Le noyau paraventriculaire du thalamus est recruté à la fois par des récompenses naturelles et par des drogues d'usage abusif: preuve récente d'un rôle crucial pour la signalisation d'orexine / hypocrétine dans ce noyau thalamique dans le comportement de recherche de drogue (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Publié en ligne 2014 Apr 3. est ce que je:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

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Abstract

Un défi majeur pour le succès du traitement de la toxicomanie est la susceptibilité persistante à la rechute et les multiples processus impliqués dans la contrainte de reprendre la consommation de drogue pendant l’abstinence. Récemment, le système orexine / hypocrétine (Orx / Hcrt) a joué un rôle dans le comportement de recherche de drogues. Le système Orx / Hcrt régit un large éventail de processus physiologiques, notamment l'alimentation, le métabolisme énergétique et l'éveil. Il a également été démontré qu’il était recruté pour abus de drogues. Les neurones Orx / Hcrt sont principalement situés dans l'hypothalamus latéral qui se projette sur le noyau paraventriculaire du thalamus (PVT), une région qui a été identifiée comme un «relais» qui traite l'information, puis module les systèmes de récompense mésolimbique et de stress extrahypothalamique. . Bien que cela ne soit pas considéré comme faisant partie du «circuit de la toxicomanie», des preuves récentes indiquent que le PVT est impliqué dans la modulation de la fonction de récompense en général et du comportement axé sur la drogue en particulier. Les preuves indiquent un rôle pour la transmission Orx / Hcrt dans le PVT dans la modulation de la fonction de récompense en général et le comportement dirigé vers le médicament en particulier. Une hypothèse est que, après une exposition répétée à un médicament, le système Orx / Hcrt acquiert un rôle préférentiel dans la médiation des effets d'un médicament. vs. des récompenses naturelles. La présente analyse porte sur des découvertes récentes suggérant un recrutement mésadapté du PVT par des drogues faisant l'objet d'abus, en particulier la neurotransmission Orx / Hcrt-PVT.

Mots clés: noyau paraventriculaire du thalamus, orexine / hypocrétine, toxicomanie, comportement de recherche de drogue, récompense naturelle

Introduction

La toxicomanie est une maladie chronique récurrente caractérisée par des comportements de recherche et de consommation de drogues persistants (O'Brien et McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien et al., 1998; McLellan et al., 2000) L'élucidation des mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la nature récurrente de la dépendance et l'identification des cibles de traitement pharmacologiques pour la prévention de la rechute sont devenues un enjeu central dans la recherche sur la toxicomanie.

Plusieurs études ont cherché à clarifier les substrats neuronaux qui régulent les caractéristiques comportementales compulsives de la dépendance. Les régions cérébrales impliquées dans le comportement de type rechute (recherche de drogue) comprennent le cortex préfrontal médial, l’amygdale basolatérale, le noyau central de l’amygdale, le noyau du lit de la strie terminale, l’hippocampe, le noyau accumbens et le striatum dorsal (Everitt). et al., 2001; McFarland et Kalivas, 2001; Cardinal et al., 2002; Goldstein et Volkow, 2002; Ito et al., 2002; Voir, 2002; Kalivas et Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin et Everitt, 2008; Steketee et Kalivas, 2011) Récemment, de nouvelles preuves ont suggéré que le thalamus pourrait également être inclus dans le neurocircuit de la dépendance. En effet, il est considéré comme un relais important entre le striatopallidum ventral et le striatum dorsal et peut contribuer au développement d’un comportement compulsif de recherche de drogue (Pierce et Vanderschuren, 2010).

Parmi les noyaux du thalamus, le noyau paraventriculaire du thalamus (PVT) occupe une position neuroanatomique cruciale et influence donc les structures impliquées dans le comportement de recherche de drogues (Moga et al., 1991). 1995; Bubser et Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002) L'innervation hypothalamique de l'orexine / hypocrétine (Orx / Hcrt) hypothalamique du PVT est particulièrement intéressante. Les peptides Orx / Hcrt se trouvent dans les fibres situées dans toutes les régions de ce noyau thalamique, alors que la densité de fibres relativement modeste se trouve dans les noyaux thalamiques médian et intralaminaire adjacents (Kirouac et al., 2003). 2005) Bien que des preuves convaincantes montrent que Orx / Hcrt joue un rôle dans l’excitation et le maintien de l’état de veille (de Lecea, 2012), d’autres éléments de preuve confirment un rôle important et spécifique dans le traitement général des récompenses et l’abus de drogues en particulier (pour un examen, voir Mahler et al., 2012).

Un élément important à prendre en compte lorsqu’on se réfère au traitement général des récompenses est ce qui différencie la signalisation neuronale liée au comportement d’appétit «normal». vs. comportement dirigé par la drogue. Une possibilité est que les circuits neuronaux qui contrôlent le contrôle des comportements de recherche et de prise de drogue sont des substrats neuronaux de motivation communs qui sont activés de manière plus robuste par les drogues et ne sont pas spécifiques aux processus liés à la dépendance. L’activation neuronale induite par un médicament qui «normalement» contrôle la réponse pour obtenir des récompenses naturelles pourrait créer de nouveaux états motivationnels ou rediriger le signal qui contrôle normalement les réponses pour une récompense naturelle vers un comportement dirigé par le médicament (Kelley et Berridge, 1997). 2002) Le but de cette revue est de résumer les découvertes récentes suggérant un recrutement mésadapté du PVT par les drogues d'abus, en particulier la transmission Orx / Hcrt-PVT, en tant que nouveau système de neurotransmission dans l'étiologie de la recherche compulsive de drogues.

Le PVT

Le PVT est adjacent à la face dorsale du troisième ventricule. Le PVT fait partie des noyaux thalamiques médians dorsaux et joue un rôle important dans les fonctions liées à l’excitation, à l’attention et à la sensibilisation (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen et Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002) Bien que les noyaux thalamiques intralaminaires et médianes aient d'abord été supposés participer au traitement des entrées nociceptives non discriminantes (Berendse et Groenewegen, 1991), il est maintenant bien reconnu que chaque membre de ces noyaux innervent des zones du cortex et du striatum distinctes sur le plan fonctionnel (Groenewegen et Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002; Smith et al., 2004).

Des études neuroanatomiques ont montré que le TPV reçoit des projections de régions du tronc cérébral associées à la fonction d’éveil et au système nerveux autonome (Cornwall et Phillipson, USA). 1988b; Chen et Su, 1990; Ruggiero et al., 1998; Krout et Loewy, 2000; Krout et al., 2002; Hsu et Price, 2009) De plus, le PVT, par ses projections sur le cortex préfrontal et le noyau accumbens (Berendse et Groenewegen, 1990; Su et Bentivoglio, 1990; Brog et al., 1993; Freedman et Cassell, 1994; Moga et al., 1995; Bubser et Deutch, 1998; Otake et Nakamura, 1998; Parsons et al., 2007; Li et Kirouac, 2008; Vertes et Hoover, 2008; Hsu et Price, 2009), place cette structure thalamique dans une position unique pour agir sur les mécanismes cortico-striatals impliqués dans la récompense et la motivation (Pennartz et al., 1994; Cardinal et al., 2002; Walker et al., 2003).

Le PVT reçoit des apports importants et distincts de plusieurs régions de l’hypothalamus, y compris les noyaux suprachiasmatiques, arqués, dorsomédiaux et ventromédiaux, ainsi que des régions hypothalamiques préoptiques et latérales (Cornwall et Phillipson, USA). 1988; Chen et Su, 1990; Novak et al., 2000; Peng et Bentivoglio, 2004; Kirouac et al., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu et Price, 2009), des structures critiques pour l'expression d'un comportement motivé (Swanson, 2000). De manière remarquable, le PVT est la cible des neurones hypothalamiques Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005) et il a été démontré qu’elle fonctionnait comme une interface entre les projections hypothalamus et cortico-striatales essentielles à l’intégration du bilan énergétique, de l’excitation sexuelle et de la récompense alimentaire (par exemple, Kelley et al., 2005).

Les expériences qui ont examiné l'activation neuronale du TVP ont constamment montré que cette région du cerveau est recrutée pendant les périodes d'éveil ou de stress (Peng et al., 1995; Bhatnagar et Dallman, 1998; Novak et Nunez, 1998; Bubser et Deutch, 1999; Novak et al., 2000b; Otake et al., 2002). Le PVT a également été impliqué dans la régulation de la prise alimentaire et de l’activité hypothalamo-hypophyso-surrénalienne en réponse au stress chronique, à la consommation alimentaire et au bilan énergétique (Bhatnagar et Dallman, 1997). 1998, 1999; Jaferi et al., 2003). Bien que non initialement inclus dans le neurocircuitry de la dépendance, des preuves récentes impliquent le PVT dans la modulation du comportement dirigé par la drogue. En fait, le PVT se projette dans les régions du cerveau impliquées dans le contrôle du comportement de recherche de drogues, telles que le noyau accumbens, l’amygdale, le noyau du lit de la stria terminalis et le cortex préfrontal (Moga et al., 2003). 1995; Bubser et Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002). Fait important, les résultats antérieurs démontraient une activation sélective du PVT lors de la recherche d'éthanol (Dayas et al., 2008; Hamlin et al., 2009), et des preuves récentes ont montré une activation potentielle et sélective du PVT lors de la recherche de cocaïne qui ne se produit pas pendant la récompense naturelle (par exemple, un agent de renforcement classique très agréable au goût) (Martin-Fardon et al., 2013). Parmi les nombreuses fonctions mentionnées ci-dessus, cette revue discute de l’implication du PVT dans la vs. comportement naturel de recherche de récompense (contrôle non médicamenteux). Cette revue utilise les termes «renforçateur conventionnel» ou «récompense naturelle» pour définir vaguement une condition non médicamenteuse (généralement une solution douce très agréable au goût) qui servira de témoin de comparaison pour le médicament.

Le système Orx / Hcrt

Les peptides Orx / Hcrt, l'orexine A et B (Orx-A et Orx-B), également connus sous le nom d'hypocrétines (Hcrt-1 et Hcrt-2), sont des neuropeptides exprimés exclusivement dans les neurones des noyaux hypothalamiques dorsaux et tuberculeux: hypothalamus latéral: hypothalamus latéral, noyau périculaire. et hypothalamus dorsomédien (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 et Orx-B / Hcrt-2 sont des produits d'un polypeptide précurseur unique commun, la prépro-orexine, obtenus par traitement protéolytique habituel (de Lecea et al., 1991). 1998). Ces peptides partagent une similarité de séquence et sont les ligands de deux récepteurs: Hcrt-r1 et Hcrt-r2. Hcrt-r1 lie Orx-A à une affinité 20 – 30 nM mais a une affinité beaucoup plus faible (10 à 1000 plus faible) pour Orx-B, alors que Hcrt-r2 lie les deux peptides avec une affinité similaire (dans la gamme 40 nM; Sakurai et al., 1998; Ammoun et al., 2003; Scammell et Winrow, 2011). De nombreuses études ont suggéré que les récepteurs Orx / Hcrt sont couplés aux protéines G. Cependant, le couplage G de ces récepteurs est loin d’être clair, mais sur la base de plusieurs résultats, Hcrt-r1 et Hcrt-r2 sont susceptibles de coupler Gi / o, Gs et Gq protéines familiales G (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Les neurones Orx / Hcrt reçoivent les entrées de nombreuses zones du cerveau et s’appliquent à tout le cerveau, influençant ainsi de multiples circuits neuronaux (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Des terminaux denses Orx / Hcrt peuvent être trouvés dans le cortex cérébral, le bulbe olfactif, l’hippocampe, l’amygdale, le cerveau antérieur basal, l’hypothalamus, le noyau tuberomammillaire, le PVT, le noyau arqué de l’hypothalamus et le tronc cérébral (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Les neurones Orx / Hcrt reçoivent des projections du cortex préfrontal médial, de la coque du noyau accumbens, de l'amygdale, du noyau du lit de la stria terminalis, du noyau arqué de l'hypothalamus et de la région préoptique (Sakurai et al., 2005). En ce qui concerne Hcrt-rs, des distributions chevauchantes limitées d'ARNm de Hcrt-r1 et de Hcrt-r2 ont été montrées, avec des différences fonctionnelles entre Hcrt-r1 et Hcrt-r2 (Trivedi et al. 1998; Lu et al., 2000; Marcus et al., 2001; pour examen, voir Aston-Jones et al., 2010), proposant différents rôles physiologiques pour chaque sous-type de récepteur.

En raison de ses connexions, le système Orx / Hcrt est impliqué dans une multitude de fonctions physiologiques. Le système Orx / Hcrt est fortement impliqué dans la régulation de l’alimentation, de l’excitation, des états de sommeil / veille, de la réponse au stress, de l’homéostasie énergétique et de la récompense (pour plus de détails, voir Tsujino et Sakurai, 2013). Les données factuelles confirment que le système Orx / Hcrt joue un rôle particulièrement important dans le traitement de la toxicomanie (voir Mahler et al., Pour plus de détails). 2012), en particulier les neurones Orx / Hcrt situés dans l'hypothalamus latéral (Harris et al., 2005). Notamment, ces neurones se projettent sur le PVT, le noyau accumbens, le pallidum ventral, la région tegmentale ventrale, le noyau central de l’amygdale et le noyau du lit de la stria terminalis (Peyron et al., 1999). 1998; Baldo et al., 2003; Winsky-Sommerer et al., 2004). Impliqué à l'origine dans la régulation du comportement alimentaire (Sakurai et al., 1998; Edwards et al., 1999; Haynes et al., 2000, 2002), ces neurones jouent un rôle modulateur dans la fonction de récompense, avec une contribution spécifique au comportement lié à la drogue (Harris et al., 2005).

Le système Orx / Hcrt contribue aux effets comportementaux des drogues d'abus

Il a été rapporté que Orx / Hcrt améliore les effets de motivation des stimuli conditionnels à la disponibilité de la drogue, les incite à la recherche de la drogue et augmente les actions de renforcement de la toxicomanie.

En fait, la microinjection dans la région tegmentale intra-ventrale d’Orx-A produit un renouvellement de la préférence de place conditionnée induite par la morphine (CPP), alors que l’administration de l’antagoniste Hcrt-r1 N- (2-méthyl-6-benzoxazolyl) -N′ -1,5-n-aphthyridin-4-yl urée (SB334867) atténue l'expression du CPP induit par la morphine (Harris et al., 2005). Conformément au rôle joué par Orx / Hcrt dans l'expression du CPP, les antagonistes Hcrt-r1 SB334867 et 5-bromo-, lorsqu'ils sont injectés systématiquementN- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-méthoxybenzoyl) -5-méthylpipéridine-2-yl] méthyl-pyridine-2-amine (GSK1059865) réduisent l'expression de CPP (amine de CPH induite par la cocaïne et l'amphétamine), 2011; Hutcheson et al., 2011; Sartor et Aston-Jones, 2012), suggérant un rôle de premier plan pour Hcrt-r1 dans les effets bénéfiques de la cocaïne et de l'amphétamine. Fait intéressant, la participation de Hcrt-r2 a été récemment décrite dans certains des effets comportementaux de l'éthanol. Blocage de Hcrt-r2 à l'aide de (2,4-dibromophényl) -3 - ([4S,5S] -2,2-diméthyl-4-phényl- [1,3] dioxanne-5-yl) -urée (JNJ-10397049) aurait été associée à une diminution de l'acquisition, de l'expression et de la réintégration du CPP induit par l'éthanol (Shoblock et al., Shoblock et al., 1997). 2011), suggérant que Hcrt-r2 pourrait être principalement impliqué dans l’effet valorisant de l’éthanol.

Orx / Hcrt a également été décrit comme jouant un rôle dans la sensibilisation locomotrice induite par les psychostimulants. SB334867 injecté à la périphérie ou dans la région tegmentale ventrale a bloqué l'acquisition d'une sensibilisation à la cocaïne, antagonisé la potentialisation des courants excitateurs induits par la cocaïne dans les neurones dopaminergiques de la région tégmentale ventrale (Borgland et al. 2006) et bloqué l'expression de la sensibilisation aux amphétamines (Quarta et al., 2010). De plus, le double antagoniste Hcrt-r1 / Hcrt-r-2, N-biphényl-2-yl-1 - [[(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl) sulfanyl] acétyl] -l-prolinamide a également bloqué l'expression de la sensibilisation aux amphétamines et de l’expression des gènes liés à la plasticité dans la région tegmentale ventrale après une amphétamine chronique (Winrow et al., 2010).

Il a également été rapporté que Orx / Hcrt participait à la régulation de la motivation à prendre de la drogue. Lorsqu'il est injecté dans la région tegmentale ventrale, Orx-A / Hcrt-1 augmente le point d'arrêt de l'auto-administration de cocaïne selon un schéma de renforcement en rapport progressif (España et al., 2011). L'antagonisation de Hcrt-r1 avec SB334867 réduit la motivation à s'auto-administrer de la cocaïne et atténue le renforcement induit par la cocaïne de la signalisation dopaminergique dans le noyau accumbens lors de l'injection dans la région tegmentale ventrale (España et al. 2010). En outre, le blocage de Hcrt-r1 diminue la nicotine (Hollander et al., 2008) et l'héroïne (Smith et Aston-Jones, 2012) auto-administration, et l'antagonisme Hcrt-r1 ou Hcrt-r2 réduit l'auto-administration de l'éthanol, sans interférer avec l'auto-administration de saccharose (Lawrence et al., p. 2006; Shoblock et al., 2011; Brown et al., 2013). Enfin, des découvertes récentes ont montré que l’antagonisme Hcrt-r2 réduit l’auto-administration compulsive d’héroïne (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt joue un rôle important dans les comportements de recherche de drogue déclenchés par le stress ou des stimuli environnementaux liés à la drogue. L'injection intracérébroventriculaire (ICV) d'Orx-A / Hcrt-1 augmente les seuils d'auto-stimulation intracrânienne (ICSS) et rétablit la recherche de cocaïne et de nicotine (Boutrel et al., 1991). 2005; Plaza-Zabala et al., 2010). En outre, le blocage de Hcrt-r1 empêche la réintégration induite par la queue et le stress de la recherche de cocaïne, d’éthanol et d’héroïne (Boutrel et al., 2003). 2005; Lawrence et al., 2006; Richards et al., 2008; Smith et al., 2010; Jupp et al., 2011b; Smith et Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon et Weiss, 2014,b).

Le système Orx / Hcrt joue également un rôle dans le sevrage des médicaments. SB334867 atténue les signes somatiques de sevrage de la nicotine et de la morphine (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala et al., 2012), et les neurones Orx / Hcrt sont activés après une administration aiguë de nicotine et pendant la nicotine (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala et al., 2012) et la morphine (Georgescu et al., 2003) Retrait. Certaines études suggèrent l’existence d’une corrélation entre les taux sanguins d’Orx / Hcrt et les symptômes de sevrage alcoolique chez l’homme (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al., 2011), soutenant l'hypothèse que le système Orx / Hcrt est important pour les changements de comportement associés à la toxicomanie et au sevrage chez l'animal et chez l'homme.

Un rôle central des neurones Orx / Hcrt dans l'hypothalamus latéral dans la toxicomanie existe (Harris et al., 2005). Les neurones Orx / Hcrt de l'hypothalamus latéral sont activés par des stimuli associés à la cocaïne, à l'éthanol, à la morphine et à l'alimentation (Harris et al., 2005; Dayas et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Jupp et al., 2011b), et la microinjection Orx / Hcrt dans l'hypothalamus latéral augmente l'ingestion volontaire d'éthanol (Schneider et al., 2007). L’expression du CPP induite par les aliments, la morphine et la cocaïne est associée à l’activation des neurones Orx / Hcrt de l’hypothalamus latéral (Harris et al., 2003). 2005). Fait intéressant, le CPP induit par la cocaïne était associé à une diminution de l'expression de l'ARNm d'Orx / Hcrt dans l'hypothalamus latéral, suggérant une forme de rétroaction compensatoire consécutive à une forte activation neuronale induite par la cocaïne (Zhou et al. 2008).

Les preuves comportementales et fonctionnelles indiquent un rôle pour la signalisation Orx / Hcrt dans les effets neurocomportementaux et motivationnels de l’éthanol et d’autres drogues faisant l’abus (Borgland et al., 2004). 2006; Bonci et Borgland, 2009; Thompson et Borgland, 2011). Il est important de noter que Orx / Hcrt sont des neuropeptides hypothalamiques qui, à l'origine, étaient censés réguler l'alimentation (Sakurai et al., 1998). Le blocage de Hcrt-r1 par SB334867 diminue la consommation de nourriture (Haynes et al., 2000; Rodgers et al., 2001; Ishii et al., 2005), et le système Orx / Hcrt semble être recruté pour réguler la consommation d’aliments très appétissants (Nair et al., 2008; Borgland et al., 2009; Choi et al., 2010).

Bien que le système Orx / Hcrt soit bien connu pour réguler la fonction de récompense (naturelle), les résultats mentionnés ci-dessus indiquent que le système Orx / Hcrt joue également un rôle essentiel dans les effets neurocomportementaux et motivationnels des drogues d'abus. Des études récentes ont indiqué que le système Orx / Hcrt est en réalité plus fortement impliqué dans l’abus de drogues que dans celui de non-renforçateurs. Par exemple, le blocage de Hcrt-r1 ou Hcrt-r2 est plus efficace pour réduire l'auto-administration de l'éthanol que la consommation de saccharose (Shoblock et al., 1991). 2011; Jupp et al., 2011; Brown et al., 2013). En outre, en utilisant un modèle animal de rechute avec réintégration conditionnée, dans lequel les stimuli conditionnés à la cocaïne, l’éthanol et les renforçateurs classiques entraînent des niveaux égaux de réintégration, la manipulation pharmacologique de Hcrt-r1 annule de manière sélective la réhabilitation conditionnée induite par un stimulus lié à la cocaïne ou à l’éthanol, n’a eu aucun effet sur le même stimulus conditionné par un renforçateur conventionnel (Martin-Fardon et Weiss, 2001). 2009, 2014,b; Martin-Fardon et al., 2010).

Le PVT contribue au comportement de recherche de drogue

Le PVT a été proposé comme étant un relais clé permettant la communication reliée à la récompense, codée par Orx / Hcrt, entre l'hypothalamus latéral et le striatum ventral et dorsal (Kelley et al., 1997). 2005). Ces circuits neuronaux hypothalamo-thalamo-striataux pourraient avoir évolué pour prolonger les états de motivation centraux et favoriser l'alimentation au-delà de la satisfaction des besoins énergétiques immédiats, créant ainsi des réserves d'énergie pour les futures pénuries alimentaires potentielles (Kelley et al., 1997). 2005). On suppose que le recrutement mésadapté de ce système par la toxicomanie peut «basculer» vers un comportement excessif dirigé par le médicament, ce qui peut expliquer la sensibilité accrue du système Orx / Hcrt à une interférence antagoniste avec le comportement de recherche de drogue par opposition au comportement dirigé vers la récompense naturelle.

De nombreuses preuves plaident en faveur de l'implication du PVT dans la réintégration du comportement de recherche de drogue, en particulier déclenché par des stimuli conditionnés par la disponibilité de la drogue elle-même. Par exemple, la réintégration de la recherche d’alcool induite par le contexte ou par un indice est associée à un recrutement important de PVT (Wedzony et al., 2001). 2003; Dayas et al., 2008; Perry et McNally, 2013). En outre, l'inactivation du PVT empêche la réinstallation induite par le contexte de la recherche d'éthanol (Hamlin et al., 2009; Marchant et al., 2010), la réintégration induite par la cocaïne principale (James et al., 2010), sensibilisation à la cocaïne (Young et Deutch, 1998) et l'expression du CPP induit par la cocaïne (Browning et al., 2014). De plus, les neurones PVT sont activés par une nouvelle exposition à la cocaïne appariée (Brown et al., 1992; Franklin et Druhan, 2000), appareillage méthamphétamine (Rhodes et al., 2005) et appariés à l’éthanol (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008) stimuli contextuels, alors que l'exposition à des stimuli liés au saccharose n'induit pas l'activation du PVT (Wedzony et al., 2003).

Outre les nombreuses études qui ont montré une contribution du PVT dans différents aspects de la toxicomanie, la contribution spécifique de la signalisation Orx / Hcrt dans ce noyau thalamique a récemment attiré beaucoup d'attention. Le PVT est densément innervé par les fibres Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005; Parsons et al., 2006) et constitue une source importante d’afférences glutamatergiques du noyau accumbens, noyau du lit de la stria terminale, noyau central de l’amygdale et du cortex préfrontal médial (Parsons et al., 2007; Li et Kirouac, 2008; Vertes et Hoover, 2008; Hsu et Price, 2009). Ces régions du cerveau font partie du circuit neurologique de la toxicomanie. Des résultats antérieurs ont montré que le blocage des récepteurs Hcrt-r1 dans le PVT n’entraînait aucune réduction du rétablissement de la recherche de cocaïne induit par le signal (James et al., 2011) suggérant que l'antagonisation de Hcrt-r2 dans cette région du cerveau pourrait être plus efficace pour bloquer les effets d'abus de médicaments. En accord avec ces hypothèses, d’autres études ont montré que la microinjection de l’antagoniste de Hcrt-r2 (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -isoquinoléinyl) -3,3-diméthyl-2 - [(4-pyridinylméthyl) amino] -1-butanone (TCSOX229) mais pas SB334867 dans le PVT a atténué de manière significative l’expression de l'aversion conditionnée induite par la naloxone (CPA; Li el) . 2011), impliquant un rôle spécifique de PVT Hcrt-r2 dans la médiation du sevrage de la morphine. De plus, la nicotine aiguë augmentait l’expression de Fos dans les neurones Orx / Hcrt qui dépassaient de l’hypothalamus latéral vers le PVT (Pasumarthi et Fadel, 1999). 2008), suggérant la participation de cette voie à l’excitation de la nicotine. Un rôle pour les projections Orx / Hcrt de l'hypothalamus latéral au PVT dans la recherche d'éthanol est corroboré par des résultats montrant que des signaux contextuels liés à l'alcool activent ces neurones (Dayas et al., 2004). 2008). Plus précisément, davantage de neurones hypothalamiques Orx / Hcrt hypothalamiques ont été observés chez des rats exposés à des stimuli contextuels auparavant associés à la disponibilité de l'éthanol. vs. des rats exposés aux mêmes stimuli que ceux qui étaient auparavant non récompensés, et les stimuli liés à l’éthanol ont augmenté le nombre de neurones PVT Fos-positifs étroitement associés aux fibres Orx / Hcrt (Dayas et al., 2004). 2008).

Fait important, il a été rapporté que le PVT participait à la réglementation de l'alimentation. Par exemple, les lésions du PVT (Bhatnagar et Dallman, 1999) ou inhibition des neurones PVT avec le GABAA muscimol antagoniste (Stratford et Wirtshafter, 2013) ont été montré pour augmenter l'alimentation. De même, une lésion électrolytique du PVT induit une atténuation de la locomotion accrue et des taux sanguins de corticostérone normalement produits par l’anticipation de l’alimentation (Nakahara et al., 2000). 2004). Seuls quelques exemples du rôle de ce noyau thalamique dans la réglementation de la consommation alimentaire sont mentionnés ici, et l'examen de cette question dépasse le cadre du présent examen. Les sections suivantes traitent des découvertes récentes de ce laboratoire décrivant l'implication spécifique du PVT (et de la transmission Orx / Hcrt) dans le comportement de recherche de drogue. vs. comportement motivé normal envers un renforçateur conventionnel.

Le PVT est recruté différemment par la cocaïne vs. récompense naturelle: corrélation avec la recherche de cocaïne

Des preuves supplémentaires de ce laboratoire (Martin-Fardon et al., 2013) a mis en évidence un schéma de recrutement différentiel du PVT en fonction des stimuli liés à la cocaïne vs. des stimuli associés à un agent de renforcement classique très appétissant, le lait concentré sucré (SCM). Le but de cette étude était d’établir le schéma de recrutement du PVT induit par la présentation d’un stimulus discriminant (SD) conditionné à la cocaïne ou à la MSC en utilisant un modèle animal de récidive décrit précédemment (par exemple, Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Brièvement, des rats Wistar mâles ont été entraînés à associer leD avec la disponibilité de cocaïne ou de SMC (S+) vs. salin ou non-récompense (S-). Suite à l'extinction de la réponse renforcée à la cocaïne et au SCM, les rats ont été présentés avec le S+ ou S- seul. Présentation de la cocaïne S+ ou SCM S+ (mais pas la non-récompense S-) après l'extinction, les stimuli ont provoqué des taux de réintégration identiques à ceux décrits dans des études antérieures (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Les cerveaux ont été étiquetés pour Fos dans le PVT, et les neurones positifs pour Fos ont été comptés après la cocaïne S+ ou SCM S+ présentation et comparée aux comptes obtenus à la suite de- présentation. Présentation de la cocaïne S+ mais pas saline S- c-fos activé. En revanche, la présentation du SCM S+ et non-récompense S- produit une activation neuronale identique. Un diagramme de corrélation entre les réponses de réintégration et le nombre de cellules Fos-positives dans le PVT a révélé une corrélation significative dans le groupe cocaïne mais pas dans le groupe SCM (Martin-Fardon et al., 1997). 2013). Ces données suggèrent que le PVT est spécifiquement recruté lors de la réintégration conditionnée de la recherche de cocaïne mais non de la SCM, corroborant l'hypothèse selon laquelle cette structure thalamique est impliquée dans le circuit de toxicomanie.

Orx / Hcrt dans le pvt intervient dans le comportement de recherche de cocaïne chez le rat

La corrélation significative dans le groupe cocaïne mais pas dans le groupe SCM suggère fortement que la cocaïne induit la dérégulation de la neurotransmission dans le PVT. Le but de la prochaine étude était d’étudier le rôle spécifique de la transmission du PVT Orx / Hcrt dans la cocaïne vs. comportement motivé vers la recherche de SCM. Des rats Wistar mâles ont été entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne à accès restreint (ShA; 2 h / jour), de la cocaïne à accès prolongé (LgA; 6 h / jour; c'est-à-dire un modèle animal de dépendance à la cocaïne) ou SCM (30 min / jour) pendant un total de 21 jours puis soumis à un entraînement d'extinction quotidien pendant 14 jours. Le jour suivant, les rats ont reçu des microinjections intra-PVT d'Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 et 2 μg), puis placés dans des chambres opérantes dans des conditions d'extinction de 2 h. Orx-A / Hcrt-1 a rétabli la recherche de cocaïne ShA et LgA et la recherche de SCM, mais avec des profils dose-réponse différents. Les effets de la réintégration induite par Orx-A / Hcrt-1 sur la recherche de cocaïne dans le groupe ShA étaient caractérisés par une fonction effet dose inversée en forme de U, avec de faibles doses mais pas de fortes doses provoquant une réintégration (Matzeu et al., 1997). 2013). En revanche, Orx-A / Hcrt-1 a induit la réintégration dans le groupe SCM à des doses élevées mais non faibles. Un décalage vers la gauche de la fonction effet de dose Orx-A / Hcrt-1 a été observé pour la réintégration de la recherche de cocaïne ShA par rapport à la recherche de SCM. De plus, la réintégration induite par Orx-A / Hcrt-1 dans le groupe LgA a provoqué un déplacement à la hausse de la fonction dose-réponse par rapport au groupe SCM et un déplacement à la hausse par rapport au groupe ShA. Ces résultats suggèrent que des antécédents de dépendance à la cocaïne conduisent à des changements neuroadaptifs au niveau du PVT, entraînant une «sensibilisation» de la transmission LH-PVT-Orx / Hcrt, se traduisant par une sensibilité accrue (c.-à-d. Un décalage à gauche) et des réponses comportementales exacerbées (c.-à-d. un changement à la hausse) des effets d'Orx-A / Hcrt-1, impliquant davantage la transmission Orx / Hcrt-PVT dans le comportement de recherche de cocaïne et l'implication spécifique du PVT dans le neurocircuit associé à la recherche de cocaïne. Sachant que Orx / Hcrt participe à la régulation d'une multitude de processus physiologiques, on peut affirmer que l'administration exogène d'Orx / Hcrt dans le PVT peut produire des effets secondaires non spécifiques. Récemment, il a été signalé que l'administration intra-PVT d'Orx-A à des doses multipliées par 1.5 à 4.5 supérieure à la dose maximale utilisée augmentait considérablement le comportement de congélation et de toilettage, ce qui pourrait nuire à la réponse opérant (Li et Al., 2010). Cependant, dans la présente étude, l'administration d'Orx-A a rétabli (augmenté) le comportement de recherche de récompense; par conséquent, sur la plage de doses choisie, Orx-A ne devrait pas avoir entraîné de changements non spécifiques dans le comportement «émotionnel» pouvant expliquer les différentes fonctions dose-réponse produites dans les différents groupes.

Conclusion

Une meilleure compréhension de la neurotransmission qui sous-tend les comportements compulsifs associés à la dépendance fournira un moyen plus ciblé et plus efficace d'établir et de prolonger l'abstinence de la drogue et de l'alcool. Les données de ce laboratoire et de la littérature indiquent que la transmission Orx / Hcrt-PVT joue un rôle distinctif dans le comportement motivé par des stimuli conditionnés par la drogue. vs. des récompenses naturelles et qu’un historique de dépendance à la cocaïne modifie la sensibilité du PVT à l’effet d’amorçage Orx-A. Ceci suggère que les drogues d'abus en général dérégulent la neurotransmission dans le PVT et qu'avec une consommation d'alcool ou de drogues à long terme, le système Orx / Hcrt acquiert un rôle préférentiel dans la médiation de la recherche d'abus de drogues. vs. recherche de récompense naturelle. Ce qu'il reste à clarifier, ce sont les neuromécanismes à la base de cette implication différentielle de la transmission Orx / Hcrt-PVT. Une hypothèse est que des antécédents d'abus prolongé de drogue induisent une dysrégulation de la neurotransmission hypothalamus-Orx / Hcrt-PVT latérale, reflétée par une modification de l'expression des récepteurs Orx / Hcrt dans le PVT ou par une altération de la production d'Orx / Hcrt dans l'hypothalamus latéral. tour se traduit par une corrélation entre l'activation du PVT et le comportement de recherche de cocaïne. Des antécédents d’auto-administration de médicaments peuvent également induire des neuroadaptations (par exemple, une force synaptique accrue) dans le TPV, qui à leur tour perturbent sa fonction «normale» en vue d’un comportement excessif dirigé par le médicament.

Compte tenu de l’importance de la prévention des rechutes chez les individus post-dépendants, il serait important de déterminer si les effets des outils pharmacologiques (par exemple, les antagonistes du récepteur Hcrt-r) changent chez les individus post-dépendants, comme décrit précédemment pour les récepteurs métabotropiques du glutamate (Aujla et al., 1997). 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al., 2010; Kufahl et al., 2011) et le système nociceptine (par exemple, Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Aujla et al., 2013) et si ces effets sont médiés par le PVT. La littérature et les données générées par notre laboratoire soutiennent fortement un mécanisme jusque-là méconnu, à savoir la dérégulation de la transmission de Orx / Hcrt-PVT, dans l'étiologie de la toxicomanie, qui pourrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la toxicomanie.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Remerciements

Il s'agit du numéro de publication 25036 du Scripps Research Institute. Cette recherche a été financée par la subvention DA033344 (Remi Martin-Fardon) des NIH / NIDA. Les auteurs remercient M. Arends pour son aide dans la préparation du manuscrit.

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