Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valentina AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstract
Le schéma temporel de la consommation de drogues (pharmacocinétique) a un effet profond sur la capacité de la cocaïne auto-administrée à produire un comportement semblable à la dépendance chez les rongeurs et à modifier le cerveau. Afin de mieux traiter ce problème, nous avons comparé les effets de l'auto-administration de cocaïne à long accès (LgA), largement utilisée pour modéliser la transition vers la toxicomanie, avec l'accès intermittent (IntA), censé mieux refléter le modèle de consommation de drogue. chez l'homme, sur la capacité d'une seule injection auto-administrée de cocaïne à augmenter le débordement de dopamine (DA) dans le noyau du noyau accumbens (par microdialyse in vivo) et à produire un comportement analogue à une dépendance. L'expérience IntA a été plus efficace que la LgA pour produire un comportement de dépendance - une augmentation de la motivation pour la cocaïne en fonction de l'expérience de la drogue évaluée à l'aide de procédures économiques comportementales et une réintégration induite par un signal - malgré une consommation de drogue beaucoup moins totale. Il n’existait pas de différence de groupe entre les niveaux basaux de DA dans le dialysat [DA], mais une seule injection intraveineuse de cocaïne auto-administrée augmentait [DA] dans le noyau du noyau accumbens dans une plus grande mesure chez les rats ayant une expérience antérieure de l’intAt que chez ceux avec Expérience de LgA ou d'accès limité (LimA), et les deux derniers groupes ne différaient pas. En outre, une forte motivation pour la cocaïne était associée à une réponse élevée [DA]. Ainsi, IntA, mais pas LgA, a produit à la fois une incitation et une sensibilisation des DA. Ceci est cohérent avec l'idée qu'un système dopaminergique hyper-réactif peut contribuer à la transition des schémas occasionnels de consommation de drogues aux schémas problématiques qui définissent la dépendance. Cet article est protégé par le droit d'auteur. Tous droits réservés.
MOTS-CLÉS: dépendance; cocaïne; la dopamine; accès intermittent; sensibilisation
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISCUSSION
Le but de cette étude était de comparer la capacité d’une expérience prolongée d’auto-administration de cocaïne LgA et IntA à produire un comportement de type dépendance (par rapport à la ShA), et en quoi cela a influencé la capacité de la cocaïne auto-administrée à modifier les niveaux de DA extracellulaire au cours de la grossesse. noyau accumbens noyau in vivo. Les principales conclusions ont été: 1. Comme prévu, la LgA a entraîné une consommation totale de cocaïne bien supérieure à celle d’IntA. 2. IntA et LgA ont tous deux entraîné une augmentation progressive de l'ingestion avec une expérience d'auto-administration croissante. 3. IntA (mais pas LgA) éprouve une motivation accrue pour la cocaïne, comme indiqué par une diminution de α et une augmentation de PMax. 4. Les rats IntA ont montré un rétablissement plus important de la recherche de cocaïne par rapport aux rats LgA. 5. L’expérience de LgA (mais non d’IntA) a augmenté le niveau préféré de consommation de cocaïne lorsqu’aucun effort n’était requis (Q0). 6. Il n'y avait pas de différences de groupes dans les niveaux basaux de DA dans le dialysat, mais une injection IV auto-administrée de cocaïne auto-administrée augmentait la DA dans le noyau du noyau accumbens dans une plus grande mesure chez les rats ayant une expérience antérieure de l'IntA que ceux ayant une expérience de la LgA ou de la ShA, et les deux derniers groupes ne différaient pas. 7. Dans tous les groupes, la motivation élevée pour la cocaïne était associée à une plus grande réponse des DA. 8. Il n'y avait pas de différences de groupe dans les concentrations de glutamate, GABA, ACh, DOPAC ou HVA dans le dialysat, bien que la cocaïne ait augmenté 3-MT dans une plus grande mesure dans IntA que dans les rats ShA ou LgA, ce qui correspond aux effets sur l'AD.L’expérience IntA a été plus efficace que LgA dans la production d’un comportement semblable à la dépendance. Découvrez
Depuis son introduction en 1998 (Ahmed & Koob, 1998), la procédure LgA a été largement adoptée pour modéliser la transition vers la cocaïne chez le rat, car elle était considérée comme particulièrement efficace pour produire un certain nombre de comportements de type addiction, par rapport au ShA (pour les revues, voir Ahmed, 2012; Edwards et Koob 2013). Dans leur article de 1998, Ahmed et Koob ont rapporté que LgA, mais pas ShA, entraînait une augmentation de la consommation. Depuis lors, il a également été rapporté que, par rapport au ShA, les rats ayant une expérience de LgA sont plus motivés à chercher de la cocaïne (Paterson et Markou, 2003; Wee et al., 2008), prenez plus de cocaïne face aux conséquences néfastes (Xue et al., 2012 ; Bentzley et al., 2014; voir aussi Vanderschuren & Everitt, 2004), et montrent une plus grande réintégration du comportement de recherche de cocaïne après l'extinction (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed et Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Comme l'indique l'extrait cité dans l'Introduction from Ahmed (2012), il a été suggéré que le facteur critique nécessaire à l'émergence de l'escalade et d'autres comportements analogues à la dépendance est la montant de drogue consommée. Selon Edwards et Koob (2013), «une exposition excessive à la drogue reste probablement un élément indispensable du développement de la dépendance». Cependant, les résultats présentés ici s'ajoutent à une littérature en augmentation indiquant que ce n'est pas le cas.
L’auto-administration IntA entraîne une consommation de cocaïne totale nettement inférieure à celle de LgA. Cependant, comme indiqué ici, IntA a également provoqué une augmentation de l'absorption et s'est avéré plus efficace que l'AgA pour accroître la motivation pour la cocaïne et pour rétablir le comportement de recherche de la cocaïne induit par le signal. Ces résultats concordent avec un certain nombre d'études récentes qui indiquent également qu'IntA produit une augmentation progressive de l'absorption, une motivation accrue pour la cocaïne, une recherche continue de la cocaïne malgré les conséquences néfastes, une recherche continue de la cocaïne lorsqu'elle n'est pas disponible et une indication plus précise. réintégration induite (Zimmer et al., 2012 ; Kawa et al., 2016; Allain et Samaha, 2018; Allain et al., 2018 ; James et al., 2018; Kawa et Robinson, 2018; Chanteur et al., 2018). Ensemble, ces études ont établi que la consommation de la grande quantité de cocaïne associée à la LgA n’est pas nécessaire au développement d’un comportement analogue à celui de la dépendance et que d’autres facteurs pharmacocinétiques semblent plus importants (Allain et al., 2015). L'incapacité de l'expérience de la LgA à augmenter la motivation pour la cocaïne dans la présente étude est en contradiction avec plusieurs études antérieures utilisant les mêmes indicateurs économiques comportementaux
L’expérience IntA a été plus efficace que LgA dans la production d’un comportement semblable à la dépendance.Découvrez
Depuis son introduction en 1998 (Ahmed & Koob, 1998), la procédure LgA a été largement adoptée pour modéliser la transition vers la cocaïne chez le rat, car elle était considérée comme particulièrement efficace pour produire un certain nombre de comportements de type addiction, par rapport au ShA (pour les revues, voir Ahmed, 2012; Edwards et Koob 2013). Dans leur article de 1998, Ahmed et Koob ont rapporté que LgA, mais pas ShA, entraînait une augmentation de la consommation. Depuis lors, il a également été rapporté que, par rapport au ShA, les rats ayant une expérience de LgA sont plus motivés à chercher de la cocaïne (Paterson et Markou, 2003; Wee et al., 2008), prenez plus de cocaïne face aux conséquences néfastes (Xue et al., 2012 ; Bentzley et al., 2014; voir aussi Vanderschuren & Everitt, 2004), et montrent une plus grande réintégration du comportement de recherche de cocaïne après l'extinction (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed et Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Comme l'indique l'extrait cité dans l'Introduction from Ahmed (2012), il a été suggéré que le facteur critique nécessaire à l'émergence de l'escalade et d'autres comportements analogues à la dépendance est la montant de drogue consommée. Selon Edwards et Koob (2013), «une exposition excessive à la drogue reste probablement un élément indispensable du développement de la dépendance». Cependant, les résultats présentés ici s'ajoutent à une littérature en augmentation indiquant que ce n'est pas le cas.
L’auto-administration IntA entraîne une consommation de cocaïne totale nettement inférieure à celle de LgA. Cependant, comme indiqué ici, IntA a également provoqué une augmentation de l'absorption et s'est avéré plus efficace que l'AgA pour accroître la motivation pour la cocaïne et pour rétablir le comportement de recherche de la cocaïne induit par le signal. Ces résultats concordent avec un certain nombre d'études récentes qui indiquent également qu'IntA produit une augmentation progressive de l'absorption, une motivation accrue pour la cocaïne, une recherche continue de la cocaïne malgré les conséquences néfastes, une recherche continue de la cocaïne lorsqu'elle n'est pas disponible et une indication plus précise. réintégration induite (Zimmer et al., 2012 ; Kawa et al., 2016; Allain et Samaha, 2018; Allain et al., 2018 ; James et al., 2018; Kawa et Robinson, 2018; Chanteur et al., 2018).
Ensemble, ces études ont établi que la consommation de la grande quantité de cocaïne associée à la LgA n’est pas nécessaire au développement d’un comportement analogue à celui de la dépendance et que d’autres facteurs pharmacocinétiques semblent plus importants (Allain et al., 2015). L'incapacité de l'expérience de la LgA à augmenter la motivation pour la cocaïne dans la présente étude est en contradiction avec plusieurs études précédentes utilisant soit le même indicateur comportemental, mais avec des indicateurs économiques comportementaux croissants avec LgA et IntA, mais pour des raisons très différentes - en raison de la tolérance à l'effet souhaité de la cocaïne le cas de LgA et incitation-sensibilisation dans le cas de IntA (Kawa et al., 2016; Kawa et Robinson, 2018). Bien sûr, l'idée que les aspects consommatoires et motivationnels du comportement sont dissociables psychologiquement (et neurobiologiquement) a été utilisée ici (Zimmer et al., 2012 ; Bentzley et al., 2014) ou des tests de rapport progressif (PR) (Paterson et Markou, 2003; Wee et al., 2008). Cependant, les effets de la LgA rapportés dans ces études n’étaient souvent évalués qu’à un moment donné et comparés à la ShA, et n’impliquaient pas de comparaisons entre sujets. Dans les études qui mesuraient comment la motivation modifié avec une expérience croissante de LgA (Bentzley et al., 2014), les effets étaient modestes par rapport aux changements qui se produisent après IntA. Nos résultats sont cohérents avec d'autres rapports selon lesquels l'expérience LgA n'augmente pas la motivation pour la cocaïne, telle qu'évaluée à l'aide de mesures économiques comportementales (Oleson & Roberts, 2009) ou de tests PR (Liu et al., 2005; Quadros et Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 supplémentaire). De plus, il a été rapporté que les changements de motivation produits par l'expérience de la LgA sont très transitoires et ne durent que quelques jours après la dernière session d'auto-administration (Bentzley et al., 2014 ; James et al., 2018), alors que la motivation accrue produite par l'expérience IntA est durable - toujours évidente après 50 jours d'abstinence (James et al., 2018). En résumé, la preuve que LgA augmente la motivation pour la cocaïne est quelque peu mitigée, alors que IntA a été rapporté de manière constante.
Lorsqu'ils sont autorisés à s'auto-administrer de la cocaïne selon des programmes de renforcement à faible rapport fixe (FR), les rats titrent généralement leur réponse pour atteindre une concentration cérébrale préférée de cocaïne, qu'ils défendent dans une large gamme de doses (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch et Carroll, 2001). Ce niveau de consommation préféré a été quantifié ici par la métrique Q0 - le niveau de consommation préféré lorsque le coût est nul. Q0 représente vraisemblablement le niveau cérébral de cocaïne qui produit un effet optimal souhaité, de sorte que ni plus ni moins de cocaïne n'est meilleur. Certains ont qualifié Q0 de «point de consigne hédonique» (Bentzley et al., 2013), bien que le «point de stabilisation» puisse être plus approprié (voir Berridge, 2004). Bien entendu, il n'est pas possible de savoir si Q0 reflète réellement des effets hédoniques subjectifs chez les rongeurs. Néanmoins, l'expérience LgA augmente le niveau préféré de consommation de cocaïne, comme l'indique l'escalade de la consommation (Ahmed et Koob, 1998), et par une augmentation de Q0, comme indiqué ici et par d'autres (Oleson et Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014 ; James et al., 2018). Les résultats actuels suggèrent, par conséquent, que l'expérience LgA produit une tolérance à tout effet souhaité de la cocaïne qui est défendu lorsque le prix augmente, sans aucun changement dans la motivation pour la cocaïne. En revanche, IntA augmente la motivation pour la cocaïne sans aucun changement concomitant des effets souhaités de la cocaïne. Bien que hautement spéculatif, cela peut refléter une dissociation entre «vouloir» et «aimer» la cocaïne (Robinson et Berridge, 1993; Berridge et Robinson, 2016). Cela suggère également que la cocaïne a été fréquemment suggérée (par exemple, Nicola et Deadwyler, 2000; Sharpe et Samson, 2001; Oleson et Al., 2011 ; Guillem et al., 2014).
Ni la LgA ni l’IntA n’expérimentent une altération de la dopamine basale
Une diminution des niveaux basiques de DA a été signalée lorsque les tests ont eu lieu peu de temps après l’arrêt des procédures d’auto-administration de cocaïne à forte dose et / ou à forte consommation (Mateo et Al., 2005 ; Ferris et al., 2011). Cependant, dans la présente étude, ni les expériences LgA ni IntA n’ont eu d’effet sur la DA basale dans le dialysat. De plus, nous avons inclus 13C6 dopamine dans la FSCa, ce qui nous a permis de calculer une fraction d'extraction pour chaque échantillon et d'estimer plus précisément l'AD de base. Il n'y avait pas de différences de groupe dans la fraction d'extraction, confortant ainsi notre conclusion que ni LgA ni IntA ne modifiaient l'AD de base (par rapport à la ShA). Ce résultat est cohérent avec d'autres rapports selon lesquels l'expérience de la LgA ne modifie pas les concentrations de base en DA du dialysat, par rapport aux rats ShA (Ahmed et al., 2003) ou des rats naïfs de drogue (Calipari et al., 2014). En outre, les niveaux de référence de l'AD ne correspondaient à aucune de nos mesures du comportement de type dépendance, ce qui est cohérent avec d'autres études (Hurd et al., 1989 ; Ahmed et al., 2003).
IntA, mais pas LgA, sensibilise le débordement de dopamine évoqué par la cocaïne
Très peu d’études ont été menées sur les conséquences neurobiologiques de l’expérience IntA, et celles disponibles ont toutes impliqué ex vivo les mesures. Les rapports de Calipari et al. (2013, 2015) expérimenté par IntA sensibilise la libération de DA stimulée du noyau accumbens dans les tranches de tissu, par rapport aux rats naïfs ou aux rats ayant des antécédents de SHA, et augmente également la capacité de la cocaïne à inhiber la capture de DA. Le but principal de la présente expérience était de déterminer si une sensibilisation similaire de la neurotransmission par DA était présente chez des rats qui se comportaient bien. Après une expérience prolongée avec IntA, une seule perfusion de cocaïne auto-administrée, administrée en l'absence de signal de cocaïne, a entraîné une augmentation plus importante de la DA extracellulaire dans le noyau d'accumbens qu'après une expérience de LgA ou de ShA, et ces deux derniers groupes ne différaient pas. En outre, l’ampleur de la réponse du DA prédisait la motivation pour la cocaïne, évaluée par un certain nombre de mesures, y compris PMax, α et la recherche de cocaïne le jour du test de microdialyse. En outre, la réponse de la DA à la cocaïne était la plus forte chez les rats répondant au plus grand nombre de critères de dépendance. Ces résultats établissent qu'IntA, une procédure d'auto-administration de la cocaïne particulièrement efficace pour induire une sensibilisation incitative et un comportement de type toxicomanie, sensibilise également la réaction dopaminergique à la cocaïne. Enfin, IntA aurait également été particulièrement efficace pour produire un certain nombre d'autres effets neurobiologiques liés au développement d'un comportement analogue à une dépendance, y compris la dérégulation de la fonction du récepteur mGluR2 / 3 (Allain). et al., 2017), niveaux élevés de BDNF (Gueye et al., 2018) et une activité accrue dans les neurones à orexine / hypocrétine (James et al., 2018).
Contrairement à la sensibilisation dopaminergique produite par l'expérience IntA, il existe un certain nombre de rapports selon lesquels la LgA fait l'inverse - diminue la fonction de la DA, par rapport à la ShA. Par exemple, à la suite de procédures LgA ou d’autres procédures à forte dose de cocaïne, la capacité de la cocaïne à inhiber l’absorption de DA, ou la stimulation électrique provoquant la libération de DA du noyau d’accumbens, est réduite dans les tranches de tissu, de même que le débordement de DA provoqué par la cocaïne, mesuré avec microdialyse in vivo (Ferris et al., 2011 ; Calipari et al., 2013, 2014; Sicilien et al., 2016). Il peut donc sembler surprenant que, dans la présente étude, une seule injection intraveineuse de cocaïne administrée par voie intraveineuse ait augmenté le DA de la même manière chez des rats LgA ou ShA - c’est-à-dire qu’il n’existait aucune preuve de tolérance. On ne sait pas ce qui explique la divergence - par exemple, ex vivo vs. in vivo mesure de la cocaïne IP administrée par l'expérimentateur par rapport à une injection intraveineuse auto-administrée, à une technique de mesure ou à d'autres différences méthodologiques. Cependant, les présents résultats concordent avec ceux d'une autre étude sur les effets de l'expérience de la LgA sur l'AD mesurée par microdialyse in vivo. Ahmed (2003) a rapporté que, par rapport à la ShA, la LgA ne diminuait pas la réponse de l'AD dans le noyau accumbens aux injections IV de cocaïne administrées par l'expérimentateur, ni à l'auto-administration de cocaïne. Ainsi, il semble que l'expérience de la LgA ne diminue pas de manière constante l'activité de l'AD. Il convient également de noter que les effets peuvent varier considérablement en fonction du temps écoulé depuis l’arrêt du traitement par des rats auto-administrés (par exemple, Ferrario et al., 2005 ; Sicilien et al., 2016). De plus, Willuhn et al. (2014) ont signalé que l'ampleur d'une réponse DA phasique observée après un contact nasal libérant de la cocaïne diminuait progressivement à mesure que l'expérience de LgA augmentait, telle que mesurée par voltamétrie cyclique à balayage rapide. Cependant, cette réponse DA phasique a culminé approximativement à 5 sec après une douleur nasale, ce qui est trop tôt pour refléter les effets pharmacologiques de la cocaïne (Stuber et al., 2005 ; Aragona et al., 2008) et, par conséquent, peuvent ne pas être pertinents pour les études décrites ci-dessus.
Une heure après l'injection de cocaïne, le signal associé à la cocaïne a été présenté et nous nous attendions à une réponse conditionnée du DA. Mais le signal de cocaïne n’a aucun effet dans aucun groupe, sur aucune mesure neurochimique. La raison en était telle, car le signal avait certainement des propriétés de motivation, comme indiqué par le test de rétablissement du signal. Cependant, s'il n'y a eu qu'une réponse très brève (secondes) et relativement faible, il se peut que la détection n'ait pas été possible au cours de la période d'échantillonnage 3 min utilisée ici, et d'autres techniques peuvent être nécessaires pour étudier les effets d'IntA sur de telles réponses conditionnées.
Il a été suggéré que la dépendance se caractérise par une hypoL'état dopaminergique, anhédonique et la motivation compulsive à chercher et à prendre de la cocaïne découlent d'un désir de surmonter cette carence en DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015 ; Volkow et al., 2016). Les rapports selon lesquels l'expérience d'auto-administration de la cocaïne de LgA réduit la fonction de l'AD ont été interprétés comme un soutien à cette opinion, d'autant plus que l'on pensait que l'AgA était le meilleur modèle pour les modifications du cerveau et du comportement conduisant à une transition des habitudes de consommation occasionnelles à une consommation accrue caractérise la dépendance. Cependant, comme indiqué ci-dessus, les preuves selon lesquelles la LgA produit un état hypodopaminergique sont équivoques, tout comme la preuve selon lesquelles il augmente la motivation pour la cocaïne. De plus, des études utilisant la procédure d’auto-administration IntA, plus récemment développée, appuient une théorie différente. La procédure IntA a été initialement développée car elle est supposée mieux modéliser les schémas intermittents de consommation de cocaïne chez l’homme, en particulier lors du passage à la dépendance (Zimmer et al., 2012 ; Allain et al., 2015). Il existe maintenant de nombreuses preuves selon lesquelles IntA produit une sensibilisation incitative et est plus efficace que LgA dans la production d’un comportement semblable à une dépendance (Kawa et al., 2016 ; Allain et al., 2017, 2018; Allain et Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa et Robinson, 2018). Bien que les preuves soient limitées et que des travaux supplémentaires soient nécessaires, les preuves disponibles indiquent que l'expérience IntA sensibilise également la fonction DA (Calipari et al., 2013, 2015), y compris la capacité de la cocaïne à augmenter le DA extracellulaire in vivo, comme rapporté ici.
En conclusion, les études utilisant la procédure IntA sont plus cohérentes avec l'idée que la motivation pathologique de rechercher et de consommer de la cocaïne dans une dépendance est due, du moins en partie, à une hyperétat dopaminergique réactif, compatible avec une vision incitative-sensibilisation de la toxicomanie (Robinson et Berridge, 1993; Berridge et Robinson, 2016). Bien sûr, un syndrome aussi complexe que la dépendance ne sera pas réductible à des changements dans un seul système de neurotransmetteurs, ou même à un seul processus psychologique, et il reste à voir quelles autres fonctions neuropsychologiques sont altérées par l'expérience IntA (par exemple, Allain et al., 2017 ; Gueye et al., 2018 ; James et al., 2018). Néanmoins, les preuves de plus en plus nombreuses concernant l’importance des facteurs pharmacocinétiques dans la promotion du développement de la toxicomanie suggèrent que ceux-ci doivent être davantage pris en compte dans les modèles précliniques de toxicomanie (Allain et al., 2015).
;