Biol Psychiatry. 2008 Février 1; 63(3): 256-262. Publié en ligne 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstract
Des études utilisant des méthodes d'imagerie cérébrale ont montré que l'activité neuronale dans le cortex orbitofrontal, une zone du cerveau censée favoriser la capacité de contrôler le comportement en fonction des résultats ou des conséquences probables, est modifiée chez les toxicomanes. Ces résultats d'imagerie humaine ont conduit à l'hypothèse que les caractéristiques essentielles de la toxicomanie, telles que l'usage compulsif de drogues et la rechute de drogues, sont en partie induites par des modifications de la fonction orbitofrontale induites par les drogues. Ici, nous discutons des résultats d’études de laboratoire utilisant des rats et des singes sur l’effet de l’exposition au médicament sur les tâches d’apprentissage médiatisées par l’orbite et sur la structure et l’activité neuronale dans le cortex orbitofrontal. Nous discutons également des résultats d’études sur le rôle du cortex orbitofrontal dans l’auto-administration du médicament et les rechutes. Notre principale conclusion est qu'il existe des preuves évidentes que l'exposition aux médicaments altère les tâches d'apprentissage dépendantes de l'orbitofrontal et modifie l'activité neuronale dans le cortex orbitofrontal, mais le rôle précis que ces changements jouent dans la consommation compulsive de médicaments et la rechute n'a pas encore été établi.
Introduction
La toxicomanie est caractérisée par une recherche compulsive de drogue et une fréquence élevée de rechute pour devenir toxicomane 1-3. Pendant des décennies, la recherche fondamentale sur la toxicomanie a été largement consacrée à la compréhension des mécanismes sous-jacents aux effets bénéfiques aigus des médicaments 4. Cette recherche indique que le système dopaminergique mésolimbique et ses connexions efférentes et afférentes constituent le substrat neural pour les effets bénéfiques des drogues d’abus 4-7. Cependant, ces dernières années, il est apparu clairement que les effets bénéfiques aigus des drogues ne pouvaient expliquer plusieurs caractéristiques majeures de la dépendance, notamment la rechute de drogues après une abstinence prolongée 8-10 et la transition d'une consommation de drogues contrôlée à une consommation excessive et compulsive de drogues. 11-14.
Sur la base de plusieurs sources de données, il a été émis l'hypothèse que la recherche de drogue compulsive et la rechute de drogue sont en partie dues à des modifications induites par le médicament dans le cortex orbitofrontal (OFC) 14-18. L’activité hypermétabolique dans l’OFC a été impliquée dans l’étiologie des troubles obsessionnels compulsifs (OCD) 19-22 et il a été prouvé que l’incidence des TOC chez les toxicomanes était plus élevée que celle de la population en général 23-25. Études d'imagerie dans la cocaïne 26; 27, méthamphétamine 28; Les utilisateurs de 29 et d'héroïne 15 révèlent une altération du métabolisme dans l'OFC et une augmentation de l'activation neuronale en réponse à des signaux associés au médicament 15; 30. Bien qu'il soit difficile de savoir si les changements métaboliques reflètent une fonction neuronale améliorée ou perturbée, la signalisation neuronale altérée à la fois chez les patients TOC et chez les toxicomanes reflète probablement une intégration anormale des entrées des zones afférentes. Conformément à cette hypothèse, les toxicomanes, à l'instar des patients atteints de XCUM endommageant l'OFC, ne répondent pas correctement à plusieurs variantes de la tâche "jeu" 31-32. Cette mauvaise performance est accompagnée d'une activation anormale d'OFC 34. Les résultats de ces études cliniques indiquent que la fonction OFC est altérée chez les toxicomanes, mais il est important de noter que ces données ne permettent pas de déterminer si les modifications de la fonction OFC sont induites par l'exposition à la drogue ou représentent une condition préexistante qui prédispose les individus à la toxicomanie. Ce problème peut être abordé dans des études utilisant des modèles animaux.
Dans cette revue, nous discutons d’abord de la fonction putative du CFO en tant que comportement directeur. Nous discutons ensuite des preuves issues d'études de laboratoire sur les effets de l'exposition aux médicaments sur les comportements induits par l'OFC, ainsi que sur la structure et l'activité neuronales dans l'OFC. Nous discuterons ensuite de la littérature limitée sur le rôle du CFO dans l’auto-administration de médicaments et la rechute de médicaments dans des modèles animaux. Nous concluons que s'il est clairement établi que l'exposition aux médicaments provoque des modifications durables de la structure et de l'activité neuronales dans les COF et altère les comportements qui en dépendent, le rôle précis que ces changements jouent dans la consommation de drogues compulsive et la rechute n'a pas encore été établi. Le tableau 1 fournit un glossaire des termes utilisés dans notre compte rendu (lettres italiques dans le texte).
Rôle de l'OFC dans le comportement de guidage
D'une manière générale, le comportement peut être influencé par le désir d'obtenir un résultat particulier, qui implique une représentation active de la valeur de ce résultat, ou par des habitudes, qui dictent une réponse particulière dans une situation donnée, quelle que soit la valeur ou le désir (ou la non désirabilité). du résultat. De nombreuses preuves démontrent désormais qu'un circuit comprenant le convertisseur OFC est particulièrement essentiel pour promouvoir un comportement basé sur la représentation active de la valeur du résultat attendu 36. Cette fonction est évidente dans la capacité des animaux à ajuster rapidement les réponses lorsque les résultats prévus changent 37-39. Chez les rats et les singes, cette capacité est souvent évaluée dans des tâches d'apprentissage inverses dans lesquelles un signal prédictif de récompense devient prédictif de non-récompense (ou punition) et un signal prédictif de non-récompense (ou punition) devient prédictif de récompense. Les études d'imagerie impliquent l'OFC dans l'apprentissage par inversion chez l'homme 40-42, tandis que les rats et les primates endommagés par l'OFC sont altérés lors de l'inversion d'apprentissage, même si l'apprentissage des matériaux d'origine est intact 38; 43-51. Ce déficit est illustré chez le rat sur la figure 1A. Les lésions OFC peuvent perturber une fonction similaire dans les tâches de «jeu» dans lesquelles les sujets intacts apprennent à modifier leur réponse pour un signal qui prédit initialement une valeur élevée, mais qui permet par la suite de prédire un risque élevé de pertes 31. Bien qu’il s’agisse d’un sujet controversé dans le domaine des neurosciences cognitives, il a été prouvé que le rôle de l’OFC dans la tâche de jeu était largement imputable à la nécessité d’un apprentissage par inversion inhérent à la conception de la plupart des tâches de jeu 51.
Figure 1
Figure 1
L'exposition à la cocaïne induit des déficits d'apprentissage inversés, dépendants de l'OFC, d'une ampleur similaire à ceux induits par les lésions de l'OFC
L'implication de l'OFC dans la représentation de la valeur des résultats prévus peut être isolée dans les tâches de dévaluation des renforçateurs, dans lesquelles la valeur du résultat est directement manipulée via l'appariement avec la maladie ou la satiété sélective 52. Dans ces contextes, les animaux normaux répondront moins aux signaux prédictifs après la dévaluation du résultat prédit. Les rats et les primates non humains dont le OFC a été endommagé ne montrent pas cet effet de la dévaluation du résultat 37; 38; 53. Ces études révèlent un déficit spécifique dans la capacité des animaux portant une lésion OFC à utiliser une représentation de la valeur actuelle du résultat pour guider leur comportement, en particulier en réponse à des signaux conditionnés. En conséquence, le comportement évoqué par les signaux devient moins basé sur la valeur du résultat attendu et, par défaut, plus semblable à une habitude. Bien que ces études aient été effectuées sur des animaux de laboratoire, des études par imagerie ont montré que les réponses BOLD évoquées par les répliques dans l'OFC sont très sensibles à la dévaluation des aliments qu'ils prédisent.t 54. Ci-dessous, nous discutons des preuves que l'exposition répétée à un médicament induit des altérations des marqueurs neuronaux et moléculaires de la fonction dans l'OFC; ces changements sont probablement responsables des altérations observées dans les comportements induits par l'OFC chez des animaux de laboratoire toxicomanes. De tels changements pourraient également entraîner, en partie, des schémas de réponse semblables à ceux de l’habitude dans le comportement des toxicomanes et des animaux toxicomanes.
Effet de l'exposition au médicament sur les CFO
Reste à savoir quelles régions du cerveau et quels changements interviennent dans l’incapacité des toxicomanes à contrôler leur comportement. Une façon de répondre à cette question consiste à examiner si les comportements normaux, qui dépendent de régions ou de circuits cérébraux particuliers, sont affectés par l’exposition à la drogue, et à établir un lien entre les changements dans l’apprentissage normal et le comportement de recherche de drogue dans un modèle animal pertinent. Si la perte de contrôle sur la recherche de drogue reflète des modifications induites par la drogue dans des circuits cérébraux particuliers, l'impact de ces modifications devrait être évident pour les comportements qui dépendent de ces circuits. À cet égard, il a été démontré que l’exposition au médicament affectait plusieurs comportements appris véhiculés par les régions préfrontales, l’amygdale et le striatum chez le rat 55-58. L'exposition aux médicaments modifie également la façon dont les neurones traitent les informations acquises dans ces zones du cerveau 59; 60. Parmi ces études, il est maintenant prouvé que l'exposition à la cocaïne perturbe le comportement guidé par les résultats qui dépend du BCE. Par exemple, des rats précédemment exposés à la cocaïne pendant plusieurs jours 14 (30 en mg / kg / jour, ip) n'ont pas modifié la réponse conditionnée après la dévaluation du renforçateur environ 1 mois après le retrait de 57. Les rats ayant déjà fait l'expérience de la cocaïne réagissent également de manière impulsive lorsque la taille et le temps de récompense sont manipulés dans les tâches de choix plusieurs mois après le sevrage 61; 62. Ces déficits sont similaires à ceux provoqués par les lésions OFC 37; 63.
L'apprentissage par inversion est également compromis après l'exposition à la cocaïne. Cela a été démontré pour la première fois par Jentsch et Taylor 64 chez des singes exposés de façon chronique à une exposition intermittente à la cocaïne pendant 14 jours (2 ou 4, mg / kg / jour, ip). Ces singes ont été plus lents à inverser les discriminations d’objet lorsqu’ils ont été testés 9 et 30 quelques jours après le retrait de la cocaïne. De même, nous avons constaté que des rats précédemment exposés à la cocaïne (30 en mg / kg / j par jour pendant 14) présentaient une perte de performance d’inversion diminuée environ un mois après le retrait du médicament 1. Comme l'illustre la figure 65B, ce déficit d'apprentissage inverse est d'une ampleur similaire à celle des rats présentant des lésions OFC 1; 50; 65.
Ce déficit d'apprentissage par inversion est associé à une défaillance des neurones OFC à signaler les résultats attendus de manière appropriée, 59. Les neurones ont été enregistrés à partir de l'OFC dans une tâche similaire à celle utilisée ci-dessus pour démontrer les déficiences de l'apprentissage par inversion; Chaque jour, les rats apprenaient une nouvelle distinction, la discrimination par les odeurs, dans laquelle ils réagissaient aux signaux d’odeur pour obtenir du saccharose et éviter la quinine. Les neurones OFC, enregistrés chez des rats exposés à la cocaïne plus d'un mois auparavant, tiraient normalement en fonction des résultats obtenus pour le saccharose et la quinine, mais ne développaient pas de réponses sélectives du signal après l'apprentissage. En d'autres termes, les neurones des rats traités à la cocaïne ne signalaient pas les résultats de l'échantillonnage d'odeurs, car ces informations pourraient être utilisées pour orienter la réponse. La perte de ce signal était particulièrement apparente lors de l'échantillonnage du signal qui prédit le résultat défavorable de la quinine et était associée à des changements anormaux des latences de réponse lors de ces essais aversifs. En outre, lors de l'inversion des associations résultat-résultat, les neurones OFC de rats traités à la cocaïne présentant des altérations persistantes du retournement n'ont pas réussi à inverser leur sélectivité de repère. Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle les neuroadaptations induites par la cocaïne perturberaient la fonction de signalisation d'évolution normale de l'OFC, altérant ainsi la capacité de l'animal à engager des processus décisionnels adaptatifs qui dépendent de cette fonction 14; 67. Ces résultats suggèrent également que la fonction OFC anormale observée chez les toxicomanes reflète probablement des modifications induites par le médicament plutôt que ou en plus du dysfonctionnement préexistant de l'OFC.
Bien sûr, il est très dangereux d’utiliser les résultats d’études sur les lésions pour déterminer les zones touchées par l’exposition aux médicaments. Les effets de l'exposition au médicament ne sont clairement pas équivalents à une lésion, et les effets distaux dans d'autres structures pourraient bien imiter les effets des lésions. Pourtant, les travaux sur des animaux de laboratoire démontrent que l'exposition aux psychostimulants provoque des modifications des marqueurs de fonction dans l'OFC. Par exemple, des rats entraînés à s'auto-administrer par l'amphétamine présentent une diminution durable de la densité dendritique OFC 68. En outre, les rats expérimentés aux amphétamines présentent moins de plasticité dans leurs champs dendritiques dans l'OFC après un entraînement instrumental par rapport aux témoins 68. Ces résultats contrastent notablement avec ceux de la plupart des autres zones du cerveau étudiées, notamment du cortex préfrontal, où l'exposition aux psychostimulants augmente généralement la densité de la colonne vertébrale dendritique, ce qui reflète probablement une plasticité neuronale accrue 69-71. Ces résultats indiquent que le CFO est une zone qui présente une baisse durable de la plasticité - ou la capacité de coder de nouvelles informations - à la suite d’une exposition à des psychostimulants. En accord avec cela, les toxicomanes à la cocaïne présentent une diminution de la concentration de matière grise dans OFC 72.
Plusieurs questions doivent être prises en compte concernant la pertinence des résultats des études comportementales examinées ci-dessus pour la condition humaine. Un problème est que, dans toutes les études examinées ci-dessus, des médicaments ont été administrés de manière non contingente, en utilisant des schémas posologiques conduisant à une sensibilisation psychomotrice durable 73; 74. Plusieurs études ont montré d'importantes différences entre les effets d'une exposition médicamenteuse potentielle et non conditionnelle sur la fonction cérébrale et le comportement 75-78. En outre, il existe peu de preuves que la sensibilisation psychomotrice se manifeste chez les toxicomanes chroniques ou chez les singes ayant des antécédents étendus d’auto-administration de cocaïne 79. Il est donc important d’établir que les déficits dans les fonctions dépendantes de la CFO observés à la suite de schémas posologiques d’exposition non contingente à la cocaïne sont également observés dans les modèles de toxicomanie intégrant une consommation éventuelle de drogue (c.-à-d. Auto-administration de drogue). En conséquence, nous avons récemment signalé que des rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne pour 14 d pour 3 h / j (0.75 en mg / kg / perfusion) présentaient un déficit d’apprentissage en recul profond jusqu’à trois mois après l’abandon du médicament 80. Comme l'illustre la figure 1C, l'ampleur de ce déficit d'inversion était similaire à celle observée après exposition non contingente à la cocaïne 65 ou après lésions XCUM de l'OFC.
Un autre problème à prendre en compte est que dans toutes ces études, des déficits en OFC ont été démontrés chez des animaux de laboratoire abstinents pendant une certaine période. En conséquence, l’évolution dans le temps et la durée de l’effet de l’exposition au médicament sur la fonction des COF sont largement inconnues. Une exception est une étude réalisée par Kantak et ses collègues 81, dans laquelle ils ont testé l’effet de l’exposition continue à la cocaïne sur une tâche de décalage des victoires guidée par l’odeur et dépendante de l’OFC, 82. Ces auteurs ont rapporté que le comportement dans cette tâche était altéré par la cocaïne occasionnelle mais non non contingente chez des rats qui ont été testés immédiatement après des sessions d'auto-administration de cocaïne en cours. Ce résultat montre que l'exposition à la cocaïne peut avoir un effet immédiat sur les fonctions dépendantes de l'OFC. Fait intéressant, l’échec de l’exposition non contingente à la cocaïne sur les comportements à médiation OFC dans cette étude par rapport aux rapports examinés ci-dessus suggère que l’impact de l’exposition à la drogue sur la fonction de l’OFC peut augmenter après l’abandon de la drogue.
En conclusion, l'exposition à la cocaïne (qu'elle soit contingente ou non) entraîne des déficits durables dans les comportements dépendants de l'OFC d'une ampleur similaire à ceux observés après les lésions de l'OFC. Une exposition à la cocaïne non contingente entraîne également des modifications structurelles dans les neurones OFC, reflétant probablement une plasticité réduite dans ces neurones, ainsi qu'un codage neuronal anormal dans l'OFC. Ensuite, nous décrivons les résultats d’études qui ont examiné le rôle du COF dans la récompense du médicament et la rechute, mesurés dans les modèles 83 auto-administré et 84 de rétablissement du médicament.
Rôle de l'OFC dans l'auto-administration de médicaments et les rechutes
Les données examinées ci-dessus indiquent que la fonction de CFO est altérée par une exposition répétée au médicament. Une question dérivée de ces données est le rôle que joue l'OFC dans la médiation du comportement de prise de médicaments chez les modèles animaux. Étonnamment, peu d'articles ont évalué cette question directement. Dans une première étude, Phillips et al. 85 a signalé que quatre singes rhésus se sont auto-administrés de manière fiable en amphétamine (10-6 M) dans l'OFC. De manière surprenante, les mêmes singes ne se sont pas auto-administrés à l'amphétamine dans le noyau accumbens, une zone connue pour être impliquée dans les effets bénéfiques de l'amphétamine chez le rat 86. Hutcheson et Everitt 87 et Fuchs et al. 88 a signalé que les lésions neurotoxiques OFC n’empêchaient pas l’auto-administration de cocaïne lors de l’auto-administration selon un schéma de renforcement à rapport fixe-1 chez le rat. Hutcheson et Everitt 87 ont également signalé que les lésions OFC n’avaient aucun effet sur la courbe dose-réponse de la cocaïne auto-administrée (0.01 à 1.5 mg / kg). Bien qu'il soit difficile de comparer les études chez le rat et le singe en raison des différences de médicament et de voie d'administration et des différences d'espèce potentielles dans l'anatomie de l'OFC 89, les résultats des études de rats suggèrent que l'OFC n'est pas critique pour les effets gratifiants de l'auto cocaïne par voie intraveineuse. Cette observation est semblable aux résultats obtenus dans les études sur l’apprentissage normal, qui montrent que les lésions OFC n’ont généralement aucun effet sur l’apprentissage de la réponse aux récompenses non liées à la drogue dans divers contextes 37; 50; 90.
En revanche, Hutcheson et Everitt 87 ont constaté que l'OFC était requis pour les effets de renforcement conditionnés des signaux associés à la cocaïne, tels que mesurés dans un calendrier de deuxième ordre de la procédure de renforcement 91; 92. Ils ont rapporté que les lésions neurotoxiques OFC altéraient la capacité des signaux pavloviens de la cocaïne à maintenir une réponse instrumentale. De même, Fuchs et al. 88 a rapporté qu'une inactivation réversible de l'OFC latéral (mais non interne) avec un mélange d'agonistes de GABAa et de GABAB (muscimol + baclofène) altère les effets de renforcement conditionnels des signaux de cocaïne, mesurés lors d'une procédure de rétablissement induite par une indétermination discrète. D'autres preuves potentielles du rôle de l'OFC dans la recherche de cocaïne induite par le signal sont que l'exposition à des signaux précédemment associés à l'auto-administration de cocaïne augmente l'expression du gène immédiatement précoce Zif268 (un marqueur de l'activation neuronale) dans cette région, 93. Ensemble, ces données indiquent que le BCE joue un rôle important dans la médiation de la capacité spécifique des signaux associés à la drogue à motiver le comportement de recherche de drogue. Un tel rôle peut refléter le rôle précédemment décrit par l'OFC dans l'acquisition et l'utilisation d'associations cue-result 37; 38; 53. En effet, les lésions OFC empêchent de réagir au renforcement conditionné dans des environnements non médicamenteux 94-96 et ont récemment été signalées comme affectant le transfert de Pavlovian en instrumental 90, ce qui indique que l'OFC prend en charge la capacité des signaux de Pavlovian à guider les réponses instrumentales.
Fait intéressant, Fuchs et al. 88 a signalé un type de résultat différent lorsqu’ils ont provoqué des lésions de l’OFC latéral ou médial avant l’entraînement. Ils ont constaté que ces lésions pré-entraînement n’avaient aucun effet sur la réintégration de la cocaïne à la recherche induite par le signal. Étant donné que ces lésions ont été causées avant la formation à l'auto-administration, l'OFC n'était pas disponible pour participer à l'acquisition des associations cue-cocaïne. En conséquence, les rats lésés ont peut-être appris à s'appuyer davantage sur d'autres zones du cerveau impliquées dans la recherche de cocaïne induite par la queue, 97.
Enfin, l'OFC semble également être important pour la réintégration de la recherche de drogue induite par le stress. Des études antérieures utilisant une procédure de rétablissement 10; 98 a montré que l'exposition à un stress intermittent causé par une secousse de pied rétablissait la recherche de drogue après une formation à l'auto-administration de drogue et à l'extinction ultérieure de 99 renforcé, associé à une drogue; 100. Récemment, Capriles et al. 101 a comparé le rôle de l'OFC dans la réintégration induite par le stress et la réintégration induite par les injections d'amorçage à la cocaïne. Ils ont constaté que l'inactivation réversible de l'OFC avec la tétrodotoxine diminuait le stress causé par les chocs au pied, mais non la réintégration de la recherche de cocaïne induite par la cocaïne. Ils ont également signalé que des injections de l'antagoniste des récepteurs de type D1, SCH 23390, mais pas du raclopride de l'antagoniste des récepteurs de type D2 dans l'OFC bloquaient la réintégration induite par le stress.
En conclusion, la littérature limitée évoquée ci-dessus suggère que le BCE ne fait probablement pas office de médiateur pour les effets bénéfiques aigus de la cocaïne auto-administrée, mais est impliqué dans la capacité des signaux de cocaïne et des facteurs de stress à promouvoir la recherche de drogues. En outre, les récepteurs de la dopamine de type D1 dans l’OFC sont impliqués dans la rechute de recherche de cocaïne induite par le stress.
Conclusions et orientations futures
Les résultats d'études utilisant des procédures d'auto-administration et de réintégration suggèrent un rôle complexe de l'OFC dans la récompense du médicament et la rechute. Nous tirerons plusieurs conclusions provisoires de ces études précliniques. Premièrement, l’OFC ne semble pas jouer un rôle important dans l’effet bénéfique aigu de la cocaïne ni dans les rechutes induites par une exposition aiguë à la drogue. Ce résultat est cohérent avec les données montrant que l'OFC est rarement nécessaire pour que les animaux apprennent à réagir contre une récompense, probablement en raison du fonctionnement de plusieurs systèmes d'apprentissage parallèles 37; 50; 90.
Deuxièmement, l'OFC semble jouer un rôle important dans la capacité des signaux associés à la drogue à provoquer la recherche de cocaïne. Ces résultats sont en accord avec les résultats d'études d'imagerie mettant en évidence une forte activation de l'OFC par des signaux associés au médicament 15. Les lésions ou l'inactivation réversible de l'OFC peuvent réduire la recherche de drogue induite par une indication, du fait que les informations concernant la valeur attendue du médicament 36 ne sont pas activées normalement. Une question pour les recherches futures est l'évolution dans le temps des modifications induites par les médicaments dans l'OFC et si l'OFC est impliqué dans l'augmentation croissante, en fonction du temps, de la cocaïne induite par la demande de signal après le sevrage 102-104, un phénomène appelé incubation du manque.
Troisièmement, l'OFC semble également être important pour la réintégration de la recherche de cocaïne induite par le stress. Il a été rapporté que l’effet du stress causé par le choc des pieds sur la réintégration de la recherche de cocaïne dépend de la présence d’un signal discret tonalité / lumière 105. Ainsi, le rôle de l'OFC dans la médiation de la réintégration induite par le stress peut être secondaire à l'effet des manipulations de stress sur la réponse contrôlée par le signal.
Il est important de souligner que nos conclusions concernant le rôle du BCE dans l'auto-administration de médicaments et les rechutes sont quelque peu spéculatives compte tenu du nombre très limité de données. Un problème à prendre en compte est que la contribution de l'OFC aux comportements de recherche de drogue peut refléter les changements dans l'OFC causés par une exposition antérieure à la drogue. En raison de cette considération, l'interprétation des effets des lésions ou d'autres manipulations pharmacologiques de l'OFC sur la recherche de drogue induite par des signaux ou par le stress chez des rats ayant des antécédents d'auto-administration de médicament doit être faite avec prudence.
Un deuxième problème, peut-être plus fondamental à considérer, est que les modèles animaux actuels d’auto-administration de drogue et de rechute peuvent ne pas être appropriés pour évaluer le rôle que joue l’OFC dans la toxicomanie humaine. Outre son rôle général dans la médiation des comportements orientés vers les résultats, le BCE semble être particulièrement important pour reconnaître et réagir aux changements dans les résultats attendus 38; 43; 50. Cela est particulièrement évident lorsque les résultats changent de bons à mauvais effets ou lorsqu'ils deviennent 37 probabilistes ou retardés; 50; 63; 106-108. Nous avons examiné ici les éléments de preuve indiquant que l’exposition à des drogues entraînant une dépendance perturbait cette fonction particulière du BCE, ce qui conduisait à une prise de décision inadaptée et impulsive 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Étant donné que le comportement de recherche de drogue chez les humains est probablement la conséquence de l’équilibre entre le désir momentané de la drogue et l’évaluation des conséquences généralement probabilistes et souvent différées de 109-111 à la recherche de drogue, ses effets sur la capacité de l’OFC de signaler correctement des résultats différés ou probabilistes pourraient sous-tendre l'incapacité des toxicomanes à renoncer à la gratification immédiate et à court terme de la consommation de drogue. Pourtant, de tels effets ne seraient pas évidents dans la plupart des modèles actuels de consommation de drogue et de rechute, qui ne modélisent généralement pas le conflit du toxicomane entre les résultats immédiats et différés.
Bien que des études antérieures aient incorporé des procédures de sanction pour évaluer le renforcement antidrogue 112; 113, ce n’est que récemment que plusieurs chercheurs en toxicomanie ont repris ces modèles. Ces chercheurs ont rapporté que certains rats ayant de nombreux antécédents d'exposition à des médicaments continueraient à adopter un comportement de prise de médicaments lorsqu'ils seraient confrontés à une punition ou à des conséquences néfastes qui supprimeraient normalement 114-116. Des procédures fondées sur la punition ou sur des conflits ont également été introduites récemment pour évaluer la rechute induite par la préparation et l’introduction de drogues dans 117. Ces procédures sont peut-être mieux adaptées pour isoler le rôle du CFO dans la toxicomanie, car elles modélisent plus étroitement les rôles connus du CFO dans le comportement ainsi que le comportement du toxicomane humain. Ainsi, l’évaluation du rôle du BCE dans les modèles de sanction ou de conflit est un domaine de recherche important. À cet égard, sur la base des constatations sur les déficits d'apprentissage inversés après une exposition à la cocaïne, nous prédisons que des altérations du fonctionnement de l'OFC induites par la cocaïne seront associées à une diminution de la capacité de suppression en cas de conséquences néfastes.
Matériel complémentaire
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La rédaction de cette revue a été appuyée par R01-DA015718 (GS) et le programme de recherche intra-muros de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues (YS).
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