manière frappante, la stimulation des neurones D2-R induite par ChR1 au cours des derniers 10 d’un intervalle de 20 a augmenté, répondant uniquement aux 20. Sur la base de ces preuves, les auteurs soutiennent que le système mPFC D1 régule le contrôle temporel du comportement dirigé par un objectif, plutôt que le codage du temps.

Malgré des progrès considérables au cours des dernières années, il reste beaucoup à apprendre sur le substrat neurobiologique de la mémoire de travail et des fonctions connexes en comparant les interventions optogénétiques de mPFC dans différentes tâches chez le même animal. Cela présente un intérêt, par exemple, pour évaluer les points communs et les différences des mécanismes de circuit mPFC qui régulent la durée des intervalles et les performances de la mémoire de travail. Le déclenchement précis des neurones mPFC D1 permet un contrôle temporel précis sur la réponse ciblée, mais il reste à déterminer si une activité (soutenue) de cette population neuronale est optimale pour optimiser les performances de la mémoire de travail (Narayanan et al., P. 2012; Gilmartin et al., 2013). En outre, bien que les approches de manipulation traditionnelles indiquent que le système cholinergique de mPFC a un rôle central dans la mémoire de travail (Chudasama et al., 2004), au sein de la mPFC, ce système de neurotransmetteurs n’a pas encore été ciblé directement par la technologie optogénétique.

Apprentissage, mémoire et extinction

On pense que le mPFC exerce un contrôle cognitif sur la réponse conditionnée à des stimuli aversifs et gratifiants en intégrant des informations sur des contextes et des événements vécus (Euston et al., 2012). Le paradigme du conditionnement de la peur est un modèle animal largement utilisé pour étudier la fonction d’apprentissage et de la mémoire, ainsi que l’extinction des mémoires de peur acquises (LeDoux, 2004). 2000; Milad et Quirk, 2012; Maren et al., 2013). Les rôles spécifiques des sous-zones mPFC ont été définis dans l’expression de la mémoire de peur conditionnée, les régions dorsales assurant la médiation de l’encodage et de l’expression de la mémoire de peur et les régions ventrales contribuant à la consolidation et à l’expression de la mémoire d’extinction (Peters et al., 2003). 2009; Courtin et al., 2013). Ces constatations sont corroborées par des lésions, des inactivations pharmacologiques et in vivo enregistrements de pointe (Morgan et LeDoux, 1995; Milad et Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Cependant, la recherche sur la contribution temporelle d'éléments de circuit spécifiques de mPFC n'a été lancée que récemment. En utilisant l'optogénétique, Courtin et al. (2014) ont établi que l'inhibition phasique des interneurones PV de dmPFC sous-tend l'expression de la peur, évaluée par le comportement figé dans le paradigme du conditionnement de la peur. Ils ont d'abord montré que l'activité d'une sous-population spécifique d'interneurones GABAergiques était inhibée lors de la présentation d'un stimulus conditionné associé à un choc au pied. Ensuite, cette sous-population a été identifiée comme étant des interneurones PV, étant donné que la modulation optique des neurones PV médiée par ChR2 et ArchT, respectivement, atténuait ou évoquait l'expression de la peur conditionnée. De manière remarquable, l’inhibition optique de ces neurones a également provoqué un comportement de congélation avant le conditionnement de la peur et une expression rétablie de la peur après un entraînement à l’extinction (Courtin et al., 2014). Ils ont découvert que la réponse de peur contrôlée par les neurones PV était médiée par la réinitialisation des oscillations de la phase thêta dans le mPFC et la désinhibition des cellules pyramidales se projetant vers le BLA, renforçant ainsi le rôle de la projection du mPFC-BLA dans le contrôle émotionnel. Cette étude a également identifié une deuxième population d'interneurones inhibiteurs qui ont montré une activité accrue pendant les états de peur. Les auteurs supposent que cette sous-population peut inhiber les interneurones PV et recevoir des informations des régions du cerveau (par exemple, l'hippocampe, BLA) qui entraînent l'expression de la peur (Courtin et al., 2014), une hypothèse intéressante qui reste à traiter dans les recherches futures. L’extinction de la peur conditionnée est associée à une diminution de la transmission de l’efficacité synaptique excitatoire des cellules mpFC aux cellules pyramidales de la BLA, mais n’affecte pas la production des interneurones et des cellules intercalées de la GAB GABAergique, comme démontré par l’optogénétique (Cho et al., 1991). 2013). En conséquence, l’équilibre excitation / inhibition (E / I) dans cette voie est probablement modifié, ce qui favorise l’inhibition et entraîne la suppression de la réponse de peur conditionnée (Cho et al., 1991). 2013). Ces études optogénétiques confirment le rôle de la dmPFC dans la conduite des réponses à la peur et affinent la contribution temporelle des sous-populations d'interneurones GABAergiques dans ce comportement. Une étude intéressante réalisée par Lee et al. (2014c) a montré que la photoactivation des projections à long terme de mPFC GABAergic dans le NAc évoquait un évitement de la place en temps réel, suggérant que cette nouvelle voie pourrait également réguler la réponse aux stimuli aversifs.

Comportement habituel

Les habitudes sont définies comme des schémas comportementaux insensibles aux modifications de la valeur des résultats. Le comportement habituel est régulé de manière différenciée par les sous-zones mPFC; alors que le PLC favorise la flexibilité, l’activation des ILC inhibe la flexibilité et favorise la rigidité comportementale (Killcross et Coutureau, 2003). Des études antérieures ont montré que l'inactivation lésionnelle et pharmacologique de l'ILC induisait le passage d'une réponse fixe à une réponse flexible (Coutureau et Killcross, 1997). 2003). Le contrôle temporel des neurones ILC au comportement habituel a été confirmé et affiné par modulation optogénétique répétitive. Une brève photoinhibition des cellules pyramidales ILC bloquait la formation et l’expression du comportement habituel, mais la réponse comportementale ultérieure dépendait du moment de l’inhibition (Smith et al., 1991). 2012; Smith et Graybiel, 2013). Dans ces études, le comportement habituel a été évalué en entraînant des rats à obtenir une récompense dans une tâche en T-labyrinthe. Après le surentraînement, les rats sont devenus insensibles à la dévaluation de la récompense. Les animaux ont continué à adopter un comportement ciblé lorsque les cellules pyramidales de l'ILC ont été réduites au silence optogénétiquement pendant la formation de l'habitude, mais une fois que l'habitude a été complètement exprimée, la photoinhibition a provoqué un nouveau schéma habituel. De plus, lorsque la photoinhibition était répétée au cours de l'exécution de la nouvelle habitude, les animaux ont ré-exprimé l'habit initial (Smith et al., 2012). Cette commutation immédiate entre les comportements habituels démontre que même les comportements semi-automatiques sont sous contrôle cortical pendant leur exécution. La région cible de l’ILC qui permet de passer d’une habitude à l’autre n’a pas encore été identifiée, mais les projections concernant le striatum dorsolatéral présentent un intérêt particulier, puisqu’un patron d’activités similaires a été observé dans les deux régions après qu’une habitude a été établie (Smith et Graybiel, 1997). 2013). Sur la base de ces preuves, les auteurs ont suggéré que le développement des performances habituelles est déterminé par l'équilibre entre l'activité striatale sensorimotrice et l'activité ILC sensible à la valeur. Fait intéressant, seules les couches superficielles de l’ILC imitaient l’activité de dopage dans le striatum dorsolatéral (Smith et Graybiel, 1997). 2013), en soulignant la nécessité d’appliquer des manipulations optogénétiques spécifiques aux couches et aux voies pour étudier plus en détail les circuits des habitudes.

Dépression

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’un des troubles psychiatriques les plus répandus. On estime qu’il affecte environ 5% de la population mondiale et est donc considéré comme une des principales causes d’invalidité dans le monde (Organisation mondiale de la Santé, 2002). 2012). Les critères de diagnostic du trouble dépressif majeur incluent l'humeur dépressive et l'anhédonie (capacité réduite à éprouver du plaisir) qui persistent dans le temps et affectent l'expérience quotidienne de la vie (American Psychiatric Association, 2013). En outre, le diagnostic de TDM comprend des effets somatiques, tels que des perturbations de la prise de nourriture (perte ou gain de poids), du sommeil (insomnie ou hypersomnie), ainsi que du niveau d'activité psychomotrice (agitation ou retard). Le déclin cognitif caractérisé par des altérations de la mémoire de travail et de la prise de décision, une perte de concentration et des biais de l'attention est également considéré comme un facteur clé de la perpétuation de l'état dépressif (Murrough et al., 2011). Les expressions phénotypiques à multiples facettes qui accompagnent la dépression sont attribuées à des processus dysfonctionnels dans de multiples zones et circuits du cerveau, y compris les centres de récompense du cerveau, affectif et exécutif.

Le mPFC étant considéré comme une plaque tournante de circuit qui favorise les fonctions cognitives d'ordre supérieur et fournit un contrôle de haut en bas des processus associés au système limbique automatique (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway et Zald, 2011), il est suggéré d’avoir un rôle critique dans les déficits affectifs et cognitifs associés à la dépression. Chez l’homme, les états dépressifs sont liés à une activité frontale perturbée (hyper- ou hypo-activation) et à une morphologie censées contribuer au déficit de la mémoire de travail, à une régulation mésaptive des émotions (anhédonie, affect négatif), à des biais d’attention et à une prise de décision altérée ( Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). L'exposition au stress, étroitement associée à l'apparition et au développement de l'état dépressif, est considérée comme préjudiciable au fonctionnement de la mPFC. De bonnes performances en mPFC sont nécessaires pour moduler les adaptations comportementales induites par le stress et pour exercer un contrôle sur les régions sous-corticales activées par le stress (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). Ces dernières années, la boîte à outils cliniques pour le traitement de la dépression a été élargie avec la stimulation cérébrale profonde (SCP) du PFC. Ces études récentes ont montré que la stimulation chronique du cortex cingulaire sous-sexuel (Cg25), l’équivalent humain du vmPFC de rongeur (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), corrige les déficits fonctionnels corticaux induits par la dépression et atténue les symptômes chez les patients déprimés résistant au traitement (Mayberg et al., 2005). Des études subséquentes de traduction inverse ont confirmé l'implication de la mPFC dans des réponses analogues à celles des antidépresseurs, la stimulation électrique à haute fréquence du désespoir comportemental atténué par la PLC de rat étant modélisée dans le test de la nage forcée (FST; Hamani et al., 2007). 2010), qui correspond à une adaptation motivationnelle active aux environnements difficiles. De même, à la suite d’un stress léger chronique imprévisible, le DBS vmPFC chronique a réduit l’anhédonie associée à la dépression, évaluée par un test de préférence pour le saccharose chez le rat et soulagée de l’évitement social chez la souris exposée au stress de défaite sociale chronique (Hamani et al., 1991). 2012; Veerakumar et al., 2014). Dans l'ensemble, les recherches cliniques et précliniques ont, au fil des années, fait du mPFC un médiateur essentiel de la symptomatologie dépressive (Koenigs et Grafman, 2009), ce qui a déclenché une quête de causalité et une clarification des contributions exactes des sous-régions de mPFC et de leurs projections distinctes afférentes et efférentes dans le développement du désordre et de la réponse des antidépresseurs.

Les premières expériences optogénétiques qui évaluaient directement le rôle de l'activité de la mPFC dans un comportement semblable à la dépression ont confirmé que l'activation des neurones vmPFC inversait la symptomatologie semblable à la dépression chez une population de souris vulnérable à la dépression (Covington et al., 1991). 2010; Figure Figure1) .1). Dans cette étude, les auteurs ont utilisé le paradigme de la défaite sociale chronique, un modèle de dépression à validité faciale, prédictive et constructive élevée (Nestler et Hyman, 1997). 2010) pour distinguer les souris de leur résilience / vulnérabilité au stress social. La photostimulation de la vmPFC a été obtenue à l'aide d'un vecteur viral du virus de l'herpès simplex (HSV) codant pour ChR2 piloté par le promoteur IE4 / 5, qui a ciblé ChR2 sur les neurones mPFC de manière non sélective (Covington et al., 1997). 2010). Spécifiquement, les ILC et PLC de souris sensibles au stress ont été stimulés selon un schéma similaire aux paramètres de la DBS qui atténuaient auparavant les symptômes dépressifs, imitant le déclenchement par rafales corticales (Hamani et al., 1991). 2010). La photostimulation a complètement rétabli les scores d’interaction sociale et l’anhédonie diminuée, ce qui a été exprimé de préférence pour une solution de saccharose plutôt que d’eau, sans altérer les niveaux d’anxiété ni les performances de la mémoire sociale (Covington et al., 2009). 2010). Notamment, les manipulations traditionnelles de mPFC ont conduit à des observations contradictoires. Par exemple, les lésions génériques mPFC ont conduit à l’expression d’un comportement de type dépressif, y compris l’impuissance acquise (Klein et al., 2003). 2010), alors que l'inactivation pharmacologique transitoire de la CIL a entraîné une réponse antidépressive, évaluée par le FST (Slattery et al., 2011). Ces constatations opposées pourraient provenir de la résolution temporelle différente des méthodologies et / ou des différentes (sous) régions examinées, par exemple, le mPFC entier (Klein et al., 2010) vs vmPFC (Covington et al., 2010) ou ILC (Slattery et al., 2011). En tant qu'activation optogénétique du vmPFC par Covington et al. (2010) n’était pas spécifique à un sous-type neuronal particulier, la direction de l’effet net de la stimulation au niveau du circuit n’a pas été résolue. Ces données peuvent refléter la variabilité de l'implication de la mPFC observée lors d'études chez l'homme, qui soutiennent une activité réduite ou accrue de zones frontales distinctes dans l'expression de l'état dépressif.

  

Figure 1

Preuve optogénétique de l'implication de la mPFC dans un comportement de type dépressif et dans l'anxiété. Flash jaune: photoinhibition; flash bleu: photoactivation; ↑ = effets dépressifs / anxiogènes; ↓ = effets antidépresseurs / anxiolytiques. ¹Covington ...

Dans une étude ultérieure, Kumar et al. (2013) ont utilisé la photostimulation pyramidale spécifique à la cellule V de la couche V pour examiner la contribution de cette sous-région mPFC à la symptomatologie de type dépressif. À cette fin, des souris Thy1 :: Chr2 exprimant ChR2 dans des cellules pyramidales faisant saillie vers des structures limbiques, y compris la région du tegmental ventral (VTA), BLA et NAc ont été utilisées. La stimulation aiguë de la PLC chez des animaux naïfs a induit une réponse robuste de type antidépresseur, exprimée par une immobilité réduite dans le TSF. En conséquence, chez les animaux soumis au modèle de défaite sociale chronique, la stimulation optique chronique de cellules pyramidales de PLC induisait un effet anxiolytique de longue durée dans le test EPA (Elevated Plus), test classique d'évaluation de l'anxiété. En plus des effets comportementaux de la stimulation par PLC, les auteurs ont rapporté une activité oscillatoire synchronisée sur les structures limbiques cibles de la PLC (VTA, BLA et NAc), fournissant des preuves des effets en aval de la modulation cellulaire pyramidale par PLC sur les régions sous-corticales responsables des traitements affectifs et liés aux récompenses. . Fait important, des altérations similaires de l’activité neuronale dans ce circuit ont été observées chez des patients déprimés (Sheline et al., 2010) et pourraient sous-tendre les effets analogues à ceux des antidépresseurs de la SCP mPFC chez l'homme (Mayberg et al., 2005). Il est intéressant de noter que, contrairement à l’activation de vmPFC, la stimulation cellulaire pyramidale par PLC n’a pas inversé le phénotype d’évitement social bien caractérisé induit par la défaite (Kumar et al., 2013). Ces différences peuvent être attribuées aux différents paramètres de stimulation de fréquence utilisés ou aux différents types de cellules et couches de mPFC ciblés. Fait important, dans la mesure où la fibre optique dans ces expériences visait ChR2 + somata dans le mPFC, les projections exactes ayant exercé les effets analogues à ceux des antidépresseurs restent à déterminer par le ciblage spécifique à la projection.

Warden et al. ont examiné le rôle des efférents de mPFC dans le comportement dépressif, en mettant l'accent sur les projections du noyau du raphé dorsal (DRN) et de l'habenula latérale (LHb; Warden et al., 2004). 2012), régions fortement impliquées dans le TDM (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). La projection mPFC-DRN présente un intérêt particulier, car l'effet antidépresseur de la vmPFC DBS chez le rat s'accompagne d'altérations structurelles et fonctionnelles des neurones DRN sérotoninergiques (Veerakumar et al., 1997). 2014) et il est complètement aboli suite à une déplétion sérotoninergique dans le DRN (Hamani et al., 2012). Chez les animaux naïfs, l’activation optogénétique de la projection excitatrice mPFC-DRN par l’éclairage des terminaux mPFC dans le DRN a favorisé l’activation comportementale dans le FST (Warden et al., 2004). 2012). En revanche, la photoactivation des terminaux mPFC dans l'immobilité induite par LHb dans le FST, alors que l'éclairage des corps cellulaires pyramidaux de vmPFC était sans effet. Plus récemment, la contribution de la voie vmPFC-DRN à un État de type dépressif a été examinée à l'aide du paradigme de la défaite sociale chronique (Challis et autres, 2014). Chez les animaux naïfs, l'activation répétée des projections de vmPFC-DRN, induite par ChR2, a accru l'évitement d'une cible sociale, indiquant un phénotype de type dépressif. Dans le même esprit, une photo-inhibition par la voie de la même voie empêchant le développement social du retrait chez des animaux soumis à une défaite sociale (Challis et al., 2014). Les auteurs apportent la preuve que les neurones vmPFC ciblent principalement les neurones GABAergiques du DRN, qui inhibent probablement les neurones sérotoninergiques, ce qui explique les effets dépresseurs observés. Cependant, leurs données ne concordent pas avec les effets anti-dépressifs et proactifs trouvés dans le FST à la suite de la stimulation de la voie vmPFC-DRN (Warden et al., 2003). 2012). Cela suggère que la voie mPFC-DRN pourrait être impliquée de manière différenciée dans la régulation de l'interaction sociale et du désespoir comportemental, les deux constructions comportementales évaluées par ces tests. Alternativement, les observations contrastées peuvent être expliquées par un effet différentiel de aiguë (Warden et al., 2012) vs photoactivation répétée après la défaite de la voie vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) sur l'expression d'un comportement dépressif. Néanmoins, ces expériences démontrent les contributions du mPFC à la capacité d'adaptation dans des conditions difficiles (réactivité proactive ou passive) ou émotionnelles (prise de décision affective), ce qui perturbe gravement la dépression (Gotlib et al., 2007). 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) ont montré que les projections de PLC-NAc et de PLC-BLA sont impliquées de manière différenciée dans la susceptibilité à la dépression et le comportement lié à l'anxiété. Ils ont découvert que la défaite sociale chronique provoquait une augmentation du ΔFosB dans la PLC, ce qui était lié à une expression accrue du récepteur de la cholécystokinine B (CCKB) et à l'induction d'un phénotype sensible à la dépression chez les animaux exposés à un stress de défaite inférieur au seuil (Vialou et al. , 2014). À l'appui de cela, l'application locale d'un agoniste de la CCK (CCK-8) dans l'automate favorisait un phénotype sensible et la stimulation optique induite par ChR2 des terminaux glutamatergiques de l'automate programmable dans l'ANc empêchait le déficit social induit par l'administration de CCK-8 (Vialou et al. , 2014). L'infusion de CCK-8 dans l'automate programmable a également produit un effet anxiogène dans l'EPM, effet qui a été inversé par photostimulation de la voie PLC-BLA, mais non de PLC-NAc. Prises ensemble, ces données soulignent l’importance de manipuler sélectivement des projections spécifiques de mPFC afin de déterminer leur rôle dans le contrôle descendant des structures sous-corticales dans les comportements de type dépressif et la réactivité (mal) adaptative aux facteurs de stress (Lobo et al. 2012; Yizhar, 2012; Shenhav et Botvinick, 2013).

Outre la modulation des projections efférentes, l’optogénétique a également été utilisée pour intervenir avec des projections de DA afférentes à la mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Pour manipuler sélectivement la projection VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinjecté un virus rétrograde pseudorabique voyageur codant Cre dans les vecteurs mPFC et ChR2 ou NpHR dépendant de Cre dans la VTA. La photoinhibition de la voie VTA-mPFC a réduit l'interaction sociale chez les souris ayant subi une défaite sociale inférieure au seuil (Chaudhury et al., 2013). Fait intéressant, ils ont également constaté que le taux de déclenchement des neurones VTA DA projetant vers le mPFC était considérablement réduit chez les souris sensibles ayant subi le stress de la défaite sociale. Ensemble, cela indique que la libération de DA dans la mPFC peut empêcher le développement d'un phénotype sensible à la dépression. L'activation de la voie VTA-mPFC médiée par la Channelrhodopsine-2 n'a ​​pas affecté le développement d'un phénotype susceptible à la suite d'une défaite sociale sous-seuil (Chaudhury et al., 1997). 2013). Cependant, une stimulation répétée des neurones VTA-mPFC exprimant ChR2 a inversé la tendance à l'évitement social dans une population susceptible de souffrir de dépression à la suite d'une défaite sociale chronique (Friedman et al., 2003). 2014). Des effets opposés ont été observés chez les souris naïves avec une stimulation de la voie VTA-mPFC par la médiation de ChR2, qui ne présentait aucun changement dans les interactions sociales, mais montraient plutôt une augmentation du comportement de type anxiété et une aversion au lieu conditionné (Gunaydin et al., 2007). 2014). Ensemble, ces études démontrent que la direction des effets comportementaux dépend de l'état comportemental d'un animal. Chez les animaux sujets à la dépression, les modifications de l'activité des projections de DA afférentes à la mPFC sont suffisantes pour accroître la vulnérabilité afin de développer un phénotype déprimé ou d'inverser le comportement de type dépressif.

Le contrôle optogénétique de la mPFC et des régions cérébrales connectées a considérablement amélioré notre compréhension des fondements neurobiologiques de la dépression (Lammel et al., 2014). En particulier, des étapes importantes ont été franchies dans la dissection de la contribution de projections efférentes spécifiques de mPFC à des composantes comportementales spécifiques de la symptomatologie dépressive, telles que les comportements sociaux, liés à l’anxiété et à la récompense. Fait intéressant, ces études ont également révélé des mécanismes de résilience, notamment des voies anatomiques (projection VTA-mPFC DA) et moléculaires (CCK), qui pourraient s'avérer très utiles dans la lutte contre ce trouble débilitant. À l'avenir, le profilage des modifications de l'expression des gènes et des protéines dans la mPFC suite à une stimulation optogénétique pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la susceptibilité et à la résilience au comportement dépressif et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives d'intervention médicale (Lobo et al., 2001). 2012).

Malgré ces progrès rendus possibles par les outils optogénétiques, plusieurs problèmes pertinents sur le plan clinique n'ont pas encore été traités. Comme la dépression est caractérisée par une expression phénotypique individuelle, avec une symptomatologie polyvalente, l’évaluation unique du comportement de type dépressif et de l’anxiété à l’aide d’essais comportementaux relativement simplistes (FST, EPM, préférence pour le saccharose) peut limiter la valeur translationnelle de ces résultats (Belzung et Al., 2014), plaidant pour le développement et l'utilisation de modèles à validité améliorée pour étudier un état dépressif. Il est important de noter que les manipulations corticales qui affectent les interactions sociales chez les animaux ne reflètent pas nécessairement un phénotype de type dépressif, mais peuvent indiquer des mécanismes soutenant le comportement social en général. En tant que tels, les circuits mPFC identifiés pourraient également jouer un rôle dans d’autres affections psychiatriques caractérisées par des déficiences sociales, telles que les troubles du spectre autistique, les troubles anxieux et la schizophrénie (voir ci-dessous; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). En outre, en fonction de la lecture comportementale (par exemple, sociabilité ou anhédonie), une intervention optogénétique peut avoir un effet différentiel (Albert, 2014), ce qui complique encore l'interprétation du rôle d'éléments de circuit spécifiques dans un état comportemental complexe. Enfin, la perturbation des circuits médiant le déclin cognitif induit par la dépression, facteur de vulnérabilité critique pour la persévérance de la maladie, reste un domaine inexploré en ce qui concerne les manipulations optogénétiques, mais reste très prometteur pour la détermination de nouvelles cibles pouvant être utilisées pour le traitement. de ce trouble psychiatrique répandu.

Schizophrénie

La schizophrénie se caractérise par des symptômes cognitifs (mémoire de travail, attention), positifs (délires, hallucinations) et négatifs (anhédonie) immenses et hétérogènes, ainsi que par un discours désorganisé et un comportement moteur anormal (American Psychiatric Association, 2013). La pharmacothérapie actuelle ne traite qu'une petite partie des symptômes, la majorité des traitements étant limités au contrôle des déficits liés à la psychose et incapables de s'attaquer à la principale cause d'invalidité, à savoir le déclin cognitif (Ross et al., 2003). 2006; Cho et Sohal, 2014). La pathogénie de la schizophrénie demeurant incertaine et impliquant probablement un circuit neural complexe, la dissection optogénétique des substrats neuronaux sous-jacents et des neuroadaptations sera essentielle pour comprendre ce trouble mental grave et actuellement incurable (Peled, 2001). 2011; Cho et Sohal, 2014).

De nombreux déficits cognitifs accompagnant la schizophrénie, tels que des troubles de la mémoire de travail et épisodiques, ainsi que des difficultés de contrôle affectif et d'évaluation des récompenses, ont été attribués à une fonction de PFC dérégulée, entraînant une modification de la connectivité avec les zones sous-corticales, telles que l'amygdale, le striatum et l'hippocampe ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Plusieurs théories existent concernant les modifications de la mPFC qui provoquent des symptômes de schizophrénie, notamment une modulation de la dopamine altérée, une modification de l'équilibre E / I et une activité oscillatoire anormale dans la gamme de fréquences gamma (Meyer-Lindenberg, 1997). 2010; Lisman, 2012). Des approches optogénétiques ont commencé à aborder les mérites de ces théories en fournissant un aperçu causal des mécanismes sous-jacents des symptômes hétérogènes de la schizophrénie, en particulier du dysfonctionnement cognitif et du traitement de l’information aberrant associés à ce trouble (Wang et Carlén, 2004). 2012; Touriño et al., 2013).

On a émis l'hypothèse qu'un double rôle de la dopamine contribuerait au développement de la schizophrénie. En particulier, on pense qu'une augmentation de la transmission de DA dans le système mésolimbique et une hypoactivité de DA parallèle dans la mPFC expliquent l'expression des symptômes schizophréniques (Brisch et al., 2003). 2014; Cho et Sohal, 2014). En outre, l’activation déséquilibrée des D1-R et D2-R corticaux, qui ont des effets opposés sur l’excitabilité neuronale (Beaulieu et Gainetdinov, 2011), est considéré comme crucial pour le traitement de l'information avec facultés affaiblies et la manifestation de symptômes tant positifs que négatifs dans la schizophrénie (Seamans and Yang, 2004; Durstewitz et les marins, 2008; Brisch et al., 2014). L’implication des D2-R est corroborée par le fait que tous les antipsychotiques utilisés pour traiter les symptômes positifs de la schizophrénie bloquent la fonction D2-R (Cho et Sohal). 2014). De plus, les D2-R préfrontales jouent un rôle essentiel dans les processus cognitifs perturbés par la schizophrénie, y compris la mémoire de travail et la synchronisation sensorimotrice, déterminés par des souris mutantes et des interventions pharmacologiques (Ralph et al., 1999). 1999; Marins et Yang, 2004; Durstewitz et les marins, 2008). La modulation optogénétique des neurones exprimant D2-R dans le mPFC a permis de mieux comprendre la fonctionnalité des D2-R et leur contribution potentielle aux symptômes de la schizophrénie. La perfusion intra-mFCP d'un vecteur ChR2 dépendant de Cre dans des souris D2-R :: Cre a permis une expression robuste de ChR2 dans une sous-population de cellules pyramidales de la couche V se projetant dans le thalamus (Gee et al., 19). 2012). Les enregistrements de coupes aiguës ont montré qu'au départ, le quinpirole agoniste de D2-R avait un effet minimal sur les injections actuelles dans les neurones D2-R; cependant, une post-dépolarisation significative s'est produite lorsque l'application de quinpirole a été étroitement précédée par l'activation optogénétique de D2-R contraratéral. exprimant des neurones de projection mPFC, générant des fluctuations de tension et des pics pendant des centaines de millisecondes (Gee et al., 2012). Compte tenu de la spécificité de l'expression de D2-R dans les neurones V de la couche V en projection cortico-thalamique, la post-dépolarisation induite par D2-R pourrait améliorer les sorties vers les structures sous-corticales. Dans des conditions pathologiques, telles que la surreprésentation de D2-R observée dans la schizophrénie (Seeman et Kapur, 1999). 2000), cette amplification soutenue du signal pourrait augmenter le niveau de bruit dans le mPFC, faussant ainsi le relais d’informations vers les zones sous-corticales et augmentant potentiellement la susceptibilité à la psychose. Comme on pense que le niveau de bruit dans la mPFC augmente chez les patients schizophrènes (voir ci-dessous), une diminution de la post-dépolarisation induite par D2-R pourrait être une base neurophysiologique de l'effet bénéfique des antipsychotiques sur les symptômes de la schizophrénie. Des recherches plus approfondies utilisant in vivo les modèles devront vérifier si la post-dépolarisation induite par D2-R est impliquée dans le dysfonctionnement cognitif observé dans la schizophrénie.

La théorie de l'équilibre E / I postule qu'une élévation du rapport E / I cortical, médiée par l'hyperexcitabilité des cellules pyramidales ou l'hypoactivité des interneurones inhibiteurs, sous-tend les symptômes comportementaux et cognitifs de la schizophrénie, y compris le dysfonctionnement social (Lisman, 2012; Wang et Carlén, 2012). Les effets sur le réseau et le comportement d'une balance E / I altérée dans la mPFC ont été traités à l'aide de l'opsine à fonction stable (SSFO), un mutant de ChR2 avec un temps de désactivation considérablement réduit (~ 30 min) (Yizhar et al., 1991). 2011b; Yizhar, 2012) lors de l'excitation avec une seule impulsion de lumière bleue, réduisant ainsi le seuil de potentiel d'action dans les neurones exprimant SSFO. La brève photoactivation des neurones pyramidaux de mPFC exprimant SSFO a augmenté l'équilibre E / I, altéré le traitement de l'information au niveau cellulaire et augmenté l'activité rythmique à haute fréquence, ressemblant aux indications cliniques de la schizophrénie (Yizhar et al., 1991). 2011b) (voir section ci-dessous). Sur le plan comportemental, ces manipulations étaient suffisantes pour supprimer complètement les interactions sociales et compromettre de manière irréversible l'acquisition de la mémoire conditionnée par la peur. L'amélioration de l'équilibre E / I dans le cortex visuel primaire n'a pas modifié le comportement social, ce qui fait allusion à la spécificité du mPFC dans la médiation de ces déficits comportementaux. Fait intéressant, la dépolarisation des neurones PV gABAergiques mPFC exprimant SSFO n’affectait pas l’interaction sociale et la peur conditionnée (Yizhar et al., 2011b), malgré le fait qu’elle réduisait fortement l’activité des pics et de la synaptie. Cependant, les déficits sociaux observés après la photoactivation de cellules pyramidales exprimant SSFO ont été partiellement sauvés par la co-activation de neurones PV exprimant ChR2 (Yizhar et al. 2011b). Comme discuté précédemment, l'inhibition des neurones PV mPFC peut entraîner de graves déficits de la mémoire de travail (Rossi et al., 2012), soulignant en outre l’importance d’un tonus excitateur cortical bien équilibré. Notamment, on pense qu'un équilibre E / I élevé au sein de la mPFC contribue également au dysfonctionnement social associé aux troubles du spectre autistique (Yizhar et al., 2011b), par conséquent, ces résultats peuvent indiquer un mécanisme physiopathologique conduisant à des altérations générales du comportement social. Bien que l'utilisation de SSFO aide à expliquer les conséquences d'un équilibre E / I de mPFC déformé au niveau cellulaire et sur l'interaction sociale, un équilibre E / I altéré dans la schizophrénie et l'autisme est probablement le résultat d'un mécanisme neurodéveloppemental aberrant. Ainsi, chez les patients, l’équilibre E / I est élevé pendant une période bien au-delà de l’échelle de temps de désactivation des SSFO actuellement disponibles. Les effets relativement «aigus» d'une modification de l'équilibre E / I chez des animaux au développement normal doivent donc être interprétés avec prudence. Ceci étant dit, les manipulations optogénétiques utilisant les SSFO ont pour la première fois démontré des effets différentiels robustes d'une modification de la balance mPFC E / I sur l'activité et le comportement du réseau. De plus, les SSFO peuvent être utilisés pour évaluer si l’équilibre E / I est perturbé dans d’autres maladies psychiatriques, notamment l’autisme, la dépression et la dépendance, potentiellement unifiant l’étiologie de ces troubles (Tye et Deisseroth, 1999). 2012).

Une troisième voie, qui vise à expliquer les déficits cognitifs des patients schizophrènes, concerne les rythmes gamma, les oscillations neuronales 30 – 80 Hz, qui jouent un rôle essentiel dans la synchronisation de l’activité neuronale dans et entre les zones, dont on sait qu’elles sont indispensables à la mémoire de travail, à la perception et à l’attention. (Lewis et al., 2005; Wang et Carlén, 2012), et est probablement important pour de nombreuses autres fonctions cérébrales. Chez les patients schizophrènes, des oscillations gamma anormales ont été observées de manière constante, et elles sont corrélées aux changements de la mémoire de travail et du contrôle cognitif (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas et Singer, 2010). Lorsque la fonction des neurones PV est altérée, une inhibition sous-optimale conduit à une désynchronisation, contribuant à une altération du rythme gamma et vraisemblablement à une altération de la mémoire active associée à la schizophrénie (Lewis et al., 1991). 2005). Conformément à cette notion, la synthèse et la recapture de GABA locales sont systématiquement réduites dans les PFC des patients schizophrènes et ce changement est spécifiquement médié par les neurones PV, impliquant une fonctionnalité aberrante de cette population d'interneuron particulière (Lewis et al., 1991). 2005). De même, une immunoréactivité réduite de la PV dans le PFC de patients schizophrènes a été rapportée (Beasley et Reynolds, 1997). Des études optogénétiques ont validé l’importance critique des interneurones corticaux du PV dans la conduite des oscillations gamma (Cardin et al., 2003). 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) a montré que la photostimulation de cellules pyramidales PFC exprimant ChR2 provoquait des oscillations gamma in vivoCependant, l'inhibition simultanée des interneurones PV + médiée par la NpHR a spécifiquement supprimé le pouvoir gamma, suggérant que la stimulation des cellules pyramidales activait les neurones PV en aval. Il est important de noter que, lorsque les neurones pyramidaux sont soumis à une entrée gamma-fréquence, la transmission du signal de microcircuit est améliorée en réduisant le bruit de circuit et en amplifiant les signaux de circuit, y compris les signaux destinés aux interneurones locaux (Sohal et al., 1991). 2009). Synchrony neurone médiée par un gamma médiée par l'interneurone dépend de l'activation du récepteur NMDA, comme délétion ciblée du récepteur NMDA dans les neurones PV altérant l'induction optogénétique des oscillations gamma et conduit à un déclin cognitif sélectif, ressemblant à un déficit schizophrénique (Carlén et al., 1991). 2012). Ensemble, la modulation optogénétique sélective de l'activité des interneurones PV a confirmé que ce sous-type de neurones entraînait des oscillations gamma, qui favorisaient séquentiellement un traitement rapide et ciblé des informations; un «affûtage» de la réponse corticale aux entrées sensorielles (Wang et Carlén, 2012). On pense également que les modifications de la synchronie des oscillations sont à la base d’autres troubles psychiatriques, notamment le trouble bipolaire et l’autisme, ainsi que l’épilepsie (Uhlhaas et Singer, 1999). 2006; Sheline et al., 2010). Par conséquent, les efforts visant à mieux élucider les adaptations de circuits et moléculaires qui contribuent à la génération aberrante d'oscillations neuronales sont d'une importance capitale.

Pris ensemble, les premières manipulations optogénétiques du circuit mPFC ont au moins partiellement validé les théories existantes qui visent à expliquer les mécanismes neuropathologiques sous-jacents à la schizophrénie. Une excitation améliorée, potentiellement due à une surexpression de D2-R, entraînant une transmission neuronale désynchronisée et une altération du traitement de l’information corticale, contribue aux symptômes associés à ce trouble. Étant donné la nature multiple et complexe de la schizophrénie, il sera probablement impossible d'imiter le spectre phénotypique complet dans un modèle animal. Bien que les manipulations optogénétiques dans le cerveau des rongeurs soient inestimables pour fournir de nouvelles orientations dans ce domaine de recherche, la valeur translationnelle des mécanismes observés reste un défi à relever dans le futur.

addictions

Les toxicomanes affichent un répertoire comportemental limité aux cycles répétés de recherche, de consommation et de rétablissement de drogues malgré des conséquences négatives souvent graves (Hyman, 2005). La toxicomanie est le point final d’une série de transitions allant de la consommation initiale hédonique à la consommation habituelle et finalement compulsive, qui coïncide avec des adaptations durables dans les circuits neuronaux (Robinson et Berridge, 1999). 1993; Kalivas et Volkow, 2005). Les taux de rechute élevés constituent un problème majeur dans le traitement de la toxicomanie, car les toxicomanes restent très susceptibles de rechuter même après de longues périodes (de mois à années) d'abstinence (Kalivas et O'Brien, 1999). 2008). On pense que cette vulnérabilité persistante est entretenue par une mémoire associative forte et persistante des effets de la drogue et des signaux environnementaux (Hyman et al., 2006). Les circuits cérébraux qui supportent la dépendance sont complexes, mais de nombreuses preuves indiquent que le mPFC joue un rôle important dans le développement et la persistance d’un comportement provoquant une dépendance (Kalivas, 1999). 2009). Plus spécifiquement, le mPFC a été impliqué dans l’attribution de la saillance à des stimuli gratifiants, à la prise de drogue compulsive, à l’expression de souvenirs associés à la drogue et à la rechute à la recherche de drogue (Van den Oever et autres). 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Les approches optogénétiques ont confirmé le rôle important de la mPFC dans des modèles animaux de comportement de dépendance et ont fourni de nouvelles informations intéressantes sur la contribution temporelle des sous-régions de mPFC et les projections relatives à l'ANc pour la prise de drogue compulsive et le comportement de toxicomane.

Des études neuroimagerie suggèrent que l'hypofonction de la mPFC contribue à une perte de contrôle sur la limitation de la consommation chez les toxicomanes humains (Goldstein et Volkow, 1999). 2011). Cette hypothèse a récemment été abordée à l'aide de l'optogénétique chez le rat qui continuait à s'auto-administrer de la cocaïne malgré l'association de la récompense de la cocaïne à la délivrance d'un stimulus nocif (choc au pied). Chen et al. (2013) ont montré que l'auto-administration de cocaïne à long terme réduisait l'excitabilité des neurones du PLC, l'effet le plus robuste étant observé chez le rat résistant à l'aversion. La restauration de la fonction pyramidale du PLC par stimulation optogénétique a permis de réduire l’apport en cocaïne chez des rats résistants à l’aversion (Figure 3). (Figure2A) .2A). En revanche, lorsque les neurones de la PLC étaient réduits au silence de manière optogénétique, des rats non résistants se livraient à une auto-administration de cocaïne accompagnée d'un choc au pied. Cette étude indique que lorsque la consommation de cocaïne est associée à une conséquence néfaste, l’hypoactivité des cellules pyramidales du PLC contribue à la perte du contrôle inhibiteur de la consommation compulsive de cocaïne.

  

Figure 2

Preuve optogénétique de l'implication de la mPFC dans un comportement addictif. Flash jaune: photoinhibition; flash bleu: photoactivation. ↑ = amélioration de la prise / de la recherche de drogue; = Réduction de la consommation / de la consommation de drogue. Les manipulations optogénétiques indiquent ...

Des interventions pharmacologiques dans des modèles animaux de recherche de drogue conditionnée indiquent que la dmPFC et la vmPFC contribuent de manière différentielle à l'expression de ce comportement spécifique. (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Alors que l'activité de la dmPFC est censée stimuler les réponses à la recherche de médicaments, la vmPFC favorise ou inhibe les réponses à la recherche de médicaments en fonction du type de médicament précédemment administré et de la mise en œuvre de sessions d'extinction avant un test de recherche de drogue.t (McLaughlin et See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks et McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). En fait, plusieurs sources de données suggèrent que la CDI assure la médiation de la consolidation et de l’expression de la mémoire d’extinction (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), et en tant que tel, l'inhibition de cette région après l'apprentissage de l'extinction évoque l'expression de la réponse de la cocaïne d'origine. La manipulation optogénétique de la vmPFC a prolongé ces découvertes en montrant que les cellules pyramidales de la vmPFC contribuent bien à l’expression et à l’extinction de la cocaïne conditionnée à la recherche de la cocaïne conditionnée, mais en fonction du temps (Van den Oever et autres). 2013; Figure Figure2B) .2B). L'activation des cellules pyramidales de vmPFC médiée par Channelrhodopsin-2 a facilité l'extinction d'une mémoire de préférence conditionnée conditionnée à la cocaïne uniquement lorsque la photostimulation était appliquée 3 plusieurs semaines après, mais pas 1 au lendemain de son conditionnement. Conformément à cette observation, l'inhibition de ces neurones à médiation par la NpHR a bloqué l'extinction de la mémoire de la CPP 3 quelques semaines après le conditionnement. De manière surprenante, la photoinhibition atténue de manière sélective l’expression d’une mémoire de la cocaïne d’un jour de 1. Ensemble, la manipulation optogénétique des cellules pyramidales a mis en évidence une réorganisation temporelle du circuit contrôlant l’expression des mémoires associées à la cocaïne et un rôle différentiel de la vmPFC dans la régulation de la recherche de cocaïne conditionnée dans le temps.

Des études optogénétiques ont confirmé que l’activité des PLC est nécessaire pour la réintégration de la cocaïne à la recherche d’animaux éteints. Semblable à l'inactivation pharmacologique, la photoinhibition des neurones PLC (à l'aide d'un promoteur non sélectif) a réduit la réintégration de la cocaïne à la recherche de cocaïne (Stefanik et al., 2013). En outre, le même groupe a démontré que la voie BLA-PLC est essentielle au rétablissement de la recherche de cocaïne par inhibition optique des terminaux présynaptiques BLA dans les automates programmables. (Stefanik et Kalivas, 2013). L'inhibition optogénétique des neurones pyramidaux de dmPFC a également atténué le rétablissement induit par le stress de la recherche d'aliments palatiables chez le rat (Calu et al., 2013), suggérant que différentes modalités activent les circuits dmPFC pour évoquer la réintégration de la recherche de récompense. De plus, cela montre que l’activité de la CLP conduit à la réintégration de la cocaïne et à la recherche de récompenses naturelles, alors que l’activité accrue des mêmes neurones supprime la prise compulsive de cocaïne (Chen et al., 1999). 2013). La fonction opposée du PLC peut dépendre de la présence ou de l'absence de cocaïne dans les tests opérants. Ceci est corroboré par l'observation selon laquelle la photo-inhibition des cellules pyramidales de la CLP améliore l'auto-administration de cocaïne et atténue le rétablissement de la recherche de cocaïne chez les rats soumis à un programme de consommation de cocaïne à haute fréquence (Martín-García et al., 2014). Les interneurones GABAergiques n'ont pas encore été manipulés dans les modèles de dépendance, mais le rôle des interneurones PV dans l'apprentissage et l'extinction de la récompense naturelle (saccharose) a été récemment examiné. L'activation médiée par la canalrhodopsine-2 d'interneurones de PLC PV n'a pas affecté l'acquisition de l'auto-administration de récompense de saccharose, mais une extinction accélérée de la recherche de récompense en inhibant l'activité du réseau PL (Sparta et al., 2002). 2014). Que l’activité PV de la PLC affecte ou non l’extinction de la recherche de drogue reste un sujet de recherche future.

En intégrant des données provenant de sources telles que BLA, VTA et HPC et en transmettant une sortie excitatrice à l'ANc, le mPFC exercerait un contrôle sur le circuit moteur pour réguler la réponse aux médicaments et aux stimuli associés aux médicaments. (Kalivas et al., 2005). Les régions dorsales de la mPFC se projettent principalement sur le striatum dorsolatéral et le noyau de l’Ac, alors que les régions ventrales ciblent principalement le striatum dorsomédial et la coquille de l’Ac. (Voorn et al., 2004). PDes expériences de déconnexion harmonacologique ont en effet impliqué la voie du noyau dmPFC-NAc et du shell vmPFC-NAc dans la recherche de cocaïne et d'héroïne induite par les drogues et les signaux. (McFarland et al., 2003; LaLumiere et Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), mais avec cette méthode, les effets sur les voies indirectes ne peuvent pas être exclus. La photo-inhibition des terminaux présynaptiques du PLC dans le noyau NAc a atténué le rétablissement de la recherche de cocaïne amorcée par la cocaïne (Stefanik et al., 2013), confirmant qu'une projection glutamatergique monosynaptique allant du PLC au noyau NAc joue un rôle critique dans cette réponse comportementale. Des preuves optogénétiques de l'implication de la voie de la coque mPFC-NAc ont été fournies par une modulation optique des terminaux ILC dans des tranches de cerveau NAc obtenues à partir d'animaux exposés à la cocaïne (Suska et al., 1991). 2013). Cela a révélé que l'entrée présynaptique des terminaux mPFC dans la coquille de Nac était renforcée après une abstinence à court (1 day) et à long terme (45 days) d'une exposition occasionnelle et occasionnelle à la cocaïne, mais seulement après heures supplémentaires. L’augmentation présynaptique a été causée par une augmentation de la probabilité de libération de glutamate, plutôt que par une taille plus importante de la libération de glutamatergique ou par le nombre de sites de libération actifs (Suska et al., 2001). 2013). Fait intéressant, l’exposition à la cocaïne n’a pas eu d’incidence sur la transmission présynaptique de la projection de coquilles BLA-NAc (Suska et al., 2013), suggérant que la contribution de la mPFC soit préférée à celle de la BLA après administration de cocaïne. Dans une élégante étude de Ma et al. (2014), il a été démontré que l'auto-administration de cocaïne induisait des synapses silencieuses dans la voie mPFC-NAc. Il est intéressant de noter que les synapses silencieuses dans la voie du shell ILC-NAc ont évolué en recrutant des AMPA-R dépourvues de GluA2 (observées au jour X de l'abstinence), alors que des synapses silencieuses dans la voie principale PLC-NAc ont recruté des AMPA-R contenant GluA45. Les récepteurs de l'acide α-amino-2-hydroxy-3-méthyl-5-isoxazolepropionique dépourvus de la sous-unité GluA4 sont perméables au calcium, ont une conductance de canal supérieure, présentent une cinétique de désactivation de canal plus rapide et contribuent ainsi à la signalisation synaptique rapide, à la synoptique synaptique homéostatique et à des formes spécialisées plasticité à court et à long terme (pour une excellente analyse, voir Isaac et al., 2007). La dépression à long terme évoquée optogénétiquement (1 Hz pour 10 min) a permis de réintroduire des synapses silencieuses dans les deux voies, mais ceci soit amélioré (coque ILC-NAc) ou réduite (noyau PLC-NAc) (Ma et al., 2014), prenant en charge les rôles différentiels de dmPFC et de vmPFC dans ce comportement.

La principale population de cellules dans la NAc est constituée de neurones épineux à médiation GABAergique (MSN) pouvant être subdivisés en une population exprimant D1-R et D2-R, qui représentent ensemble environ 90 – 95 (Lobo et autres). 2006). L'expression sélective de ChR2 dans chaque population MSN NAc a montré que l'activation des neurones D1-R améliorait l'apprentissage de la récompense de la cocaïne dans le paradigme du CPP, alors que l'activation des neurones D2-R avait l'effet inverse (Lobo et al., 2010). La photostimulation des terminaux mPFC dans le noyau NAc a spécifiquement induit l'expression de ΔFosB dans les neurones D1-R, alors que dans la couche de NAc, l'expression de ΔFosB a été induite dans les sous-types D1-R et D2-R (Lobo et al., 2013). Ceci suggère que la distribution des terminaux mPFC sur les neurones NAc diffère pour la coque et le noyau (Lobo et al., 2013). Cependant, cela nécessitera une validation par des enregistrements de cellules entières. La pertinence fonctionnelle de la mPFC par rapport aux projections de MSN D1-R de NAc a été démontrée par Pascoli et al. (2012) qui ont montré que la photostimulation à basse fréquence (1 Hz) de la voie obstructive ILC-NAc inversait la potentialisation synaptique induite par la cocaïne non contingente dans les neurones D1-R et la sensibilisation locomotrice. Plus récemment, le même groupe a utilisé l’optogénétique pour révéler la présence d’AMPA-Rs dépourvus de GluA2 dans la projection MSN D1-R ILC-NAc le mois suivant l’auto-administration de cocaïne (Pascoli et al., 2014). La photostimulation de cette voie à 13 Hz, mais pas à 1 Hz, a inversé les adaptations synaptiques après l'auto-administration de cocaïne et a supprimé la recherche de cocaïne induite par un signal. Les auteurs ont émis l'hypothèse qu'une stimulation 13 Hz était nécessaire pour cet effet car il évoque une dépression à long terme médiée par le mGluR, mécanisme efficace pour éliminer les AMPA-R dépourvus de GluA2 synaptiques (Lüscher et Huber, 2010). Cependant, cette constatation est en contradiction avec l'observation de Ma et al. (2014) (discuté ci-dessus). Différences de spécificité de circuit (modulation optogénétique des projections sur les neurones D1-R vs. projections sur tous les neurones MSN en coquille de NAc) et dans le schéma d’auto-administration de cocaïne peut expliquer les effets opposés observés dans ces études.

En plus d'être impliquée dans la rechute à la recherche de drogue, la voie mPFC-NAc a été impliquée dans la consommation d'alcool résistante à l'aversion compulsive. La photoinhibition de la projection principale de dmPFC-NAc a réduit la consommation d'alcool associée à des stimuli aversifs de différentes modalités sensorielles et de différentes méthodes de consommation (Seif et al., 2013). La photo-inhibition n’affectait pas la consommation d’alcool quand elle n’était pas associée à une conséquence néfaste, ce qui suggère que cette voie prédomine dans l’orchestration des aspects compulsifs de l’alcoolisme résistant à l’aversion, dans lesquels la consommation est souvent accompagnée de conflits ou de défis (Tiffany et Conklin, 2000). Cependant, ces résultats sont en contradiction avec la conclusion selon laquelle la photo-inhibition de la CL améliore l’apport en cocaïne résistant à l’aversion (Chen et al., 1991). 2013), suggérant que le CLP pourrait réglementer différemment la consommation d'alcool compulsif et de cocaïne.

L'implication de la voie mPFC-NAc dans l'acquisition de la récompense et l'auto-administration du médicament a également été explorée avec des approches optogénétiques. Stuber et al. (2011) ont constaté que l’activation optique de la projection en coquille mPFC-NAc (20 Hz) ne permettait pas l’acquisition du comportement d’autostimulation opérant (réponses actives déclenchées par des impulsions lumineuses délivrées à des terminaux présynaptiques mPFC dans la NAc), alors que la projection de mPFC a suscité des CSPE dans le NAc. Une étude ultérieure a démontré que les animaux acquièrent une auto-stimulation optique de la voie de la coquille mPFC-NAc lorsque la fréquence de stimulation est augmentée à 30 Hz (Britt et al., 2003). 2012). Par conséquent, la projection glutamatergique du mPFC vers le NAc ne peut qu'évoquer une surpopulation des MSN et renforcer le comportement avec une forte activation du mPFC ou lorsque les niveaux de DA dans le NAc sont élevés en parallèle. Le site de stimulation exact au sein de la mPFC peut être d’une importance cruciale pour obtenir cet effet, étant donné que l’on pense que le CIL a une projection plus forte vers la coquille de NAC que le PLC (Voorn et al., 1991). 2004). Comme dans les études susmentionnées, l'expression de ChR2 n'était pas spécifiquement ciblée sur le PLC ou l'ILC, il reste à déterminer s'il existe une différence dans la puissance des deux voies pour provoquer des pics dans les MSN shell de NAc et renforcer le comportement de recherche de récompense.

Conformément aux techniques d'intervention traditionnelles, les manipulations optogénétiques des circuits de mPFC dans les modèles de dépendance aux rongeurs ont validé l'implication critique de cette région dans la régulation du comportement de prise de drogue et de recherche de drogue et ont également favorisé une ségrégation fonctionnelle le long de l'axe dorsal-ventral de la mPFC. De plus, la modulation spécifique à la voie a fourni de nouvelles informations sur le rôle des projections BLA-PLC et mPFC-NAc. En particulier, la stimulation optique des extrémités axonales des PLC et des ILC dans les préparations de tranches de cerveau aiguë du noyau et de la coque de NAc a mis en évidence des neuroadaptations spécifiques à la voie induites par la cocaïne, qui pourraient être inversées à l'aide de fréquences de photoactivation définies (Pascoli et al., 1991). 2012, 2014; Ma et al., 2014). Cela peut offrir des opportunités pour l'inversion médiée par la DBS des neuroadaptations induites par un médicament chez les toxicomanes. Cependant, comme la stimulation électrique affecte l'activité neuronale de manière non sélective, l'efficacité de la traduction en DBS reste à aborder avec prudence et nécessite des études complémentaires.

Mariana R. Matos est financée par le réseau européen CognitionNet MSCA-ITN (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit et Sabine Spijker sont financés en partie par une subvention accordée au consortium NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga est partiellement financé par un fonds de démonstration de principe de la NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever est financé par une subvention ZonMw VENI (916.12.034) et Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

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