Les récepteurs μ-opioïdes dans les sous-régions de Striatum forment une liaison de paire via des mécanismes de récompense parallèles mais distincts (2015)

J Neurosci. 2013 May 22;33(21):9140-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4123-12.2013.

Resendez SL1, Dome M, Gormley G, Franco D, Nevárez N, Hamid AA, Aragona BJ.

Abstract

Le campagnol des prairies est un rongeur socialement monogame qui constitue un excellent modèle animal pour les études de neurobiologie de l'attachement social. De telles études ont démontré que l'activation des circuits de récompense au cours d'interactions sociales facilite la formation de liens de paires. Au sein de ce circuit, les récepteurs μ-opioïdes (MOR) modulent le comportement naturellement gratifiant de manière anatomiquement séparée; Les MOR situés tout au long du striatum (striatum dorsal, noyau NAc et de la coquille entière NAc) sont impliqués dans les processus de motivation généraux, alors que ceux situés spécifiquement dans la coquille dorsomiale médiatisent les hédonistes positifs (et sont appelés «points chauds hédoniques»). Le but de la présente étude était de déterminer si les MOR de ces sous-régions distinctes médiaient différentiellement la formation de liaisons de paires. Nous avons d’abord utilisé l’autoradiographie des récepteurs pour comparer les densités de liaison du MOR entre ces régions. La liaison du MOR était significativement plus élevée dans la coquille NAc dorso-médiane et dorso-médiale que dans la coquille NAc ventrale. Nous avons ensuite utilisé le test de préférence de partenaire pour déterminer si les MOR de ces sous-régions négociaient de manière différentielle la liaison de paires. Blocage des MOR utilisant 1 ou 3, µg de Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 dans le striatum dorsal a diminué l'accouplement au cours de la période de cohabitation et a inhibé la formation de préférences des partenaires. En revanche, le blocage des MOR au sein de la coque dorso-médiane de la coquille de NAc a inhibé la formation de préférences des partenaires sans affecter le comportement d'accouplement, alors que les autres régions n'étaient pas impliquées. Ainsi, les MOR dans le striatum dorsal induisent la formation de préférences de partenaires via une déficience de l'accouplement, alors que ceux dans la coquille dorso-médiale de NAc semblent médier la formation de liens de paires via l'hédonique positive associée à l'accouplement.

Introduction

Le campagnol des prairies socialement monogame (Microtus ochrogastre) est un excellent modèle animal pour étudier la neurobiologie de l'attachement social (Young et al., 2005) Les partenaires d'accouplement du campagnol des prairies forment des liens par paires sélectives qui commencent par une préférence initiale pour un partenaire d'accouplement. Cette «préférence partenaire» est associée à des interactions sociales positives (Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) qui sont régulés par des circuits de récompense (Aragona et Wang, 2009) Il est important de noter que ce circuit est en partie composé de systèmes de traitement hédoniques qui codent la valence des stimuli environnementaux et, ensemble, coordonnent les comportements de recherche d'objectifs (Dickinson et Balleine, 2010; Leknes et Tracey, 2010) Par exemple, l'hédonisme positif est important pour le comportement appétitif (Cacioppo et al., 2004; Watson et al., 2010), y compris celle de nature sociale (Komisaruk et al., 2010) L’activation des récepteurs μ-opioïdes (MOR) est un mécanisme neuronal essentiel à la médiation des hédonistes positifs (Panksepp et al., 1980; Bakshi et Kelley, 1993; Pecina et Berridge, 2000) dans la partie dorsomédiale de la coque du noyau accumbens (NAc) (un point chaud hédonique), sous-partie du striatum présentant des caractéristiques fonctionnelles / anatomiques distinctes (Pecina et Berridge, 2005; Britt et McGehee, 2008; Smith et al., 2010; Britt et al., 2012; Watabe-Uchida et al., 2012).

Bien que l’on suppose couramment que les régulateurs neuronaux de la récompense rétribuent un comportement social appétitif (Trezza et al., 2011), «Récompense» n’est pas un concept psychologique unitaire; Il a été suggéré que la «récompense» pourrait comprendre au moins trois composantes psychologiques: l’hédonisme, la motivation et l’apprentissage (Berridge et Robinson, 2003). Il est important de noter que des études sur la récompense alimentaire ont révélé que les MOR distribués dans le striatum sont des médiateurs des composants motivationnels et hédoniques de la récompense alimentaire, de manière anatomiquement séparée (Kelley et Berridge, 2002) Plus précisément, la stimulation des MOR tout au long du striatum (striatum dorsal, noyau de NAc et de la coque entière de NAc) augmente l’état de motivation général (Bakshi et Kelley, 1993; Zhang et Kelley, 2000; DiFeliceantonio et al., 2012), alors que seule la stimulation des MOR dans la coquille dorso-médiane de NAc permet la réponse hédonique positive associée à la consommation d’aliments très appétissants (Kelley et al., 2005; Pecina et Berridge, 2005; Smith et Berridge, 2007) Ce cadre anatomique peut être utilisé comme un outil pour tester les corrélats neurochimiques et neuroanatomiques qui médient d'autres types de récompense, tels que la formation d'attachement.

Dans la présente étude, nous avons utilisé cette cartographie fonctionnelle / anatomique bien établie de la régulation de la récompense du MOR pour déterminer si des sous-régions spécifiques du striatum, et donc, éventuellement, des composants psychologiques spécifiques de la récompense régulent la formation des préférences du partenaire. Cette étude est particulièrement importante car il a été récemment suggéré que les MOR dans le striatum dorsal, mais pas dans le NAc, sont importants pour la formation de préférences partenaires car le blocage de ces MORs dans le striatum dorsal, mais pas dans la coquille ventrale, a empêché la formation de préférences de partenaires (Burkett et al., 2011) Cependant, cette étude précédente n'a pas examiné le rôle des MOR dans la coquille dorsomédienne de NAc (c.-à-d. La région critique pour l'hédonisme). Ainsi, dans la présente étude, nous avons utilisé une autoradiographie des récepteurs et une pharmacologie comportementale dirigée sur site pour comparer l'implication des MOR dans quatre régions du striatum dans la formation des préférences du partenaire.

Matériels et méthodes

Sujets.

Les sujets soumis aux tests de préférence du partenaire étaient des femelles adultes de l’Université du Michigan (2009).Resendez et al., 2012) Les campagnols des prairies mâles adultes ont été utilisés comme stimulants. Les sujets ont été sevrés et logés comme décrit précédemment (Resendez et al., 2012) Toutes les procédures ont été menées conformément aux directives pour le soin des animaux de l’Université du Michigan. Les campagnols adultes des prairies et des prés utilisés pour l'autoradiographie MOR ont été élevés à la Florida State University, dans le laboratoire du Dr Zouxin Wang, et toutes les procédures ont été menées conformément aux directives pour la protection des animaux de la Florida State University.

Autoradiographie des récepteurs.

Les sujets ont été tués par décapitation rapide et par le cerveau de prairies naïves sur le plan sexuel (n = 5) et campagnols nains sexuellement naïfs (n = 5) ont été retirés, immédiatement congelés sur de la neige carbonique et stockés à -80 ° C (Aragona et al., 2006; Lim et al., 2006; Resendez et al., 2012) Les cerveaux ont été sectionnés sur un cryostat à 15 µm en quatre sections en série et conservés à -80 ° C jusqu'au traitement (Liu et al., 2010) Autoradiographie MOR (DAMGO; PerkinElmer, catalogue #NET 902; lot #3615807) a été réalisée comme décrit précédemment (Resendez et al., 2012). Le film Kodak BioMAx MS a été déposé sur les lames et exposé pendant 6 mois (Resendez et al., 2012). Une fois la période d'exposition terminée, les images de film ont été capturées à l'aide d'un scanner Scan Maker 1000XL Microtek. La densité de liaison du MOR dans le striatum dorsal, le noyau NAc, la coquille dorso-médiane NAc et la coquille ventrale NAc (Fig. 1A,B) a été analysé avec NIH ImageJ 64 (Bales et al., 2007b). Les densités de liaison du MOR dans chaque région ont été mesurées dans quatre sections coronales rostrales en série (avant la fusion du corps calleux) (Aragona et al., 2006) ainsi que quatre sections coronales en série caudales aux fusions du callosum (lorsque la commissure antérieure est alignée sur le ventricule). Ces régions rostrale et caudale ont été moyennées pour chaque région respective du striatum.

Les marqueurs anatomiques ci-dessus du striatum rostral et caudal ont été choisis pour correspondre à ceux qui ont été décrits précédemment chez les campagnols (Aragona et al., 2006) ainsi que ceux utilisés actuellement pour décrire la localisation du point chaud hédonique NAc chez le rat (Richard et al., 2013). Les densités moyennes de toutes les régions d’intérêt ont été soustraites du fond de la substance blanche (commissure antérieure) (Olazabal et Young, 2006). ImageJ 64 a également été utilisé pour générer des images composites de la densité moyenne de liaison au MOR de cinq campagnols femelles des Prairies dans le striatum rostral et caudal (Fig. 1C,D). Les images ont été obtenues en empilant les sections rostrale ou caudale utilisées pour l'analyse de chaque campagnol femelle des prairies (n = 20; Sections 4 / femelle), puis la densité de liaison a été moyennée sur les images.

Canulation stéréotaxique.

Les campagnols des prairies femelles ont été anesthésiés avec un mélange de kétamine (100 mg / kg) et de xylazine (10 mg / kg) et implantés avec une canule guide bilatérale de calibre 26 visant le striatum dorsal (+ 1.6 mm A / P; ± 1.5 mm M / L; −3.0 mm D / V), noyau NAc (+ 1.6 mm A / P; ± 1.2 mm M / L; −3.5 mm D / V), ou coquille NAc (+ 1.7 mm A / P; ± 1 mm M / L; dorsomédial: −4.2 mm D / V; ventral: −4.5 mm D / V) (Aragona et al., 2003; Burkett et al., 2011). Tous les sujets ont reçu 10 mg / kg de kétoprophène immédiatement après la chirurgie, ainsi que 24 h plus tard, puis 3 – 5 d pour qu’ils se rétablissent dans leur cage avec leur compagnon de cage.

Tests de cohabitation et de préférence de partenaire.

La régulation MOR de la formation des liaisons de paires a été examinée à l'aide d'une manipulation pharmacologique dirigée par le site des préférences du partenaire induites par l'accouplement (Liu et Wang, 2003; Cushing et al., 2008). Après la chirurgie, les sujets de sexe féminin étaient traités avec 2.0 μg de benzoate d’œstradiol (œstrogène) pendant 3 d avant de cohabiter avec un homme (Fowler et al., 2005; Burkett et al., 2011). Le jour de l'expérience, du liquide céphalorachidien artificiel (aCSF) (n = 11) ou aCSF contenant 1 ou 3 μg de l'antagoniste spécifique du MOR, Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTAP) (Sigma-Aldrich) (Burkett et al., 2011; Trezza et al., 2011) a été perfusé dans l’une des quatre régions du striatum (striatum dorsal n = 6 – 10; Noyau NAc n = 5 – 6; coquille NAc dorsomedial: n = 4 – 8; coquille ventrale n = 8 – 9).

Immédiatement après les injections, les sujets féminins ont été placés dans une cage avec un nouvel homme (appelé «partenaire») et autorisés à cohabiter et à s'accoupler pour 24 h, ce qui induit de manière fiable la formation de préférences du partenaire (Williams et al., 1992). Les premiers 6 h de la cohabitation ont été analysés pour déterminer le nombre total d’accouplements, et seuls les sujets s’être accouplés au cours de cette période ont été inclus dans l’étude (Carter et Keverne, 2002; Aragona et al., 2003; Liu et Wang, 2003; Curtis et Wang, 2005a). Un accouplement a été décrit comme l’apparition de la séquence d’événements suivante: monte, intromission et toilettage des parties génitales. La lordose est nécessaire pour que le mâle la monte et l'introduise correctement. Ce comportement a également été évalué lors d'un combat individuel. Il n'y avait pas de différence dans le nombre total d'animaux accouplés entre les sujets ayant reçu du CTAP dans le striatum dorsal (2 = 3.79, df = 2, p = 0.15), le noyau NAc (2 = 0.55, df = 2, p = 0.76), ou le shell NAc (2 = 1.29, df = 4, p = 0.86) (Tableau 1). Les premiers 10 min de chaque heure au cours de cette période 6 h ont également été marqués pour quantifier la durée du comportement affilié (investigation olfactive et contact côte à côte) ainsi que la fréquence de l’activité locomotrice (croisements de cages) pendant la période de cohabitation.

Tableau 1.

Ratio de sujets accouplés par groupe de traitementa

Après la période de cohabitation de 24 h, le test des préférences du partenaire a été réalisé à l'aide d'un appareil modifié pour les préférences du partenaire (Ahern et Young, 2009; Burkett et al., 2011). En résumé, l’appareil de préférences des partenaires était composé de trois compartiments de taille égale, séparés par des barrières partielles. Les partenaires masculins étaient attachés de manière lâche dans un compartiment, tandis que les nouveaux hommes (appelés «étrangers») étaient attachés de manière lâche dans le compartiment opposé (Donaldson et al., 2010; Keebaugh et Young, 2011). Au début de l’essai, les femmes ont été placées dans le compartiment central (neutre) et autorisées à se déplacer librement entre les compartiments pendant le traitement par 3 h (Curtis et al., 2001; Bales et al., 2007a). Une préférence de partenaire significative a été déterminée en comparant statistiquement (voir ci-dessous) la durée moyenne du temps passé en contact avec les partenaires à la durée du temps passé en contact avec les étrangers (Cho et al., 1999; Cushing et al., 2003; Bales et al., 2007a). Les emplacements des canules ont été confirmés en découpant des cerveaux congelés en sections 40 en utilisant un Leica cryostat (CM1850). Seuls les sujets avec les placements corrects ont été utilisés pour l'analyse. Tous les placements dans le striatal ont eu lieu dans des parties rostrales des noyaux (c’est-à-dire des régions dont on avait déjà démontré qu’elles étaient importantes pour la formation de laAragona et al., 2006).

Statistiques.

Une ANOVA à une voie a été utilisée pour comparer les densités de MOR entre les quatre régions du striatum (Heinz et al., 2005). Un jumelé t Le test a été utilisé pour comparer la densité de liaison du MOR entre les parties rostrale et caudale de chaque région. Une ANOVA à deux voies (espèce × région) a été utilisée pour comparer la densité de liaison du MOR entre les campagnols des prairies et des prés (Insel et Shapiro, 1992). Une ANOVA unidirectionnelle a été utilisée pour comparer les différences d’accouplement entre les groupes de traitement ainsi que le temps total de contact (contact partenaire + contact inconnu) au cours du test des préférences du partenaire (Burkett et al., 2011). Une ANOVA à deux voies (traitement × durée) a été utilisée pour déterminer si l'inhibition du MOR avait un impact sur les comportements d'affiliation ou l'activité locomotrice au cours de la première cohabitation 6 h (Curtis et al., 2001; Aragona et al., 2003). Une ANOVA bidirectionnelle (traitement × chambre) a également été utilisée pour déterminer si le blocage MOR affectait le temps passé dans chaque chambre de l'appareil de préférence du partenaire. Toutes les ANOVA ont été suivies d'un Tukey's post hoc tester. Une préférence de partenaire a été déterminée avec un couple t test en comparant la durée du contact avec le partenaire à celle de l’étranger (Cushing et al., 2003; Curtis et Wang, 2005a). Enfin, un2 a été utilisé pour comparer le nombre total de sujets ayant accouplé dans un groupe de traitement. Dans tous les cas, la signification statistique a été déterminée en utilisant un niveau α de ≤0.05.

Résultats

Quantification de la liaison du MOR dans le striatum

Des études antérieures avaient identifié les MOR dans la coquille dorsomédienne comme importants pour les hédonistes positifs (c’est-à-dire un «hotspot hédonique») et il a été postulé que cela pourrait être associé à une plus grande densité de MOR dans cette région (Pecina et Berridge, 2000; Smith et Berridge, 2007). Dans notre étude précédente, nous avions constaté (qualitativement) que les campagnols des prairies présentaient une plus grande densité de MOR dans la coquille dorso-médiale de NAc (Resendez et al., 2012, leur figure 6), et cela est également évident dans un article récemment publié par un autre groupe (Burkett et al., 2011, leur Fig. 4). Dans la présente étude, nous fournissons la première quantification de la densité de MOR dans le striatum de campagnols des prairies (Fig. 1UN D) et démontrent que la densité de MOR varie selon les régions (F(3,19) = 4.70, p = 0.02). Plus précisément, dans les régions rostrales du striatum, la liaison du MOR au sein de la coquille dorso-médiane est nettement supérieure à celle de la coquille ventrale de NAc (p = 0.05; Fig. 1E). La liaison du MOR au sein du noyau NAc était également significativement supérieure à celle de la coquille ventrale du NAc (p = 0.01; Fig. 1E). La densité de liaison du MOR ne différait pas significativement entre les autres régions du striatum. Bien que les MOR dans le striatum dorsal ne soient pas significativement plus élevés que le striatum ventral dans cet article, il est important de noter que cela peut être le résultat de variations dans la distribution des patchs / matrices car la densité de MOR est très élevée dans les patchs (ou striosomes) et faible. dans la matrice (Graybiel et Chesselet, 1984; Johnston et al., 1990; Gerfen, 1992).

Figure 1. 

Mor liant dans le striatum. AGauche, Image représentative de la densité de liaison du MOR dans le striatum rostral. B, Droite, Image représentative de la liaison entre le MOR et le striatum caudal. Sur le côté droit de chaque image, nous décrivons les régions analysées pour obtenir la densité de liaison moyenne du MOR. C, Image composite de la coquille rostrale de campagnols femelles. D, La coquille caudale. E, Dans le striatum rostral, la liaison du MOR était significativement plus élevée dans la coquille de NAc dorso-médiane et dorsomédiale par rapport à la coquille de NAc ventrale (n = 5). F, La liaison du MOR était plus élevée dans toutes les régions du striatum rostral par rapport au striatum caudal (n = 5). G, H, Il n’existait aucune différence de densité de liaison du MOR entre les campagnols des prairies et des prés en (G) rostral ou (H) les régions caudales du striatum (n = 5). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

Les densités de liaison du MOR variaient également selon un gradient rostral – caudal. Dans toutes les régions du striatum, la densité de liaison était significativement plus élevée dans les régions rostrales que dans les parties caudales: striatum dorsal (t(4) = 4.69, p = 0.009), noyau NAc (t(4) = 3.41, p = 0.03), coquille dorso-médiale de NAc (t(4) = 3.77, p = 0.02), et coquille ventrale NAc (t(4) = 3.48, p = 0.03) (Fig. 1F). Ensemble, ces données démontrent que, dans le striatum, la densité de liaison du MOR est significativement plus élevée dans les régions rostrales. De plus, dans la coquille de l’ANc, la densité de liaison du MOR est la plus élevée dans la région dorsomédiale rostrale (Fig. 1C,D).

Pour déterminer s’il existe des différences de densité de liaison striatale MOR entre les espèces de campagnol monogames et non monogames, nous avons comparé la densité de liaison de MOR entre les campagnols des Prairies et les campagnols des prés femelles, une espèce de campagnol non monogame (Bière et Zucker, 2010). Cette comparaison a été faite parce que des études antérieures avaient identifié des relations entre les modèles de liaison aux récepteurs et les organisations sociales d'une espèce de campagnol vert (Insel et Shapiro, 1992; Insel et al., 1994; Wang et al., 1997; Young et al., 1997, 1999; Lim et Young, 2004; Aragona et al., 2006; Barrett et al., 2013). Semblable à ce qui précède, la liaison du MOR a été mesurée dans le striatum dorsal, le noyau NAc, la coquille dorso-médiale NAc et la coquille ventrale NAc. Conforme aux études précédentes (Insel et Shapiro, 1992), il n’existait aucune différence d’espèce dans la densité de liaison entre les régions du striatum rostral (F(2,32) = 0.41, p = 0.53; Fig. 1G). Dans le striatum caudal, l’analyse globale de la liaison au MOR était significative (F(2,32) = 4.12, p = 0.05), mais post hoc Le test n'a révélé aucune différence d'espèce spécifique entre les régions du striatum (Fig. 1H).

Le modèle de liaison cohérent de ces récepteurs parmi les espèces de campagnol suggère que les MOR du striatum ne jouent pas un rôle direct dans l'organisation sociale spécifique à l'espèce, mais semblent plutôt jouer un rôle plus général dans le traitement de la récompense naturelle. De même, dans la NAc d’autres espèces, on peut observer une forte densité de liaison au MOR dans la coquille dorso-médiane de rat du rat (Herkenham et al., 1984) et la liaison de MOR au sein de la coquille de NAc humain serait également très hétérogène (Voorn et al., 1996), suggérant en outre que les MOR dans des régions striatales spécifiques pourraient constituer une devise de récompense commune. Pour tester si les MOR sont importants pour la récompense sociale et donc pour le lien social, nous avons mené une analyse approfondie des MOR tout au long du striatum pour déterminer leur rôle dans la formation des liens du couple.

MOR et formation de préférence de partenaire

Striatum dorsal

Il a récemment été démontré que le blocage des MOR dans le striatum dorsal avec 1 μg de CTAP empêchait la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des prairies femelles (Burkett et al., 2011). Par conséquent, nous avons d’abord commencé à reproduire cette constatation. Comme décrit précédemment (Burkett et al., 2011), les femelles témoins recevant aCSF ont montré des préférences significatives pour leurs partenaires (t(10) = 2.895, p = 0.02; Fig. 2A). En outre, nous avons également répliqué cette étude en démontrant que le blocage des MOR dans le striatum dorsal avec le CTAP inhibe la formation de préférences des partenaires (Burkett et al., 2011), bien que notre relation dose-réponse soit différente. En particulier, nous n'avons pas reproduit la conclusion selon laquelle le blocage des MOR dans le striatum dorsal avec 1, μg de CTAP inhibe la formation de la préférence du partenaire (t(8) = 3.34, p = 0.01; Fig. 2A). Cependant, la dose plus élevée de CTAP (3 μg) utilisée dans la présente étude a empêché la formation de préférences de partenaires (t(5) = 0.72, p = 0.50; Fig. 2A). Le blocage des MOR dans le striatum dorsal n’a pas d’effet sur le temps de contact total (F(2,26) = 2.38, p = 0.114; Fig. 2C) ou le temps passé dans chaque chambre (F(2,72) = 9.41, p = 0.97; Fig. 2B) pendant le test de préférence du partenaire. Ainsi, notre conclusion générale selon laquelle le blocage des MOR dans le striatum dorsal inhibe la formation de préférences des partenaires est conforme à celle publiée dans un rapport précédent (Burkett et al., 2011), et la différence de dose efficace peut résulter de légères variations dans le placement de la sonde (Fig. 5), notamment en raison de la variation de l'activation des patchs / matrices (Graybiel, 1990; Gerfen, 1992) (Fig. 2A, encart), ou il est toujours possible qu’il y ait de légères différences entre les sujets de deux colonies différentes.

Figure 2. 

Les MOR dans le striatum dorsal régulent la formation de la liaison des paires via l'inhibition de l'accouplement. A, Les injections de aCSF ou la faible dose de CTAP dans le striatum dorsal n’ont pas inhibé la formation de la préférence du partenaire, alors que l’injection de la dose élevée de CTAP dans cette région a supprimé la préférence du partenaire. Encart, site d'injection ombré en gris (à gauche) et liaison du MOR dans le striatum dorsal (à droite). B-D, Le blocus de MOR n’a pas affecté (B) le temps passé en cage ou (C) temps total de contact (c.-à-d. temps passé en contact avec le partenaire + l'étranger) au cours du test des préférences du partenaire. Cependant, le blocage des MOR avec la dose élevée de CTAP a diminué la (D) nombre total d'accouplements au cours de la période de cohabitation (n = 6 – 10). *p ≤ 0.05.

Figure 5. 

Images de diagramme représentant les sites d'injection de aCSF, 1 μg CTAP ou 3 μg CTAP dans le striatum dorsal, le noyau NAc, la coquille NAc dorsomédiale ou la coquille NAc ventrale.

Fait important, le blocage des MOR dans le striatum dorsal a considérablement réduit le nombre total d’accouplements au cours de la période d’accoutumance (F(2,26) = 3.58, p = 0.04; Fig. 2D) sans affecter le niveau des interactions sociales d'affiliation pendant la période d'habituation (F(2,120) = 0.97, p = 0.40; Tableau 2). Post hoc Les tests ont révélé que les sujets ayant reçu la dose élevée de CTAP dans le striatum dorsal se reproduisaient beaucoup moins que les sujets témoins (p = 0.05; Fig. 2D). Il est important de noter que la réglementation du MOR sur le comportement d'accouplement du campagnol des Prairies est conforme à celle d'une étude précédente (Burkett et al., 2011) Et comme l'accouplement est important pour la formation des préférences du partenaire, ces données suggèrent que l'administration d'une dose de CTAP dans le striatum dorsal qui atténue l'accouplement est le mécanisme par lequel la formation de la préférence du partenaire est perturbée. Cette diminution du comportement sexuel n'est pas secondaire à une diminution générale de l'activité motrice, car le blocage du MORS dans le striatum dorsal n'a eu aucun effet sur l'activité locomotrice pendant la période d'accoutumance (F(2,120) = 1.37, p = 0.27; Tableau 3).

Tableau 2. 

Comportement affilié pendant la période de cohabitationa

Tableau 3. 

Activité locomotrice pendant la cohabitationa

Noyau NAc

Nous avons ensuite testé le rôle possible des MOR au sein du noyau de l’AN dans la formation des préférences de partenaires (Fig. 5). Blocus des MOR dans le noyau de l’ANC avec soit le plus bas (t(5) = 3.07, p = 0.03) ou élevé (t(5) = 3.07, p = 0.03) la dose de CTAP n’a pas inhibé la formation des préférences du partenaire (Fig. 3A). Il n'y a pas non plus eu d'effet global sur le temps passé dans chaque chambre (F(2,57) = 0.03, p = 0.97; Fig. 3B) ou le temps de contact total (F(2,21) = 0.18, p = 0.88; Fig. 3C) pendant le test de préférence du partenaire. Pendant la période de cohabitation, aucun effet sur le comportement d’affiliation n’a également été observé (F(2,108) = 0.06, p = 0.94; Tableau 2) ou activité locomotrice (F(2,108) = 0.87, p = 0.43; Tableau 3). L’ANOVA globale indique une tendance à la baisse du comportement d’accouplement (F(2,21) = 3.00, p = 0.07; Fig. 3D), et le manque de signification peut être le résultat de la grande variabilité du comportement d'accouplement chez les sujets traités avec la faible dose de CTAP (1 μg). UNE t L’essai a donc été réalisé pour comparer directement la fréquence des poussées d’accouplement entre les sujets témoins et les sujets traités avec 1 ou 3, µg CTAP. Il n’ya pas de différence dans le nombre d’accouplements entre les femelles témoins et celles traitées avec 1 μg CTAP (t(15) = 0.22, p = 0.83), mais il y avait une différence significative entre les femelles témoins et celles traitées avec 3 μg CTAP (t(14) 2.94 p = 0.01). Pour être cohérent avec l'analyse statistique utilisée sur le reste des groupes de traitement (et avec ceux généralement utilisés pour comparer plus de deux groupes), les données globales sont rapportées sous forme de tendance, mais il est important de noter que l'effet du blocage du MOR au sein du noyau NAc semble avoir des effets variables sur le comportement d’accouplement et la formation des préférences des partenaires.

Figure 3. 

Les MOR au sein du noyau NAc ne jouent pas un rôle significatif dans la formation des préférences des partenaires. A, Ni les injections de CTAP, ni les doses faibles ni les doses élevées, dans la formation des préférences des partenaires concernés par le noyau touché. Encart, site d'injection ombré en gris (à gauche) et liaison du MOR dans le noyau NAc (à droite). B-D, Le blocus de MOR dans la NAC n’a pas eu d’effet sur (B) le temps passé en cage ou (C) le temps de contact total (c.-à-d. le temps passé en contact avec le partenaire + l'étranger) au cours du test de préférence du partenaire, bien qu'il y ait eu une tendance à la (D) diminution du nombre d’accouplements (n = 5 ou 6). *p ≤ 0.05 (tendance). #p = 0.07 (tendance).

L’incapacité du blocage de MOR dans le cœur de l’ANc d’affecter de manière significative la formation des préférences du partenaire est conforme aux études précédentes sur la liaison de paires qui n’ont pas identifié de rôle pour le cœur de l’ANc dans ce comportement (Aragona et al., 2006; Aragona et Wang, 2007; Resendez et al., 2012). Toutefois, lorsque l’on tient compte de la tendance à la diminution de la reproduction par rapport à la diminution significative du striatum dorsal et à l’absence d’effet sur la reproduction dans la coquille de NAc (voir ci-dessous), les données actuelles vont dans le sens de la notion que le striatum est fonctionnellement reliés par un système spiralé dorsolatéral à ventromédial, ce qui ferait du noyau NAc une zone de transition striatale entre la coquille NAc et le striatum dorsal (Haber et al., 2000; Haber, 2003; Everitt et Robbins, 2005; Vanderschuren et Everitt, 2005). Par conséquent, les MOR dans cette région peuvent avoir des effets intermédiaires sur l'accouplement qui ne sont pas suffisants pour influer sur le comportement des préférences du partenaire. Les effets pharmacologiques intermédiaires sur le comportement préférentiel des partenaires du noyau NAc vont dans le sens de l'idée que le striatum fonctionne de manière topographique et que des effets intermédiaires sur le comportement de récompense sociale peuvent être observés dans les zones de transition, telles que le noyau NAc.

Coquille NAc

Des études antérieures ont démontré que la coquille de NAC est une région très hétérogène (Ikemoto, 2007; Britt et McGehee, 2008; Resendez et al., 2012; Watabe-Uchida et al., 2012), notamment en ce qui concerne la fonction (Pecina et Berridge, 2005; Smith et al., 2010; Lammel et al., 2011; Britt et al., 2012; Richard et al., 2013). Par exemple, la coquille NAc dorsomédiale rostrale module les hédonistes positifs, alors que la coquille NAc ventrale ne le fait pas (Pecina et Berridge, 2005; Mahler et al., 2007; Faure et al., 2010; Smith et al., 2010). Ces régions sont également distinctes anatomiquement; ils diffèrent significativement dans la liaison MOR, la coquille dorso-médiale de NAc ayant une liaison significativement supérieure par rapport à la coquille ventrale de NAc (Burkett et al., 2011, leur Fig. 1). Par conséquent, nous avons ensuite vérifié si les MRC de ces sous-régions réglementaient de manière différenciée les préférences des partenaires (Fig. 5).

Nous avons d’abord reproduit une étude récente (Burkett et al., 2011) en démontrant que le blocus des MRC à l'intérieur de la coquille ventrale de NAc est faible (t(8) = 3.62, p = 0.007) ou élevé (t(7) = 3.31, p = 0.03) la dose de CTAP n’a pas influencé la formation des préférences du partenaire (Fig. 4A). Cependant, contrairement à la coquille ventrale de NAc, le blocus des MOR dans la coquille dorsomédiale dorsomédiale rostrale avect(7) = 0.80, p = 0.45) ou élevé (t(4) = 0.46, p = 0.67) dose de CTAP aboli la formation de préférence de partenaire (Fig. 4A). Cet effet n'était pas le résultat d'effets de la drogue sur le comportement social général ou l'activité locomotrice, car le blocage des MOR dans une région quelconque de la coquille de NAc n'avait pas d'incidence sur le comportement d'affiliation (F(4,180) = 0.81, p = 0.53; Tableau 2) ou d’activité locomotrice pendant la période de cohabitation (F(4,180) = 0.90, p = 0.48; Tableau 3). Lors du test de préférence du partenaire, il n'y avait pas de différence globale dans le temps passé dans chaque chambre entre les groupes de traitement (F(4,105) = 0.17, p = 0.96; Fig. 4B) ou le temps de contact total (F(4,40) = 2.23, p = 0.08; Fig. 4C). Ensemble, ces données indiquent que, dans la NAc, la régulation par le MOR de la formation des préférences du partenaire est spécifique à la coquille dorso-médiane du NAc, la région dense en MOR (Fig. 1) et, ce qui est peut-être le plus important, qui a déjà été impliqué dans l'hédonisme positif (Pecina et Berridge, 2005).

Figure 4. 

Les MOR dans la coquille dorso-médiale, mais non ventrale, sont importantes pour la formation des préférences du partenaire. A, L’injection spécifique de sites des doses faible et élevée de CTAP dans la coquille dorso-médiane inhibait la formation de la préférence des partenaires, alors que les injections d’une des doses de CTAP étaient sans effet dans la coquille ventrale de NAc. Encart, site d’injection dans la coquille dorsomédienne du Nac (gris foncé) ou dans la coquille ventrale de NAc (gris clair) (à gauche) et liaison du MOR dans la coquille de NAc (à droite). B-D, Le blocage de MOR avec l'une ou l'autre dose de CTAP dans la coquille de NAc n'a pas affecté (B) temps de cage, (C) temps total de contact (temps passé en contact avec le partenaire + l'étranger), ou (D) le nombre de poussées d'accouplement (n = 4 – 9). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

Contrairement au striatum dorsal, l'inhibition des préférences du partenaire induit par l'accouplement dans la coquille dorso-médiane n'était pas associée à une diminution du nombre d'accouplements, car l'administration de la dose faible ou élevée de CTAP dans la coquille NAc dorsomédiale modifiait le nombre total d'accouplements (F(4,38) = 1.14, p = 0.35; Fig. 4D) pendant la période de cohabitation. De plus, comme cette inhibition de la préférence du partenaire (via le blocage du MOR dans la coquille dorsomédale de NAc) n’agit pas par la régulation du comportement d’accouplement, mais plutôt comme une conséquence de l’accouplement, ces données suggèrent que les MORs de la coquille dorsomiale de NAc régulent la formation des préférences du partenaire. par des mécanismes psychologiques différents de ceux situés dans le striatum dorsal qui ont un impact direct sur le comportement d’accouplement, très probablement les effets hédoniques positifs associés à l’accouplement.

a lieu

La formation de préférences de partenaires est un exemple puissant de récompense sociale, et l’étude actuelle fait partie des nombreuses études montrant que les circuits de récompense du cerveau sont essentiels pour ce comportement. (Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Liu et Wang, 2003; Lim et Young, 2004; Curtis et Wang, 2005a, b; Aragona et al., 2006; Aragona et Wang, 2007; Lim et al., 2007; Burkett et al., 2011; Hostetler et al., 2011; Keebaugh et Young, 2011; Liu et al., 2011). TLa présente étude est la première à démontrer que la spécificité régionale des MOR au sein du striatum de la formation de liens de paires est le résultat de différents mécanismes sous-jacents associés à la récompense sociale.

Nous avons d’abord reproduit une conclusion récente (Burkett et al., 2011) en démontrant que la formation de préférences de partenaires nécessite l'activation de MOR au sein du striatum dorsal, une région du cerveau où les MOR transmettent des réponses comportementales motivées (DiFeliceantonio et al., 2012). ADe manière générale, nous étendons ces connaissances actuelles en fournissant la première preuve que les opioïdes endogènes au sein de l’ANc sont également essentiels pour la formation des préférences du partenaire; en particulier, l'activation des MOR dans la région de la coque de NAc impliquée dans les hédoniques positifs est nécessaire pour la formation de la liaison de paires. Il est important de noter que ces données fournissent la première preuve que cette masse dense de MOR dans la coquille dorsomiale NAc ne fait pas que médier des hédonistes positifs associés à une récompense alimentaire (Pecina et Berridge, 2000; Smith et Berridge, 2007) mais peuvent jouer un rôle général dans le traitement neural d’autres récompenses naturelles, y compris la récompense sociale. Ensemble, nos données identifient deux mécanismes parallèles potentiels dans lesquels les MOR régulent la formation des préférences des partenaires: un dans lequel les MOR du striatum dorsal régulent la motivation à adopter un comportement de reproduction qui facilite la formation de liens de paire et le second dans lequel les MOR dans la coquille dorsomédienne régulent traitement hédonique positif résultant d’actes socialement gratifiants, tels que l’accouplement.

Motivation, striatum dorsal et formation des préférences du partenaire

La formation de préférences de partenaires chez les campagnols des prairies est facilitée par l’accouplement (Williams et al., 1992), et la présente étude démontre que le blocage des systèmes neuronaux à l'origine de ce comportement, tel que le système opioïde endogène au sein du striatum dorsal, interfère avec le processus de formation initiale. Bien que la régulation par les opioïdes de l’accouplement du campagnol des Prairies n’a été que récemment examinée (Burkett et al., 2011) et n’est donc pas bien compris, les données provenant d’autres espèces ont directement indiqué que ce système était important pour l’acte d’accouplement (Coolen et al., 2004; Parra-Gamez et al., 2009; Komisaruk et al., 2010) et la formation de préférences pour les environnements associés à l’accouplement (Coria-Avila et al., 2008). Au cours de l'accouplement, les opioïdes endogènes sont libérés dans les régions du cerveau où sont traitées les récompenses (Szechtman et al., 1981), et la libération de ces peptides est essentielle pour la génération de réponses à motivation sexuelle, car le blocage périphérique des MOR chez le rat augmente l'intervalle entre les épisodes d'accouplement et diminue la fréquence des épisodes (Ismail et al., 2009). ADe manière générale, l’expression de l’enképhaline, un ligand endogène des MOR (Simantov et al., 1977), augmentation du striatum dorsal des rats femelles au cours de la période proestrique (Roman et al., 2006): la période du cycle oestral où les concentrations en hormone lutenizing et en progestérone augmentent pour induire l'ovulation, la réceptivité sexuelle et la motivation (Smith et al., 1975; Becker, 2009). Ensemble, ces résultats suggèrent que l'activation des MOR dans le striatum dorsal est un médiateur des aspects motivationnels du comportement sexuel.

IEn effet, des preuves récentes d'études sur la récompense alimentaire impliquent directement les MOR du striatum dorsal dans un comportement motivér (DiFeliceantonio et al., 2012). Plus précisément, l'enképhaline est libérée dans le striatum dorsal au début de la consommation d'aliments et cette libération est en corrélation positive avec la vitesse à laquelle la consommation d'aliments commence (DiFeliceantonio et al., 2012), indiquant que l'activation des MOR dans cette région est importante pour donner une réponse appétissante aux stimuli gratifiants (Richard et al., 2013). Par conséquent, le blocage de ces récepteurs en présence d'un stimulus social très important, tel qu'un partenaire d'accouplement potentiel, peut réduire la motivation à rechercher la récompense (l'accouplement). Bien qu’il soit impossible de mesurer objectivement la motivation à l’accouplement dans le paradigme actuel, la lordose par la femme est nécessaire à la réussite d’un accouplement et il est donc peu probable que le blocage du MOR par le striatum dorsal diminue l’accouplement par une réduction de la mobilité sexuelle (Becker, 2009). Cependant, d'autres études sont nécessaires pour distinguer le rôle direct des MOR striatales dans le comportement sexuel des femelles.

Fait intéressant, on pense également que l'activation du striatum dorsal régule les aspects motivationnels de la formation des préférences du partenaire chez l'homme, cette région étant activée au début d'une relation amoureuse, mais cette activation n'est pas corrélée à l'état hédonique positif induit par le partenaire. (Aron et al., 2005). De même, l'enképhaline libérée dans le striatum dorsal lors de la consommation d'aliments n'est pas associée aux réponses hédoniques à ce stimulus. (DiFeliceantonio et al., 2012). Ainsi, l'activation des MOR dans le striatum dorsal semble être spécifique aux aspects motivationnels de la recherche de récompense. En général, ces données suggèrent que les MOR du striatum dorsal pourraient être essentielles à la formation des préférences du partenaire en générant des réponses comportementales motivées par la société, telles que l'accouplement, et les conséquences ultérieures de l'accouplement, telles que la formation des préférences du partenaire.

Hédoniques positifs, coquille NAc dorsomédiale rostrale et formation de préférences de partenaires

Les MOR dans la coquille dorsomédale de NAc ont été impliqués dans des hédoniques positifs (Berridge et Kringelbach, 2008) tCe qui est essentiel dans les premières étapes de la formation de l'attachement (Panksepp et al., 1980; Resendez et Aragona, 2013). Au cours de la période de cohabitation, les campagnols mâles et femelles se livrent à des interactions sociales enrichissantes, telles que des comportements d'investigation, l'accouplement et le tassement (Carter et Getz, 1993). Ces interactions sont importantes pour la formation d’un lien (Williams et al., 1992), et les données de la présente étude démontrent que le blocus des MOR dans la coquille dorsomédienne de NAc n’interfère pas avec le contact social et l’accouplement (c’est-à-dire un comportement de consommation lié à une récompense sociale). Au lieu de cela, la suppression d'un signal hédonique positif après l'accouplement en bloquant les MOR au sein de la coquille dorsomediale de NAc perturbe la récompense sociale et interfère avec une décision sociale motivée positive (Aragona et Wang, 2009; Resendez et Aragona, 2013). Ces données sont cohérentes avec une étude antérieure sur la récompense sociale qui démontrait que l'activation des MOR au sein de la coquille de NAc, et éventuellement la signalisation hédonique, est importante pour guider les comportements motivés par la société. (Trezza et al., 2011).

La littérature humaine soutient fortement le rôle joué par les hédonistes dans les liens sociaux. Les interactions sociales avec un partenaire sexuel sont en effet décrites comme étant plaisantes (Fisher et al., 2006). Les interactions sociales avec un partenaire ou la visualisation de photos d’un amour romantique activent un circuit de récompense (Panksepp et al., 2002; Fisher et al., 2006). Ensemble, ces données suggèrent que des circuits de récompense homologues entre espèces de mammifères sont impliqués dans la formation d'attachement sélectif. Cela témoigne de l'évolution du rôle de l'affect positif dans l'attachement; et étant donné qu’un circuit neuronal commun peut véhiculer le plaisir, notre travail a des implications pour une «monnaie neurale commune» importante pour la motivation générale, y compris les comportements à motivation sociale. (Cabanac, 2002; Burgdorf et Panksepp, 2006).

Traitement motivationnel et hédonique parallèle dans la formation des préférences du partenaire

Le traitement appétitif dans le cerveau implique des interactions entre des circuits striataux de traitement parallèle associés à des régions cognitives, motrices et limbiques (Flaherty et Graybiel, 1994; Haber, 2003; Kreitzer et Berke, 2011). En ce qui concerne la formation de l'attachement, un manque de couplage entre un comportement motivé de consommation, tel que l'accouplement, et le codage hédonique positif ultérieur de ce comportement peut contribuer à réduire la recherche future d'une récompense sociale, tel que le contact avec le partenaire pendant le test de préférence du partenaire. (Resendez et Aragona, 2013). Fait intéressant, les entrées et les sorties dans le striatum sont organisées en un motif en spirale topographique (Haber et al., 2000; Belin et al., 2009) cela peut expliquer les différences régionales dans la régulation par le MOR de la formation de liens de paires au sein du striatum. Plus précisément, le blocage des MOR dans le striatum dorsal peut diminuer la motivation à générer des réponses motrices appropriées à un stimulus social important (c.-à-d. Un accouplement réduit), tandis que ceux de la coquille dorsomédienne semblent réguler le codage hédonique positif de ce même stimulus social. Ainsi, la coordination entre des systèmes neuronaux distincts qui codent différentiellement les processus psychologiques du comportement liés à la récompense sociale est importante pour la formation de l'attachement.

En conclusion, parmi les campagnols des prairies monogames (Getz et al., 1981), le choix d’un partenaire qui aboutira à une reproduction réussie est d’une importance cruciale (Curtis, 2010; Resendez et al., 2012), et la présente étude démontre que l'activation appropriée du MOR dans des régions distinctes du striatum a évolué pour faciliter la prise de décision sociale (Resendez et Aragona, 2013). Au sein du striatum, les MOR des sous-régions dorsale et ventrale agissent en parallèle pour médier l'accouplement et les conséquences hédoniques de l'accouplement, respectivement. Ensemble, les données actuelles et les études sur la récompense alimentaire indiquent que les MRC du striatum ne jouent pas un rôle spécifique dans un type de récompense (Berridge et Kringelbach, 2013) mais agissent plutôt comme une monnaie neuronale générale pour motiver des réponses comportementales gratifiantes / adaptatives, y compris la formation d’un attachement sélectif.

Notes

  • Reçu en août 28, 2012.
  • Révision reçue en avril 16, 2013.
  • Accepté en avril 16, 2013.

  • Nous avons remercié Yan Liu pour son assistance concernant l’autoradiographie des récepteurs opioïdes, Kirsten Porter-Stransky pour la consultation statistique, Piper Keyes pour le tranchage du cerveau et Zouxin Wang pour le généreux don de campagnols des prés.

  • Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

  • La correspondance doit être adressée à Brandon J. Aragona ou à Shanna L. Resendez, département de psychologie, Université du Michigan, Ann Arbor, MI 48109, [email protected] or [email protected]

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Articles citant cet article

  • Hotspot hédonique des opioïdes dans Nucleus Accumbens Shell: cartes Mu, Delta et Kappa pour une amélioration de la douceur «J'aime» et «Vouloir» Journal of Neuroscience, 19, mars 2014, 34 (12): 4239-4250