Prise De Décision Sur Le Cortex Orbitofrontal Et La Toxicomanie (2006)

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Abstract

Introduction

Notre capacité à former des attentes sur l'opportunité ou la valeur d'événements imminents sous-tend une grande partie de notre émotion et de notre comportement. En fait, la formation de telles attentes a une importance cruciale sur deux grandes fonctions. D'une part, les attentes guident notre comportement immédiat, nous permettant de poursuivre des objectifs et d'éviter tout préjudice potentiel. D'autre part, les attentes peuvent être comparées aux résultats réels afin de faciliter l'apprentissage afin que le comportement futur devienne plus adaptatif. Ces deux fonctions requièrent que les informations sur les résultats attendus soient conservées en mémoire afin de pouvoir être comparées et intégrées aux informations relatives à l'état interne et aux objectifs actuels. Un tel processus intégratif génère un signal que nous appellerons espérance de résultats, terme longtemps utilisé par les théoriciens de l’apprentissage pour désigner une représentation interne des conséquences susceptibles de suivre un acte spécifique [1]. La perturbation d'un tel signal créerait une myriade de difficultés, tant dans la capacité de prendre des décisions d'adaptation que de tirer des conséquences négatives des décisions. Dans cette revue, nous décrivons d’abord les preuves récentes selon lesquelles le cortex orbitofrontal (OFC) joue un rôle crucial dans la génération et l’utilisation des résultats attendus. Par la suite, nous discuterons des preuves récentes selon lesquelles les décisions mésadaptées qui caractérisent la toxicomanie reflètent, en partie, une perturbation de ce signal résultant de changements induits par la drogue dans l'OFC et les zones cérébrales associées.

L'activité neuronale dans le comportement de l'OFC et de l'OFC dépend de son rôle crucial dans la génération des résultats attendus

La capacité de conserver les informations de manière à pouvoir les manipuler, les intégrer à d’autres informations et les utiliser ensuite pour guider le comportement a été décrite de diverses manières par mémoire de travail, bloc-notes ou mémoire de représentation, et elle dépend essentiellement du cortex préfrontal [2]. Dans le cortex préfrontal, l’OFC, de par ses connexions avec les zones limbiques, est particulièrement bien placé pour permettre aux informations associatives concernant les résultats ou les conséquences d’accéder à la mémoire représentationnelle (Boîte postale 1). En effet, un nombre croissant d’études suggèrent qu’un corrélat neuronal de la valeur attendue des résultats est présent et peut-être généré dans l’OFC. Par exemple, des études de neuroimagerie humaine montrent que le débit sanguin dans le CFO varie en anticipant les résultats attendus et lorsque la valeur d'un résultat attendu est modifiée ou non fournie [3-6]. Cette activation semble refléter la valeur incitative de ces éléments et est observée lorsque cette information est utilisée pour orienter les décisions [7]. Ces résultats suggèrent que les neurones dans l'OFC augmentent l'activité lorsque ces informations sont traitées. En conséquence, l'activité neuronale dans l'OFC qui précède les récompenses ou les punitions prévues augmente, reflétant généralement les valeurs d'incitation de ces résultats [8-11]. Par exemple, lorsque des indices visuels sont présentés à des singes avec des récompenses préférentielles différentes, les neurones de l'OFC se déclenchent de manière sélective selon que le résultat attendu est la récompense préférée ou non préférée de ce bloc d'essai [10]. De plus, Roesch et Olson [11] ont récemment démontré que le tir dans l'OFC suit plusieurs autres mesures spécifiques de la valeur du résultat. Par exemple, les neurones tirent différemment pour une récompense en fonction de sa taille attendue, du temps requis pour l'obtenir et des conséquences aversives possibles associées à un comportement inapproprié [11,12].

Box 1. L'anatomie du circuit orbitofrontal chez le rat et le primate

Rose et Woolsey [53] ont proposé que le cortex préfrontal soit défini par les projections du thalamus médiodorsal (DM) plutôt que par «analogie stratiographique» [54]. Cette définition fournit une base sur laquelle définir les homologues préfrontaux parmi les espèces. Cependant, ce sont les similitudes fonctionnelle et anatomique qui définissent véritablement les zones homologues (figure I de cet encadré).

Chez le rat, le MD peut être divisé en trois segments [55,56]. Les projections des segments médian et central du DM définissent une région comprenant les zones orbitales et les cortex insulaires agranulaires ventral et dorsal [55-58]. Chez le rat, ces régions du DM reçoivent des afférences directes de l’amygdale, du lobe temporal médial, du pallidum ventral et de la région tegmentale ventrale, et reçoivent une information olfactive du cortex piriforme [55,56,59]. Ce modèle de connectivité est similaire à celui de la division magnocellulaire du primate MD, située en position médiane, qui définit la subdivision préfrontale orbitale chez les primates [60-62]. Ainsi, une région définie dans la région orbitale du cortex préfrontal de rat recevra probablement un apport de thalamus très similaire à celui qui atteint le cortex préfrontal orbital de primates. Sur la base, en partie, de ce modèle d’entrée, les champs de projection du DM médian et central dans les régions insulaires orbitales et agranulaires du cortex préfrontal de rat ont été proposés comme homologues de la région orbitofrontale de primate [55,57,63-65]. Ces zones chez les rongeurs incluent le cortex insulaire dorsal et ventral agranulaire et les régions orbitales latérale et ventrolatérale. Cette conception du cortex orbitofrontal de rat (OFC) n'inclut pas le cortex orbital médial ou ventromédial, qui s'étend le long de la paroi médiale de l'hémisphère. Cette région présente des modèles de connectivité avec le MD et d'autres zones plus similaires aux autres régions situées sur le mur médian.

D'autres liens importants soulignent la similitude entre l'OFC du rat et l'OFC du primate. Les liens les plus notables sont peut-être les liens réciproques avec le complexe basolatéral de l'amygdale (ABL), une région supposée être impliquée dans les aspects affectifs ou motivationnels de l'apprentissage [66-74]. Chez le primate, ces connexions ont été invoquées pour expliquer des similitudes spécifiques dans les anomalies comportementales résultant de dommages causés à l'OFC ou à l'ABL [14,17,75-77]. Connexions réciproques entre l’amygdale basolatérale et les zones situées dans la PGO de rat, en particulier le cortex insulaire agranulaire [58,78-80], suggèrent que les interactions entre ces structures pourraient être tout aussi importantes pour la régulation des fonctions comportementales chez le rat. En outre, chez les rats et les primates, l'OFC fournit une forte projection efférente au noyau accumbens, chevauchant l'innervation de structures limbiques telles que l'ABL et le subiculum [81-84]. Les circuits spécifiques reliant l'OFC, les structures limbiques et le noyau accumbens présentent un parallèle frappant parmi les espèces qui suggère des similitudes possibles dans les interactions fonctionnelles entre ces composants majeurs du cerveau antérieur [81,84,85].

Figure I

Relations anatomiques de l'OFC (bleu) chez le rat et le singe. D'après leurs caractéristiques de connectivité avec le thalamus médiodorsal (MD, vert), l'amygdala (orange) et le striatum (rose), les zones insulaires orbitale et agranulaire du cortex préfrontal de rat sont homologues à celles du primate OFC. Dans les deux espèces, l'OFC reçoit une entrée robuste des cortex sensoriels et des informations associatives de l'amygdale, et envoie des sorties au système moteur par le biais du striatum. Chaque case illustre une coupe coronale de représentation. Abréviations supplémentaires: AId, insula agranulaire dorsale; AIv, insula agranulaire ventrale; c, central; CD, caudé; LO, orbitale latérale; m, médial; NAc, noyau accumbens core; rABL, amygdale basolatérale rostrale; VO, orbitale ventrale, y compris les régions orbitales ventrolatérales et ventromédiales; VP, pallidum ventral.

Une telle activité d'anticipation semble être une caractéristique commune de l'activité de tir dans l'OFC pour de nombreuses tâches dans lesquelles des événements se produisent dans un ordre séquentiel, et donc prévisible, (Boîte postale 2). Il est toutefois important de noter que ces réponses sélectives peuvent être observées en l'absence de tout signal de signalisation. Elles sont acquises lorsque les animaux apprennent que des signaux particuliers prédisent un résultat spécifique. En d'autres termes, cette activité sélective représente l'attente d'un animal, basée sur l'expérience, des résultats probables. Ces fonctionnalités sont illustrées dans Figure 1, qui montre la réponse de la population des neurones OFC enregistrée chez les rats à mesure qu’ils découvrent et inversent de nouveaux problèmes de discrimination des odeurs [8,9,13]. Dans cette tâche simple, le rat doit apprendre qu'une odeur prédit la récompense dans un puits de fluide situé à proximité, tandis que l'autre odeur prévoit une punition. Au début de l'apprentissage, les neurones de l'OFC réagissent à l'un des résultats, mais pas à l'autre. Dans le même temps, les neurones commencent également à réagir en anticipant le résultat souhaité. Au cours d’un certain nombre d’études, 15 – 20% des neurones de l’OFC ont développé une telle activité dans le cadre de cette tâche, tirant en prévision de la présentation du saccharose ou de la quinine [8,9,13]. L'activité dans cette population de neurones reflète la valeur des résultats attendus, maintenue dans ce que nous avons défini ici comme mémoire représentationnelle.

Box 2. L'activité orbitofrontale fournit un signal permanent de la valeur des événements imminents

Le cortex orbitofrontal (OFC) est bien placé pour utiliser les informations associatives afin de prédire puis de signaler la valeur d'événements futurs. Bien que le texte principal de cette revue se concentre sur l'activité pendant les délais avant récompenses pour isoler ce signal, l'extension logique de cet argument est que l'activité dans l'OFC code ce signal tout au long de l'exécution d'une tâche. Ainsi, l'OFC fournit un commentaire en cours sur la valeur relative de l'état actuel et des actions possibles à l'étude.

Ce rôle est évident dans l'activité de déclenchement des neurones OFC lors de l'échantillonnage d'indices prédictifs de récompense ou de punition [86-88]. Par exemple, chez les rats entraînés à effectuer une tâche de discrimination de huit odeurs, dans laquelle quatre odeurs étaient associées à une récompense et quatre odeurs étaient associées à une non-récompense, les neurones OFC étaient plus fortement influencés par la signification associative des signaux odorants que par la identité réelle des odeurs [87]. En effet, si l'identité de l'odeur devient inutile, les neurones OFC ignorent cette caractéristique sensorielle du signal. Cela a été démontré par Ramus et Eichenbaum [89], qui entraînait des rats à une tâche continue sans correspondance de huit odeurs, dans laquelle la construction pertinente associée à la récompense n'était pas l'identité de l'odeur mais plutôt la comparaison de "correspondance" ou de "non correspondance" entre le signal de le procès actuel et précédent. Ils ont découvert que 64% des neurones réactifs discriminaient cette comparaison correspondance-correspondance, alors que seul 16% tirait sélectivement sur l'une des odeurs.

Bien que le tir sélectif des repères ait été interprété comme un codage associatif, nous suggérons que cette activité neuronale représente en réalité l'évaluation continue des résultats potentiels par l'animal. Ainsi, le déclenchement sélectif de ces neurones ne reflète pas simplement le fait qu’un signal spécifique a été associé de manière fiable à un résultat particulier dans le passé, mais reflète plutôt le jugement de l’animal étant donné les circonstances actuelles qui, agissant sur cette information associative, conduire à ce résultat à l'avenir. Ce jugement est représenté comme la valeur de ce résultat spécifique par rapport aux objectifs ou désirs internes, et ces attentes sont mises à jour en permanence. Ainsi, la mise à feu dans l'OFC reflète essentiellement la valeur attendue de l'état ultérieur qui sera généré en réponse, que cet état soit un renforcement principal ou simplement un pas en avant vers cet objectif ultime. Conformément à cette proposition, une revue de la littérature montre que le codage dans l'OFC différencie de manière fiable de nombreux événements, même ceux retirés de la distribution de récompenses réelle, s'ils fournissent des informations sur la probabilité d'une récompense future (Figure I de cet encadré). Par exemple, dans le cadre d’une formation à la discrimination par les odeurs, les neurones OFC se déclenchent en prévision de la poussée nasale qui précède l’échantillonnage des odeurs. La réponse de ces neurones diffère selon que la séquence des essais récents [87,90] ou le lieu [91] prédit une forte probabilité de récompense.

Figure I

Activité neuronale dans l'OFC en prévision d'événements liés aux essais. Les neurones dans l'OFC de rat ont été enregistrés lors de l'exécution d'une tâche de discrimination d'odeur à huit odeurs, Go – NoGo. L'activité de quatre neurones orbitofrontaux différents est affichée, synchronisée avec quatre événements de tâche différents. (un d). L'activité est affichée au format raster en haut et sous forme d'histogramme temporel par événement en bas de chaque panneau. des étiquettes sur chaque figure indiquent l'événement de synchronisation et tous les événements qui se sont produits avant ou après l'apparition de la lumière (LT-ON), la détection des odeurs (OD-POK), l'apparition de l'odeur (OD-ON), la détection de l'eau (WAT-POK) ou l'arrivée d'eau (WAT-DEL). Les chiffres indiquent le nombre d'essais (n) et le nombre de pointes par seconde. Les quatre neurones ont chacun tiré en association avec un événement différent, et le tir dans chaque neurone a augmenté en prévision de cet événement. Adapté avec permission de [87].

 

Figure 1

Signalisation des résultats attendus dans le cortex orbitofrontal. Les barres noires indiquent la réponse aux essais impliquant le résultat préféré des neurones dans la phase post-critère. Les barres blanches indiquent la réponse au résultat non préféré. L'activité est synchronisée ...

Après avoir appris, ces neurones sont activés par les signaux prédictifs des résultats souhaités, signalant ainsi les résultats attendus avant même qu'une réponse ne soit apportée. Ceci est évident dans la réponse de la population présentée dans Figure 1, qui présente une activité plus élevée, après l’apprentissage, en réponse au signal d’odeur qui prédit le résultat préféré de la population neuronale. Ces signaux permettraient à un animal d'utiliser les attentes relatives aux résultats probables pour guider les réponses aux signaux et faciliter l'apprentissage lorsque les attentes sont dépassées.

La notion selon laquelle l'OFC oriente le comportement en indiquant les attentes en termes de résultats est cohérente avec les effets des dommages causés par l'OFC sur le comportement. Ces effets sont généralement évidents lorsque la réponse appropriée ne peut pas être sélectionnée à l'aide d'associations simples, mais nécessite plutôt que les attentes en matière de résultats soient intégrées au fil du temps ou comparées entre différentes réponses. Par exemple, les êtres humains endommagés par l'OFC ne sont pas en mesure de guider leur comportement de manière appropriée en fonction des conséquences de leurs actions dans la tâche de jeu de l'Iowa [14]. Dans cette tâche, les sujets doivent choisir parmi des jeux de cartes avec des récompenses et des pénalités différentes représentées sur les cartes. Pour faire des choix avantageux, les sujets doivent pouvoir intégrer la valeur de ces récompenses et pénalités variables dans le temps. Les personnes souffrant de dégâts OFC choisissent initialement des decks qui rapportent des récompenses plus élevées, ce qui signifie qu’elles peuvent utiliser des associations simples pour orienter le comportement en fonction de la taille de la récompense. Cependant, ils ne modifient pas leurs réponses pour refléter des pénalités parfois importantes dans ces decks. L'intégration d'informations sur les sanctions probabilistes occasionnelles serait facilitée par une capacité à conserver des informations sur la valeur du résultat attendu dans la mémoire représentationnelle après un choix, de sorte que les violations de cette attente (sanctions occasionnelles) puissent être reconnues. Ce déficit est analogue aux déficits de renversement démontrés chez le rat, le singe et l'homme après des dommages à l'OFC [15-21].

Cette capacité à conserver des informations sur les résultats attendus dans la mémoire représentationnelle a également été explorée dans une étude récente dans laquelle les sujets faisaient des choix entre deux stimuli prédictifs de la punition ou de la récompense à différents niveaux de probabilité [22]. Dans une partie de cette étude, les sujets ont été informés de la valeur des résultats qu’ils n’avaient pas sélectionnés. Les sujets normaux ont pu utiliser ce retour pour moduler leur émotion à propos de leur choix et apprendre à faire de meilleurs choix lors d'essais futurs. Par exemple, une petite récompense les rendait plus heureux quand ils savaient qu'ils avaient évité une pénalité importante. Les individus avec des dommages OFC ont montré des réactions émotionnelles normales aux récompenses et aux punitions qu'ils ont choisies; toutefois, les commentaires sur le résultat non sélectionné n’ont eu d’effet ni sur leurs émotions ni sur leur performance ultérieure. C'est-à-dire qu'ils étaient heureux lorsqu'ils ont reçu une récompense, mais ils ne le seraient pas davantage s'ils étaient informés qu'ils avaient également évité une pénalité importante. Cette déficience est compatible avec le rôle que joue le CFO dans le maintien des informations associatives dans la mémoire représentationnelle afin de comparer différentes attentes de résultats. Sans ce signal, les individus ne peuvent pas comparer la valeur relative des résultats sélectionnés et non sélectionnés et ne peuvent donc pas utiliser ces informations comparatives pour moduler les réactions émotionnelles et faciliter l'apprentissage.

Bien que ces exemples soient révélateurs, une démonstration plus directe du rôle crucial du BCE dans la génération des attentes de résultats pour guider la prise de décision provient des tâches de dévaluation des renforceurs. Ces tâches évaluent le contrôle du comportement par une représentation interne de la valeur d'un résultat attendu. Par exemple, dans une version pavlovienne de cette procédure (Figure 2), les rats sont d’abord entraînés à associer un signal lumineux à la nourriture. Une fois que la réponse conditionnée est établie à la lumière, la valeur de la nourriture est réduite en la couplant avec la maladie. Ensuite, dans le test de la sonde, le signal lumineux est présenté à nouveau lors d’une session d’extinction non récompensée. Les animaux qui ont reçu des couples nourriture-maladie répondent moins au signal lumineux que les témoins non dévalués. Il est important de noter que cette diminution de la réponse est évidente dès le début de la session et se superpose à la diminution normale de la réponse résultant de l’apprentissage par extinction au cours de la session. Cette diminution initiale du nombre de réponses doit refléter l'utilisation d'une représentation interne de la valeur actuelle de l'aliment en combinaison avec l'association originale Light-Food. Ainsi, les tâches de dévaluation des renforçateurs fournissent une mesure directe de la capacité à manipuler et à utiliser les attentes de résultats pour orienter le comportement.

 

Figure 2

Effets des lésions neurotoxiques du cortex orbitofrontal (OFC) sur la performance dans une tâche de dévaluation de renforçateur. (une) Des rats témoins et des rats présentant des lésions neurotoxiques bilatérales de l’OFC ont été entraînés à associer un stimulus conditionné (CS, lumière) à un stimulus conditionné. ...

Les rats atteints de lésions OFC ne montrent aucun effet de dévaluation sur la réponse conditionnée dans ce paradigme, malgré le conditionnement normal et la dévaluation du résultat [23]. En d’autres termes, ils continuent de réagir au signal lumineux et tentent d’obtenir la nourriture, même s’ils ne la consommeront pas si elle est présentée (Figure 2). Fait important, les rats portant une lésion OFC montrent une capacité normale à éteindre leurs réponses au cours de la session de test, ce qui démontre que leur déficit ne reflète pas une incapacité générale à inhiber les réponses conditionnées [24]. Le BCE joue plutôt un rôle spécifique dans le contrôle des réponses conditionnées en fonction de représentations internes de la nouvelle valeur du résultat attendu. En conséquence, les lésions OFC survenues après l’apprentissage continuent d’affecter le comportement dans cette tâche [25]. Des résultats similaires ont été rapportés chez des singes entraînés à exécuter une version instrumentale de cette tâche [19].

Les rats atteints de lésions OFC présentent également des modifications neurophysiologiques dans les régions en aval qui correspondent à la perte d'espérances. Dans une étude [26], les réponses ont été enregistrées à partir d’unités uniques de l’amygdale basolatérale, une zone qui reçoit des projections de l’OFC, chez des rats apprenant et inversant de nouvelles discriminations olfactives dans la tâche décrite précédemment. Dans ces conditions, les lésions de l’OFC ont perturbé l’issue attendue de la mise à feu normalement observée dans l’amygdale basolatérale. De plus, sans l'entrée de l'OFC, les neurones de l'amygdale basolatérale sont devenus beaucoup plus lentement sélectifs d'une cue, en particulier après l'inversion des associations résultat-cue. Un codage associatif plus lent dans l'amygdale basolatérale à la suite de lésions OFC, en particulier lors de l'inversion, va dans le sens de l'idée que les espérances de résultats facilitent l'apprentissage dans d'autres structures, en particulier lorsque les attentes sont violées, tout comme les inversions. Ainsi, l'OFC semble générer et représenter des attentes de résultats qui sont essentielles non seulement pour orienter le comportement en fonction des attentes concernant l'avenir, mais également pour la capacité de tirer des enseignements des violations de ces attentes. Sans ce signal, les animaux adoptent un comportement mésadapté, guidé par des signaux antécédents et des habitudes de réponse au stimulus, plutôt que par une représentation cognitive d'un résultat ou d'un objectif.

Comportement addictif et attentes en matière de résultats

Des découvertes récentes suggèrent que cette conceptualisation de la fonction OFC a beaucoup à offrir pour comprendre la toxicomanie. Selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [27], un diagnostic de dépendance à une substance nécessite qu'une personne démontre une incapacité à contrôler son comportement de recherche de drogue, malgré ses conséquences néfastes. Ce comportement de dépendance se caractérise de différentes manières: compulsif, impulsif, persévératif ou sous le contrôle de signaux associés à la drogue. De plus, il est souvent observé malgré le désir déclaré des toxicomanes de cesser de fumer. Ainsi, le diagnostic de dépendance à une substance nécessite un comportement similaire à celui observé chez les rats, les singes et les humains atteints de lésion OFC.

En conséquence, la toxicomanie est associée à des changements dans la structure et la fonction des COF. Par exemple, des études par imagerie de toxicomanes ont systématiquement révélé des anomalies du flux sanguin dans le CFO [28-33] (pour une excellente critique, voir [34]). Les alcooliques et les cocaïnomanes présentent des réductions des mesures de base de l’activation de l’OFC pendant un sevrage aigu et même après de longues périodes d’abstinence. Inversement, lors d’une exposition à des signaux liés à la drogue, les toxicomanes présentent une suractivation du CFO qui est corrélée au degré de besoin qu’ils éprouvent. Ces changements sont associés à des altérations des comportements dépendants des CPF chez les toxicomanes [35-39]. Par exemple, les alcooliques et les cocaïnomanes présentent des déficiences similaires à la tâche de jeu décrites plus haut, bien qu’elles ne soient pas aussi graves en moyenne, que les personnes atteintes de lésions de l’OFC. De même, d’autres tests de prise de décision en laboratoire ont révélé que les consommateurs d’amphétamine prennent plus de temps et sont moins susceptibles de choisir l’option la plus gratifiante que les témoins. Mais ces déficits reflètent-ils une vulnérabilité préexistante à la dépendance chez certaines personnes? Ou sont-ils le résultat de neuroadaptations induites par un médicament à long terme? Et si oui, reflètent-ils des changements de structure et / ou de fonction au sein de l'OFC, ou résultent-ils de modifications ailleurs dans les réseaux cortico-lombiques qui imitent les effets des lésions de l'OFC?

Pour répondre à ces questions, il est nécessaire de se tourner vers des modèles animaux, dans lesquels des médicaments entraînant une dépendance peuvent être administrés de manière contrôlée dans un contexte génétique et environnemental relativement fixe. Un nombre croissant d’études de ce type montrent maintenant que l’exposition prolongée à des drogues entraînant une dépendance - et en particulier aux psychostimulants - entraîne des modifications du cerveau et du comportement relativement durables [40-50]. Il est important de noter que ces effets sont généralement observés plusieurs mois après la fin du traitement et dans des contextes comportementaux non liés à une exposition à la drogue, ce qui est cohérent avec l'hypothèse selon laquelle les drogues entraînant une dépendance modifient les circuits cérébraux essentiels au contrôle normal du comportement. Récemment, plusieurs études ont démontré des effets sur le CFO. Par exemple, des rats entraînés à s'auto-administrer avec de l'amphétamine pendant plusieurs semaines auraient présenté une réduction de la densité de la colonne vertébrale dendritique dans l'OFC un mois plus tard [46]. En outre, ces rats expérimentés ont montré moins de remodelage de leurs dendrites en réponse à un entraînement instrumental appétitif. Ces résultats sont particulièrement remarquables à la lumière de l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale qui a déjà été rapportée dans le cortex préfrontal médial, le noyau accumbens et ailleurs après un traitement avec des psychostimulants [41]. Ainsi, parmi ces régions corticolimbiques, l'OFC semble être le seul à montrer des signes de diminution de la plasticité synaptique après l'exposition au médicament.

Une diminution de la plasticité dans l'OFC pourrait avoir un impact sur les fonctions qui en dépendent. Conformément à cette hypothèse, les rats traités par la cocaïne pendant deux semaines présentent des altérations durables du comportement dépendant de l'OFC. Plus précisément, ces animaux sont incapables d'utiliser la valeur des résultats prévus pour guider leur comportement. Dans une expérience [51], les rats ont reçu des injections quotidiennes de cocaïne pendant deux semaines. Plus d'un mois plus tard, ces rats ont été testés dans le cadre d'une tâche de discrimination des odeurs Go – NoGo. Dans cette tâche, les rats apprennent à se rendre dans un port pour obtenir du saccharose après avoir senti une odeur et refusent de se rendre au même port pour éviter la quinine après avoir senti une deuxième odeur. Les rats traités avec de la cocaïne ont appris ces discriminations au même rythme que les témoins traités avec une solution saline, mais ont été incapables d'obtenir une inversion des discriminations aussi rapidement que les témoins. Des déficits de renversement similaires ont également été démontrés chez les primates à qui on a donné un accès chronique et intermittent à la cocaïne [43]. De tels déficits de réversion sont caractéristiques des animaux atteints de lésion OFC et des humains [15-21], où ils sont censés refléter une incapacité à changer rapidement les comportements établis. Nous proposons que le rôle de l'OFC pour soutenir cette flexibilité rapide soit lié à son importance pour signaler les attentes en matière de résultats [26]. Pendant l’apprentissage par inversion, la comparaison de ce signal avec le résultat réel et inversé générerait des signaux d’erreur cruciaux pour un nouvel apprentissage [1]. Sans ce signal, les rats portant une lésion OFC apprendraient plus lentement. Comme nous l'avons déjà mentionné, un corrélat neurophysiologique de cet apprentissage lent a récemment été mis en évidence dans le codage associatif inflexible des neurones de l'amygdale basolatérale chez le rat portant une lésion OFC [26].

La perte de ce signal est également évidente dans une seconde expérience dans laquelle des rats ont été traités avec de la cocaïne pendant deux semaines, puis testés dans le cadre de la tâche de dévaluation du renforcement de Pavlovian décrite précédemment [24]. De nouveau, les tests ont été effectués environ un mois après le dernier traitement à la cocaïne. Ces rats présentaient un conditionnement et une dévaluation normaux et s'étaient également éteints en répondant normalement à la phase de test finale; Cependant, les rats traités à la cocaïne dévalués ne présentaient pas la réduction spontanée normale en réponse au signal prédictif. Ce déficit (Figure 3) est identique au déficit après les lésions OFC dans cette tâche (Figure 2). Ces résultats sont compatibles avec une incapacité à signaler la valeur du résultat attendu. En effet, étant donné que dans cette tâche, il n’ya aucune ambiguïté quant aux représentations requises pour assurer la médiation d’une performance normale, les déficits décrits ici suggèrent sans équivoque une perte d’espoir de résultats chez les rats traités à la cocaïne.

 

Figure 3

Effets du traitement à la cocaïne sur les performances de la tâche de dévaluation des renforçateurs (Figure 2). Les rats traités avec une solution saline et à la cocaïne ont été entraînés à associer un stimulus conditionné (CS, lumière) à un stimulus non conditionné (US, nourriture). (une) Plus de quatre blocs de session, ...

La perte de ce mécanisme de signalisation expliquerait la propension des toxicomanes à continuer à chercher de la drogue, malgré les conséquences négatives presque inévitables d'un tel comportement, car cela les empêcherait d'intégrer cette information prédictive dans leur prise de décision et peut-être de tirer des enseignements même l'expérience répétée de ces conséquences négatives. Bien que d'autres systèmes cérébraux puissent également être impliqués, des modifications induites par la drogue de ce signal dépendant de l'OFC contribueraient puissamment à faire la transition entre un comportement normal orienté vers un objectif et une réponse compulsive habituelle. Cette transition refléterait un changement d'équilibre entre ces mécanismes concurrents de contrôle du comportement. Une telle explication serait valable pour le comportement de toxicomane des toxicomanes, ainsi que pour les découvertes récentes de plusieurs modèles animaux de toxicomanie chez des rats qui sont incapables de retenir un comportement de toxicomane, même lorsque des résultats indésirables sont subordonnés à ce comportement [45,47].

Remarques finales

Nous avons examiné les conclusions récentes pour soutenir la proposition selon laquelle le CFO est essentiel pour signaler la valeur des résultats ou des conséquences attendues. Nous avons également discuté de l’importance de cette idée pour comprendre la pathologie à la base de la toxicomanie. Bien sûr, ces idées soulèvent beaucoup plus de questions. Si l'OFC génère des signaux concernant les résultats attendus, il devient crucial de comprendre comment les zones en aval utilisent ces signaux - chez les animaux normaux, en plus de ceux exposés à des drogues provoquant une dépendance. Nous avons suggéré comment l’amygdale basolatérale pourrait être impliquée [26]; Cependant, comprendre le rôle de ces signaux dans le noyau accumbens - et la façon dont ils interagissent avec d'autres entrées «limbiques» - pourrait être beaucoup plus pertinent pour comprendre la dépendance. Plusieurs laboratoires travaillent dur pour résoudre ces problèmes importants. En outre, il sera important de démontrer si les changements dans le comportement dépendant de l'OFC après l'exposition au médicament reflètent réellement une altération de la fonction moléculaire ou neurophysiologique dans l'OFC, comme le suggèrent les données d'enregistrement préliminaires [52], ou bien si elles pourraient refléter des changements ailleurs dans le circuit, comme dans le noyau accumbens, un domaine longtemps impliqué dans la dépendance. Et, bien sûr, tout modèle animal de maladie n’a de valeur que s’il suggère un remède aux modifications pathologiques. Ceci est difficile dans le cas de lésions mais pourrait être possible pour les déficits résultant de l'exposition au médicament. Cependant, il reste à voir si des manipulations pourraient être entreprises pour normaliser le comportement et peut-être tous les corrélats moléculaires ou neurophysiologiques identifiés chez les animaux traités avec un médicament. Nous nous attendons à ce que ces problèmes et beaucoup d’autres soient réglés au cours des prochaines années (Boîte postale 3).

Remerciements

Références