Bonne étude sur la personnalité à la recherche de nouveauté et les auto-récepteurs de la dopamine. Les auto-récepteurs aident à contrôler la quantité de dopamine libérée. De faibles niveaux d'autorécepteurs signifient que plus de dopamine est libérée pour certains stimuli. Une concentration élevée de dopamine rend le roman * tout * plus excitant ou stimulant pour le circuit de la récompense.
La Disponibilité Des Récepteurs De La Dopamine Midbrain Est Inversement Associée À La Nouveauté Cherchant Des Traits Chez Les Humains David H. Zald, 1,2, Ronald L. Cowan, 2,3, Patrizia Riccardi, 4, Ronald M. Baldwin, 3, M. Sib Ansari, 3, Rui Li, 3, Evan S. Shelby, 1, Clarence E. Smith, 3, Maureen McHugo, 1 et Robert. M. Kessler3, The Journal of Neuroscience, décembre 31, 2008, 28 (53): 14372-14378; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2423-08.2008 Départements de 1Psychology, 2Psychiatry et 3Radiological Sciences, Université Vanderbilt de Nashville, Tennessee, 37240, et 4Département de la médecine nucléaire, Collège de médecine Albert Einstein, Bronx, photo
Abstract
Les traits de personnalité à la recherche de nouveauté constituent un facteur de risque majeur pour le développement de l'abus de drogues et d'autres comportements dangereux. Les modèles de tempérament rongeurs indiquent qu'une réponse novatrice élevée est associée à une diminution du contrôle des autorécepteurs inhibiteurs des neurones à dopamine du cerveau moyen. On a supposé que les différences individuelles dans le fonctionnement de la dopamine sous-tendent également le trait de personnalité de la recherche de nouveauté chez l'homme. Cependant, les différences dans le système de dopamine chez les rongeurs et les humains, ainsi que les méthodes d'évaluation de la nouveauté selon les espèces, ne permettent pas de déterminer dans quelle mesure les modèles animaux éclairent notre compréhension de la personnalité humaine. Dans la présente étude, nous avons examiné la corrélation entre les caractéristiques de recherche de nouveauté chez l’homme et la disponibilité des récepteurs D2 (D2 / D3) dans la zone de la substance noire / région ventrale du tégument.
Sur la base de la littérature sur les rongeurs, nous avons prédit que la recherche de nouveauté serait caractérisée par une diminution des niveaux de disponibilité (auto) des récepteurs de type D2 dans le mésencéphale. Trente-quatre adultes en bonne santé (hommes 18, femmes 16) ont rempli le questionnaire sur la personnalité tridimensionnelle, la nouveauté, la recherche d'échelle et la numérisation TEP avec le ligand D2 / D3 [18F] fallypride. Les traits de personnalité qui recherchent la nouveauté sont inversement associés à la disponibilité de récepteurs de type D2 dans le mésencéphale ventral, effet qui est resté significatif après contrôle de l'âge. Nous supposons que la disponibilité des récepteurs (auto) du mésencéphale inférieur observée chez les demandeurs d'assez de nouveauté conduit à des réponses dopaminergiques accentuées à la nouveauté et à d'autres conditions induisant une libération de dopamine.
Mots clés: autorécepteur; la dopamine; D2; zone tegmentale ventrale, substance noire; émotion; motivation; récompense; personnalité
Introduction
Le trait de personnalité de la recherche de nouveauté détermine dans quelle mesure une personne réagit à de nouveaux stimuli ou à des situations comportant une activité exploratoire et une excitation positive (Cloninger, 1986). Ce trait est l’un des meilleurs prédicteurs de la consommation de drogues et d’autres comportements à risque (Howard et al., 1997). Les études sur les rongeurs offrent un parallèle avec la recherche de nouveauté humaine, en ce sens que les rongeurs qui présentent des réponses motrices plus élevées à de nouveaux environnements sont plus vulnérables au développement d'une auto-administration de psychostimulants (Piazza et al., 1989).
Des études neuropharmacologiques indiquent que les rongeurs sensibles à la nouveauté possèdent des taux de dopamine extracellulaire (DA) basaux et stimulés plus élevés dans le noyau accumbens par rapport aux répondeurs à la nouveauté faible (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992) . Cette augmentation de la libération de DA semble être au moins en partie une conséquence du contrôle affaibli des autorécepteurs des neurones producteurs de DA du cerveau moyen, en ce que les rongeurs répondant à une nouveauté élevée montrent une réduction de l'inhibition de la décharge de DA induite par le récepteur D2 (Marinelli et White, 2000) .
Dans le cerveau moyen de la DA, les autorécepteurs de type D2 somatodendritiques assurent la régulation inhibitrice du déclenchement des neurones DA (Aghajanian et Bunney, 1977; White et Wang, 1984; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992). Les autorécepteurs somatodendritiques influencent à la fois la libération somatodendritique locale de DA ainsi que celle des régions terminales axonales, la force relative de ces effets variant en fonction du groupe de cellules DA et de la région terminale (Maidment et Marsden, 1985; Westerink et al., 1996 ; Cragg et Greenfield, 1997; Chen et Pan, 2000; Adell et Artigas, 2004). Les récepteurs D2-short sont le sous-type d'autorécepteurs le plus abondant dans le cerveau moyen (Sesack et al., 1994; Khan et al., 1998) et fournissent une inhibition puissante de la libération de DA (Mercuri et al., 1997). On a également observé que les récepteurs somatodendritiques D3 (Diaz et al., 2000) jouent un rôle autorécepteur (Levant, 1997; Tepper et al., 1997), mais sont moins abondants (Tepper et al., 1997; Gurevich et Joyce, 1999 ) et exercent une influence réglementaire plus limitée que les autorécepteurs D2 (Millan et al., 2000; Sokoloff et al., 2006). Une fraction plus petite des récepteurs de type D2 se localise également aux entrées glutamatergiques des neurones de la DA (Pickel et al., 2002), fournissant une voie supplémentaire à travers laquelle les récepteurs de type D2 du cerveau moyen peuvent appliquer une régulation inhibitrice des cellules DA (Koga et Momiyama, 2000) .
On a supposé que des différences individuelles dans le fonctionnement de l'AD pourraient également sous-tendre le trait de personnalité de la recherche de nouveauté chez l'homme (Dellu et al., 1996). Cependant, il existe des différences substantielles entre les espèces dans le système DA de rongeurs et d'humains (Berger et al., 1991; Frankle et al., 2006). De plus, il est difficile de savoir si les modèles animaux qui évaluent les réponses à la nouveauté inévitable sont homologues à la recherche de nouveauté autodéclarée chez l'homme. Pour déterminer la capacité de translation des modèles animaux à informer les substrats neuropharmacologiques de la personnalité humaine, nous avons vérifié si les différences individuelles dans la recherche de nouveauté autodéclarée étaient liées au potentiel de liaison de type D2 (BPND; indice de la disponibilité des récepteurs non remplaçables) dans le cerveau moyen de des humains en bonne santé. Etant donné que BPND de type D2 dans le cerveau moyen reflète fortement le contrôle des récepteurs par les autorécepteurs par les autorécepteurs, nous avons supposé que les traits de recherche de nouveauté seraient inversement corrélés au BPND de type D2 dans le cerveau moyen.
Matériels et méthodes
Participants Trente-quatre participants adultes droitiers en bonne santé sur le plan neurologique et psychiatrique (âge moyen = 23.4, extrêmes 18 – 38; hommes 18, femmes 16) ont terminé l'étude. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'université Vanderbilt. Avant d'être admis dans la phase PET de l'étude, tous les participants ont été soumis à un examen physique afin de rechercher les contre-indications à la participation à l'étude. Les sujets ont passé un entretien psychiatrique (entretien clinique structuré pour le DSM-IV) (First et al., 1997) afin d'éliminer les antécédents psychiatriques de l'axe I. Les participants ont également été exclus s'ils avaient pris des psychostimulants à plus de deux reprises. Les participants étaient également exclus s'ils remplissaient les critères de dépendance à la nicotine ou s'ils fumaient tous les jours.
Échelle de recherche de nouveauté. Tous les participants ont rempli l'échelle de recherche de nouveauté du questionnaire sur la personnalité tridimensionnelle (Cloninger, 1987a). Cloninger a développé l'échelle de recherche de nouveauté pour évaluer une hypothèse «tendance héréditaire à l'exaltation ou à l'excitation intense en réponse à de nouveaux stimuli ou signaux pour des récompenses potentielles ou un soulagement potentiel de la punition, ce qui conduit à une activité exploratoire fréquente à la recherche de récompenses potentielles ainsi que éviter la monotonie et les châtiments potentiels »(Cloninger, 1987b). L'échelle contient 34 questions vrai-faux, réparties sur quatre sous-échelles: NS1: excitabilité exploratoire (vs rigidité stoïque), qui exploite la préférence et la réponse à la nouveauté; NS2: impulsivité (vs réflexion), qui exploite la vitesse de prise de décision; NS3: extravagance (vs réserve), qui exploite la volonté des personnes de dépenser librement de l'argent; et NS4: le désordre (vs la réglementation), qui exploite la mesure dans laquelle la personne est spontanée et non contrainte par les règles et les règlements. Le questionnaire est noté de sorte que les scores plus élevés reflètent une plus grande recherche de nouveauté.
Numérisation par imagerie par résonance magnétique. Des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau ont été effectués à l'aide de séquences rappelées du gradient dégradé pondérées par T1 par inversion de sections minces préparées [IR SPGR, temps d'écho (TE) = 3.6, temps de répétition (TR) = 19, TI = 400, 24. Cm » champ de vision] dans les plans sagittal (épaisseur de coupe 1.2 mm) et coronal (épaisseur de coupe 1.4 mm). De plus, des tranches pondérées en fonction de la densité axiale de spin rapide (TE = 19, TR = 5000, 3 mm d'épaisseur) et T2 (TE = 106, TR = 5000, 3 mm d'épaisseur) ont été obtenues afin de s'assurer que les participants des anomalies structurelles.
Balayage par tomographie par émission de positrons. La disponibilité des récepteurs de type D2 a été mesurée par tomographie par émission de positons (TEP) et le radioligand de haute affinité D2 / D3 [18F] fallypride. L'imagerie TEP a été réalisée sur un scanner TEP GE Discovery LS (General Electric). Les sujets ont été positionnés dans le scanner pour permettre la collecte des coupes axiales parallèlement au plan orbitomédial avec à la fois le bord supérieur du cingulaire et les cortex temporaux inférieurs dans le champ de vision. Le [18F] Fallypride (5 mCi, activité spécifique> 2000 Ci / mmol) a ensuite été injecté sur une période de 30 s à travers un cathéter à demeure. Des scans en série de durée croissante ont été réalisés au cours de la première heure suivant l'injection du radiotraceur. Après une pause de 15 à 20 minutes, une deuxième série de scans a été collectée au cours des 50 minutes suivantes. Une deuxième pause de 20 à 30 minutes a été donnée, suivie d'une troisième série de scans d'une durée de 50 minutes. Le temps de balayage prolongé a permis des ajustements de modèles cinétiques stables dans les régions cérébrales extrastriatales et striatales. Une correction d'atténuation mesurée a été effectuée à l'aide de tiges rotatives de 68G / 68Ga avant chaque série de balayages.
Le scanner GE Discovery LS utilisé dans cette étude a une résolution axiale de 4 mm et une résolution plane de 4.5 – 5.5 mm de largeur maximale demi (FWHM) au centre du champ de vision. Cette résolution permet la visualisation de [18F] fallypride BPND dans la substance noire (SN) / région tegmentale ventrale (VTA) [voir Kessler et al. (1984), pour une discussion des exigences de résolution spatiale pour détecter une activité dans le SN]. La figure 1 montre un exemple de liaison de type D2 dans le cerveau moyen chez un seul participant. Chez tous les participants, les pics BPND de [18F] fallypride sont visibles dans le numéro de réseau. Cependant, le FWHM ne permet pas de distinguer clairement les différentes populations de cellules DA, empêchant ainsi une parcellisation claire de la VTA à partir du SN voisin, qui possède des niveaux plus élevés de récepteurs de type D2. Des études antérieures ont démontré une bonne fiabilité intersubject et intratest-retest pour la mesure de BPND [18F] fallypride pour le midbrain DA à cette résolution de scanner (Mukherjee et al., 2002; Riccardi et al., 2006). Le fallypride [18F] se lie avec une forte affinité aux récepteurs de type D2 présynaptiques et postsynaptiques (Mukherjee et al., 1999). Cependant, du fait que l'expression du récepteur DA dans le cerveau moyen est dominée par le sous-type de récepteur D2-court (Khan et al., 1998), la variance de [18F] fallypride BP dans le cerveau moyen est présumée être influencée par les différences individuelles dans le D2-court autorécepteurs.
Figure 1. [18F] Fallypride BPND dans le mésencéphale DA d'un sujet individuel. A, Les deux pics (indiqués par des flèches) correspondent au SN. Des niveaux plus élevés de BPND peuvent également être observés dans le lobe temporal médial et le cerveau antérieur basal. B, une explosion de la région du mésencéphale DA chez le même sujet. Des niveaux significatifs de BPND peuvent également être vus dans le colliculus au bas de la figure. L'échelle de couleur passe du violet (faible: BPND 0.50) au jaune (élevé: BPND> 4.0).
L'analyse des données. Pour minimiser les erreurs de modélisation potentielles dues au mouvement de la tête, des scans TEP en série ont été co-enregistrés en utilisant un algorithme de corps rigide basé sur l'information mutuelle (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997). Les images paramétriques de BPND ont été calculées en utilisant la méthode de la région de référence complète (Lammertsma et al., 1996) avec le cervelet servant de région de référence. Bien que le cervelet ait de faibles niveaux de récepteurs D2 (Hurley et al., 2003), ils ont un impact minime sur les estimations de [18F] fallypride BPND (Kessler et al., 2000). Plus important encore, la correspondance entre les estimations de BPND dérivées de la région de référence du cervelet et les graphiques Logan (utilisant une fonction d'entrée de plasma corrigée par métabolite) indique une corrélation extrêmement élevée (r> 0.99) dans plusieurs régions du cerveau (Kessler et al., 2000), indiquant que l'utilisation de la région de référence cérébelleuse n'introduit aucune erreur significative dans les niveaux relatifs de BPND des différentes régions du cerveau.
L'image BPND de chaque participant a été alignée avec leur IRM pondérée en T1 sur la base de la coré-enregistrement de la moyenne pondérée des scans dynamiques TEP à l'IRM en utilisant un algorithme de corps rigide basé sur l'information mutuelle (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997 ), L'image IRM structurelle et BPND de chaque sujet a été déformée dans un espace stéréotaxique commun basé sur une coregistration corporelle non rigide d'une image composite TEP / IRM sur un modèle TEP / IRM (Rohde et al., 2003). Pour déterminer le succès de la coregistration dans le mésencéphale, nous avons étiqueté manuellement plusieurs points de repère autour du mésencéphale, y compris le bord postérieur du colliculus inférieur droit et gauche, le point le plus antérieur du pédoncule cérébral droit et gauche et la fosse interpédonculaire en z = –10, et le point le plus inférieur de la commissure supramammillaire. Sur les 34 sujets, 33 ont montré une excellente coregistration du mésencéphale, sans étiquette variant de> 2 mm dans n'importe quelle direction à partir de la coordonnée moyenne de l'étiquette (sur ces 33 sujets, la distance moyenne dans n'importe quelle direction à partir de l'étiquette moyenne était <1 mm pour chaque balise examinée). Compte tenu de la résolution spatiale des images TEP, ce degré de défaut de repérage est au niveau sous-voxel, et aura un impact négligeable sur les résultats. Le dernier participant a montré de plus grandes preuves de mauvais enregistrement, en particulier en ce qui concerne les étiquettes de colliculus. Nous avons tenté de corriger cela en utilisant le programme FSL-FLIRT (Jenkinson et al. 2002) avec une pondération placée sur un masque de mésencéphale, mais l'image réalignée montrait toujours des preuves de défaut de repérage. Étant donné qu'un enregistrement linéaire spécifique au tronc cérébral ne pouvait pas corriger les problèmes d'alignement, nous avons exclu ce sujet de l'analyse finale. Toutes les analyses primaires sont donc rapportées sur la base de 33 participants, bien que tous les résultats rapportés soient restés statistiquement significatifs lorsque ce participant a été inclus.
Les corrélations simples (moment du produit de Pearson) et partielles ont été calculées indépendamment pour chaque voxel des images BPND spatialement normalisées à l'aide d'un logiciel personnalisé qui a mis en œuvre les analyses selon les formules fournies par Zar (1999). Étant donné que les images BPND sont intrinsèquement lisses par rapport à la taille de la structure d'intérêt, aucun filtrage spatial supplémentaire n'a été effectué avant l'analyse. Les tailles de grappes ont été calculées comme tous les voxels contigus dépassant un seuil de magnitude p <0.05 (non corrigé). Pour la région du mésencéphale DA, nous avions besoin d'un seuil d'étendue de 15 voxels. Ce seuil d'étendue était basé sur le maximum mesuré de FWHM (à partir des résidus d'images BPND) dans la région du mésencéphale DA et une région de recherche de 30 x 18 x 14 mm (la zone de recherche suivait les contours du mésencéphale). Le seuil d'étendue de 15 voxels atteint un seuil de signification de taille de cluster de p <0.05 tel que calculé par simulation de Monte Carlo (1000 itérations) à l'aide d'AlphaSim (http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim .pdf). Pour l'analyse exploratoire du reste du cerveau, un seuil d'étendue de 72 voxels était requis pour la signification, basé sur les calculs d'AlphaSim avec p = 0.05, le FWHM moyen dans tout le cerveau et l'inclusion de tous les voxels avec un BPND moyen de 0.40. Les études examinant les corrélations voxelwise entre les traits de personnalité et les données de neuroimagerie doivent effectuer une correction pour faire face au problème des comparaisons multiples. Comme décrit ci-dessus, pour nos analyses primaires, nous avons mis l'accent sur le critère d'étendue spatiale pour limiter le risque de faux positifs. Cette approche permet la clémence en termes de taille de l'effet (compatible avec la taille généralement modeste à modérée des corrélations entre les échelles de personnalité et d'autres mesures), mais limite la capacité de détecter des associations de petits volumes. Une autre approche pour corriger les comparaisons multiples consiste à ajuster la valeur p associée à l'ampleur de l'effet. Pour obtenir des valeurs p corrigées, nous avons converti les valeurs r en scores Z et déterminé les niveaux de signification à l'aide du script ptoz dans FSL (Smith et al.2004) après avoir déterminé que la région de recherche du mésencéphale avait 23 éléments de résolution. Sauf indication contraire, les valeurs p non corrigées sont signalées.
Résultats
L'analyse de corrélation Voxelwise a révélé une association inverse significative entre les scores totaux de recherche de nouveauté et [18F] fallypride BPND dans le mésencéphale DA bilatéralement (étendue totale = 89 voxels, corrélation moyenne pour l'ensemble du cluster, r = –0.44, p <0.01). Le foyer corrélationnel de pic localisé dans la région SN / VTA droite aux coordonnées Talairach x = 4.5, y = –22, z = –14.5, r = –0.68, p <0.00005 (Fig.2), avec un pic plus petit se produisant dans le SN gauche (x = –13, y = –25, z = –11 r = –0.53, p <0.005). Parce que les niveaux de récepteur DA et les caractères de recherche de nouveauté diminuent avec l'âge, nous avons effectué une analyse de corrélation partielle en contrôlant l'âge. Le contrôle de l'âge a eu un effet minime sur les résultats (étendue totale = 71 voxels, corrélation moyenne pour l'ensemble du cluster, r = –0.43, p <0.05). Les corrélations maximales ont émergé à des coordonnées identiques et sont restées très significatives (droite, r = –0.64, p = 0.0001, gauche r = –0.51, p <0.005). Si un critère plus strict pour l'amplitude de la taille de l'effet est appliqué, avec des valeurs p corrigées pour le nombre d'éléments de résolution dans la région de recherche, le focus SN / VTA droit de crête reste significatif à la fois dans l'analyse d'origine (p (corrigé) <0.005) et dans le données corrigées selon l'âge (p (corrigé) <0.01), tandis que le SN / VTA gauche montre une tendance statistiquement significative.
Figure 2. Corrélation inverse entre le [18F] fallypride BPND dans le mésencéphale DA et le score total de recherche de nouveauté. A montre une coupe sagittale à travers le SN droit. B fournit un nuage de points du score total de nouveauté de chaque participant et du [18F] fallypride BPND à la coordonnée du pic. C affiche une série de coupes axiales à travers le mésencéphale allant de az de –10 à –19. En A et C, les cartes paramétriques ont été seuillées pour montrer uniquement les voxels avec des corrélations qui dépassent le niveau p <0.05 (non corrigé) pour la magnitude, avec des zones en rouge dépassant r = –0.50. R, droite; L, à gauche.
Nous avons également analysé si le sexe influençait l'association entre le BPND du mésencéphale DA et la recherche de nouveauté (tel qu'évalué par l'interaction entre le sexe et le BPND du mésencéphale dans la prédiction du score de nouveauté). Ces analyses ont indiqué qu'il n'y avait aucune influence du sexe sur la relation entre la recherche de nouveauté et le BPND du mésencéphale. Le modèle de corrélations qui a émergé de l'analyse de l'échelle de recherche de nouveauté totale était assez spécifique et ne reflétait pas un modèle global de niveaux abaissés de récepteurs de type D2 dans tout le cerveau. Aucune autre zone du cerveau n'a montré de corrélations de l'ampleur ou de l'étendue du mésencéphale. En effet, seules trois autres zones du cerveau atteignaient le seuil a priori de 15 voxels après correction pour l'âge (corrélation partielle inverse dans le thalamus droit, centré à x = 22, y = –25 z = 12, pic r = –0.51, p <0.005, une association positive dans le gyrus parahippocampique droit, x = 33, y = –18, z = –26, pic r = 0.54, p <0.005, et une association positive dans le cingulaire antérieur bilatéralement, pic x = - 4, y = 7, z = 28.5 r = 0.48, p <0.05), mais aucun n'a survécu à une correction cérébrale entière pour l'étendue.
Pour déterminer si les sous-échelles individuelles de recherche de nouveauté étaient liées au [18F] fallypride BPND dans le mésencéphale, nous avons effectué des analyses corrélation voxelwise post hoc avec chaque sous-échelle. Les 4 sous-échelles de l'échelle de recherche de nouveauté ont montré au moins des corrélations négatives modérées avec la région du mésencéphale DA, mais aucune n'a dépassé l'ampleur ou l'étendue produite par l'analyse du score total de recherche de nouveauté. Au moins 15 voxels présentant une signification à p <0.05 étaient présents pour chaque sous-échelle (des analyses exploratoires supplémentaires des sous-échelles de recherche de nouveauté sont décrites dans des documents supplémentaires en ligne, disponibles sur www.jneurosci.org).
a lieu
Les données actuelles indiquent que les traits de personnalité à la recherche de nouveauté chez l'homme sont associés à une disponibilité réduite des récepteurs de type D2 dans le SN / VTA. Comme les récepteurs de type D2 du cerveau moyen sont dominés par les autorécepteurs somatodendritiques, ces résultats suggèrent une relation inverse spécifique entre les traits recherchant la nouveauté et la disponibilité des autorécepteurs. Cette observation converge avec les conclusions d'auto-inhibition réduites chez les rongeurs très novateurs (Marinelli et White, 2000).
Parce que l'autorécepteur DA est un puissant régulateur de la capacité des cellules DA à déclencher (Aghajanian et Bunney, 1977; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992, 1997; Adell et Artigas, 2004) des différences individuelles dans cet autoinhibitoire. mécanisme de contrôle devrait conduire à des différences substantielles dans les propriétés d'impulsion des neurones DA, et donc la libération de DA. En effet, chez les rongeurs, il existe une corrélation inverse entre les vitesses de déclenchement des cellules DA et la mesure dans laquelle cette activité peut être supprimée par une application locale de DA (White et Wang, 1984; Marinelli et White, 2000). Les rongeurs sensibles à la nouveauté présentent une activité d'éclatement de l'AD nettement plus fréquente et plus durable que les rongeurs peu sensibles (Marinelli et White, 2000), ce qui peut expliquer les taux plus élevés de libération de DA striatal basiques observés chez les rongeurs très sensibles à la nouveauté (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992; Rougé-Pont et al., 1993, 1998) (Fig. 3). En plus de fournir une rétroaction négative aiguë sur la stimulation stimulée, des études récentes sur des neurones DA de rongeurs en culture suggèrent que les autorécepteurs de type D2 influencent l'activité du stimulateur cardiaque sur des cellules plus longues, de sorte que les individus avec un contrôle plus faible des autorécepteurs peuvent avoir un rapport plus élevé activation de l'activité tonique (Hahn et al., 2006).
Figure 3. Modèle de contrôle des autorécepteurs et différences individuelles dans la recherche de nouveauté. En raison de leur nombre plus faible d'autorécepteurs disponibles somatodendritiques, la libération somatodendritique locale de DA dans le SN / VTA produit moins d'auto-inhibition de la mise à feu de cellules DA chez les demandeurs de haute nouveauté par rapport aux demandeurs de faible nouveauté.
En conséquence, les chercheurs à forte nouveauté libèrent davantage de DA dans les régions axonales cibles lorsqu'ils sont stimulés par la nouveauté ou par d'autres conditions provoquant le déclenchement des cellules DA du cerveau moyen.
Le rôle spécifique de la régulation des autorécepteurs DA en influençant le comportement de recherche de nouveauté reflète probablement la capacité privilégiée des nouveaux stimuli à déclencher le déclenchement SN / VTA (Ljungberg et al., 1992). Trois études récentes d'IRM fonctionnelle ont observé des réponses dépendant du taux d'oxygène dans le sang (BOLD) dans la région SN / VTA lorsque des humains en bonne santé anticipaient ou visionnaient de nouvelles images ou associations (Schott et al., 2004; Bunzeck et Düzel, 2006; Wittmann et al., 2007). Cela reflète vraisemblablement une rafale de déclenchement de cellules DA en réponse à la nouveauté. Kakade et Dayan (2002) suggèrent que ce type de déclenchement phasique induit par la nouveauté des neurones DA fournit un «bonus d'exploration» motivant qui encourage l'exploration de stimuli ou d'environnements. Sur la base de nos données actuelles, les individus ayant des niveaux d'autorécepteurs plus faibles devraient avoir un «bonus d'exploration» plus élevé que ceux ayant des niveaux d'autorécepteurs plus élevés.
De plus en plus de données chez les primates humains et non humains indiquent que les neurones DA du mésencéphale se déclenchent en réponse à des signaux de récompense prédictifs et à des récompenses imprévues ou sous-estimées (Schultz et Dickinson, 2000; O'Doherty et al., 2002; Bayer et Glimcher, 2005; D 'Ardenne et al., 2008; Murray et al., 2008). En tant que cible majeure des projections VTA, le striatum ventral montre également une activité accrue en conjonction avec des signaux de récompense et des erreurs de prédiction positives (Berns et al., 2001; O'Doherty et al., 2002; Pagnoni et al., 2002; Knutson et Adcock, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al., 2006). En effet, l'ampleur des réponses striatales BOLD liées aux erreurs de prédiction est modulée par des manipulations par état de DA (Pessiglione et al., 2006). Compte tenu des données actuelles sur la recherche de nouveauté et l'autorégulation de la DA, il s'ensuit que les chercheurs de forte nouveauté auront des réponses striatales améliorées pendant des conditions qui libèrent de la DA. Conformément à cette hypothèse, Abler et al. (2006) ont récemment démontré que les individus obtenant un score élevé sur la sous-échelle d'excitabilité exploratoire (NS1) montrent des réponses BOLD striatales ventrales plus élevées que les individus ayant des scores faibles lorsqu'ils sont exposés à des erreurs de prédiction positives. Ainsi, les différences d'autorégulation peuvent conduire non seulement à des réponses différentielles à la nouveauté, mais également à un large éventail de processus de motivation et d'apprentissage qui dépendent de la DA.
La corrélation entre les traits de personnalité à la recherche de nouveauté et le fonctionnement des autorécepteurs peut également contribuer à accroître la vulnérabilité à la toxicomanie des demandeurs d'assez de nouveauté. Chez les rongeurs, les sujets présentant une forte nouveauté montrent une libération accrue de DA suite à des psychostimulants (Hooks et al., 1991, 1992). Alors que la relation entre le BPND dans le cerveau moyen du DA et le réactif au fallypride [18F] et la réactivité aux psychostimulants chez l'homme est actuellement inconnue, plusieurs études ont rapporté une relation entre la recherche de nouveauté et les réactions à l'amphétamine, les chercheurs de haute fantaisie montrant une réponse subjective et psychophysiologique accrue à la D-amphétamine (Sax et Strakowski, 1998; Hutchison et al., 1999). De même, Leyton et al. (2002) ont signalé une corrélation entre la recherche de nouveauté et la quantité de libération de DA induite par l'amphétamine (mesurée par le déplacement de raclopride [11C]) dans le striatum ventral dans un petit échantillon de sujets humains en bonne santé. Boileau et al. (2006) indiquent en outre que la recherche de nouveauté prédit le degré de développement de la sensibilisation avec des doses répétées d'amphétamine. Ces deux résultats peuvent être une conséquence directe de la diminution du contrôle des autorécepteurs associée à la recherche de nouveauté.
Les données actuelles laissent ouverte la question de savoir pourquoi la disponibilité des récepteurs de type D2 dans le mésencéphale est plus faible chez les individus à forte recherche de nouveauté. La réponse à cette question a une incidence directe sur notre interprétation des conséquences fonctionnelles d'un BPND de type D2 abaissé. Une possibilité est qu'il y ait un rapport réduit des autorécepteurs aux neurones DA, de sorte qu'il y ait moins de contrôle des autorécepteurs pour chaque neurone DA. Cela serait directement cohérent avec les modèles animaux. Cependant, il existe deux autres explications possibles qui seraient incompatibles avec les données animales, mais qui méritent néanmoins d'être prises en considération. Premièrement, une disponibilité réduite des autorécepteurs pourrait survenir si le rapport des autorécepteurs aux neurones DA est normal, mais les chercheurs de haute nouveauté ont moins de neurones DA. Cela conduirait à un abaissement global du fonctionnement de l'AD, plutôt qu'à une réduction du contrôle des autorécepteurs. Cependant, cela ne correspond pas aux données indiquant que les patients atteints de la maladie de Parkinson (qui souffrent de réductions des neurones DA) ont abaissé les traits de personnalité recherchant la nouveauté (Menza et al., 1993; Fujii et al., 2000). De plus, l'hypothèse d'une diminution de la densité des neurones DA est incompatible avec la littérature sur les rongeurs, indiquant que les répondeurs à haute nouveauté ont des niveaux élevés de DA extracellulaire dans le striatum (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992 ). Une deuxième possibilité est que la disponibilité réduite des autorécepteurs chez les chercheurs de haute nouveauté résulte de différences individuelles dans les niveaux de DA endogène. [18F] Le Fallypride BP dans le mésencéphale est influencé par les niveaux de DA endogènes, de sorte que les augmentations des niveaux de DA extracellulaire conduisent à une baisse du [18F] fallypride BPND, et une diminution des taux de DA extracellulaire augmente [18F] fallypride BPND (Riccardi et al., 2006 , 2008). Les chercheurs de haute nouveauté auraient-ils pu réduire la disponibilité des autorécepteurs parce qu'ils ont augmenté les niveaux de DA extracellulaire endogène dans le mésencéphale, conduisant à une plus grande occupation de leurs autorécepteurs? Bien que possible, cela semble improbable en tant qu'explication singulière. La variabilité de la BPND du SN entre les sujets est plus grande que la quantité de changement de la BPND induite par des manipulations pharmacologiques qui modifient considérablement les niveaux de DA extrasynaptique (Riccardi et al., 2006, 2008). De plus, malgré leur sensibilité aux niveaux endogènes de DA, la majorité de la variance des niveaux de BPND entre les individus reste constante au cours de ces manipulations pharmacologiques. Par exemple, une nouvelle analyse des données de la région d'intérêt de l'étude de Riccardi et al. (2008), dans lesquels les niveaux de DA endogène ont été abaissés avec la -méthyl-para-tyrosine, indique que> 75% de la variance du SN BPND à l'état appauvri était expliquée par le BPND à l'état non appauvri. Cela signifie qu'au moins chez les participants sains sur le plan psychiatrique, les niveaux relatifs d'autorécepteurs disponibles dans le cerveau moyen restent raisonnablement constants, même en présence de manipulations pharmacologiques modifiant les niveaux de DA extrasynaptiques. Ainsi, il semble peu probable que la grande variabilité du BPND de [18F] fallypride parmi les sujets soit uniquement expliquée par les taux de DA extracellulaires toniques.
Deux problèmes méthodologiques supplémentaires méritent l’attention lors de l’examen des résultats actuels. Premièrement, les études sur la TEP chez l'homme sont limitées par la résolution spatiale, ce qui rend difficile de préciser l'étendue de la participation de la VTA par rapport à la SN. La littérature animale a naturellement mis l’accent sur la VTA étant donné ses projections sur le striatum ventral. Cependant, des différences individuelles dans les facteurs d'autorégulation peuvent avoir un impact à la fois sur la VTA et le SN (voir la discussion dans des documents supplémentaires en ligne, disponibles sur www.jneurosci.org). Ainsi, même avec une résolution spatiale plus élevée, il n’est pas clair si la région corrélée serait limitée à la VTA. Deuxièmement, on ignore dans quelle mesure les résultats reflètent les sous-types de récepteurs D2, D3 ou les deux. Bien que les récepteurs D3 soient moins prévalents que les récepteurs D2, une étude récente a révélé une diminution du fonctionnement du récepteur D3 dans le mésencéphale des rongeurs à haute réactivité (Pritchard et al., 2006). Malheureusement, des radioligands plus spécifiques seraient nécessaires pour distinguer les contributions relatives des récepteurs D2 et D3 à la recherche de nouveauté chez l'homme.
En résumé, les données actuelles montrent une convergence frappante entre les rongeurs et les humains dans la relation entre les facteurs autorégulateurs du cerveau moyen et les traits de tempérament liés à la nouveauté. Cette convergence est apparue malgré le fait que nous avons évalué la recherche de nouveauté au moyen d’une mesure d’auto-évaluation qui exploite les préférences en matière de nouveauté, alors que les études sur les rongeurs mesurent généralement les réponses à des environnements inédits inéluctables. Il existe une différence essentielle en ce sens que les réponses à la nouveauté inévitable ne sont pas fortement corrélées aux préférences actuelles en matière de nouveauté chez les rongeurs (Klebaur et al., 2001; Cain et al., 2004; Zhu et al., 2007) et peuvent être apparentées à une corticostérone. réponse au stress médiée (Piazza et al., 1991b; Rougé-Pont et al., 1998). Nous supposons que les facteurs d'autorégulation de la DA influencent de nombreux aspects de la manière dont les organismes réagissent à la nouveauté et à la récompense, et que les différences individuelles de ces facteurs se manifestent par des traits de tempérament qui se chevauchent, bien que non identiques, d'une espèce à l'autre.
Notes
Reçu en mai 28, 2008; révisé en octobre 14, 2008; accepté en novembre 5, 2008.
Ce travail a été financé par la subvention 1R01 DA019670-02 des National Institutes of Health.
La correspondance doit être adressée au Dr David H. Zald, Département de psychologie, PMB 407817, 2301, Place Vanderbilt, Nashville, TN 37240. Email: [email protected]
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