L'amphétamine modifie le comportement et l'expression des récepteurs de la dopamine mésocorticolimbiques chez le campagnol monogame femelle (2011)

Brain Res. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Jul 25, 2011.

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PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

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Abstract

Nous avons récemment établi le campagnol socialement monogame des prairies (Microtus ochrogastre) comme modèle animal permettant d’étudier l’implication de la dopamine mésocorticolimbique (DA) dans l’altération du comportement social induite par l’amphétamine (AMPH). Comme la majorité de nos travaux, à ce jour, se sont concentrés sur les hommes et que les différences comportementales et neurobiologiques face à l'AMPH sont généralement rapportées, la présente étude a été conçue pour examiner les effets comportementaux et neurobiologiques du traitement par l'AMPH chez les campagnols des Prairies. Nous avons utilisé un paradigme de préférence de place conditionnée (PPC) pour déterminer une courbe dose-réponse pour les effets comportementaux de l’AMPM chez les campagnols des plaines, et nous avons constaté que le conditionnement avec des concentrations faibles à intermédiaires (0.2 et 1.0 mg / kg), mais pas très faibles ( 0.1 mg / kg), des doses d’AMPH ont induit une CPP. Nous avons également constaté que l'exposition à une dose d'AMPH pertinente pour le comportement (1.0 en mg / kg) induisait une augmentation de la concentration en DA dans le noyau accumbens (NAcc) et le putamen caudé, mais pas dans le cortex préfrontal médial ou la région tégmentale ventrale (VTA). Enfin, l'exposition répétée à l'AMPH (1.0 en mg / kg une fois par jour pendant plusieurs jours consécutifs; un paradigme d'injection dont il a été récemment démontré qu'elle modifiait l'expression des récepteurs de la DA et altérait la liaison sociale chez les campagnols des Prairies) augmentait D3, mais non le D1, l'ARNm du récepteur in le NAcc et une diminution de la liaison de l'ARNm du récepteur D2 et du récepteur de type D2 dans le VTA. Ensemble, ces données indiquent que l'AMPH modifie la neurotransmission de la DA mésocorticolimbique de manière spécifique à la région et au récepteur, ce qui pourrait avoir de profondes conséquences sur le comportement social des campagnols des Prairies.

Mots clés: Psychostimulant, Nucleus accumbens, Zone tegmentale ventrale, Autorécepteur, Collage de paires, Préférence de lieu conditionné

1. Introduction

On pense que les drogues faisant l’abus exercent un puissant contrôle sur le comportement, notamment en raison de leurs effets sur le système dopaminergique mésocorticolimbique (DA) (Kelley et Berridge, 2002; Nesse et Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), un circuit neuronal constitué de cellules productrices de DA, originaires de la région tegmentale ventrale (VTA) et projetées vers diverses régions du cerveau antérieur, y compris le cortex préfrontal médian (PFC) et le noyau accumbens (NAcc). Ce circuit neuronal hautement conservé, qui joue un rôle important dans la génération de comportements adaptatifs dirigés vers un objectif (Zahm, 2000) - y compris les comportements omniprésents chez tous les animaux (p. Ex. L'alimentation (Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) et celles qui sont spécifiques à une espèce (par exemple, la liaison de paires chez des espèces monogames (Aragona et Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - est significativement modifié par l'exposition aux drogues d'abus. Par exemple, une exposition aiguë et / ou répétée à des drogues psychostimulantes telles que la cocaïne ou l’amphétamine (AMPH) entraîne une modification de la libération de DA, de l’expression et de la sensibilité des récepteurs de DA et de la morphologie neuronale dans les régions cérébrales mésocorticolimbiques (Henry et al., 1989; Henry et White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce et Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson et Kolb, 1997; Blanc et Kalivas, 1998). On pense que ces neuro-adaptations peuvent être à la base de modifications du comportement des animaux induites par les médicaments (Robinson et Becker, 1986), y compris les comportements sociaux (pour un examen, voir (Young et al., 2011)).

Des travaux récents de notre laboratoire ont établi le campagnol des Prairies comme modèle animal afin d'étudier l'implication du DA mésocorticolimbique dans les effets des drogues d'abus sur le comportement social (Liu et al., 2010). Les campagnols des prairies sont des rongeurs socialement monogames qui forment des préférences pour un partenaire familier (c'est-à-dire leurs préférences) après une cohabitation et / ou une accouplement prolongés (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993), et la DA mésocorticolimbique - en particulier la neurotransmission de DA dans le CNS - est essentielle pour ce processus (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona et Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu et Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Fait intéressant, l'exposition à l'AMPH modifie de manière significative l'activité de DA mésocorticolimbique et la neurotransmission chez les campagnols mâles des prairies. Par exemple, une seule injection d’AMPH a considérablement augmenté les niveaux de DA extracellulaire dans le NAcc (Curtis et Wang, 2007). De plus, trois jours d'exposition à l'AMPH, qui ont induit la formation d'une préférence de lieu conditionné (CPP) en association avec un contexte environnemental, ont modifié l'expression du récepteur DA dans le NAcc d'une manière spécifique du récepteur (Liu et al., 2010). Fait important, ce même traitement médicamenteux a inhibé la formation de préférences de partenaire induites par l'accouplement, ce qui indique que des altérations de la neurotransmission de l'AD mésocorticolimbique induites par l'AMPH peuvent être à l'origine de la dégradation de la liaison de paires induite par l'AMPH chez cette espèce (Liu et al., 2010).

Bien que les études décrites ci-dessus aient établi le campagnol des Prairies comme un excellent modèle pour examiner la dégradation du lien social induite par l'AMPH et ses mécanismes neuronaux sous-jacents, elles ont été menées exclusivement chez les hommes. Par conséquent, nous en savons très peu sur les effets comportementaux et neurobiologiques de l'AMPH chez les campagnols des Prairies. Des preuves suggèrent que les campagnols des Prairies sont plus sensibles à l'AMPH que les campagnols des Prairies (Aragona et al., 2007) et des études sur d’autres espèces font généralement état de différences entre les sexes en ce qui concerne les effets comportementaux et neurobiologiques de l’AMPH et d’autres drogues psychostimulantes d’abus (Becker et Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Par exemple, les rats femelles montrent une plus grande activité locomotrice et une induction plus rapide de la sensibilisation comportementale en réponse à l'AMPH (Camp et Robinson, 1988), acquièrent plus rapidement leur auto-administration de cocaïne et de méthamphétamine (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch et Carroll, 1999; Roth et Carroll, 2004) et démontrent une plus grande motivation à obtenir des psychostimulants (Roberts et al., 1989; Roth et Carroll, 2004) que les hommes. De plus, des différences de sexe ont été notées dans la réponse neurobiologique aux psychostimulants, y compris des différences de libération de DA induite par l'AMPH (Becker, 1990; Becker et Ramirez, 1981), Métabolisme DA (Camp et Robinson, 1988) et une expression précoce immédiate des gènes (Castner et Becker, 1996). L'étude des effets neurobiologiques de l'AMPH sur les campagnols des Prairies est donc essentielle pour établir pleinement le modèle de campagnol des Prairies pour les études examinant les relations entre l'abus de drogues, le comportement social et l'AD mésocorticolimbique.

La présente étude visait à examiner les effets comportementaux et neurobiologiques de l'exposition à l'AMPH chez le campagnol femelle des Prairies. Nous avons utilisé un paradigme du RPC précédemment établi chez les campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010) pour examiner la pertinence comportementale de diverses doses d’AMPM chez les femmes. Comme les femmes ont tendance à montrer une plus grande sensibilité comportementale à l'AMPH que les hommes (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Camp et Robinson, 1988), nous avons émis l’hypothèse que les campagnols des Prairies formeraient un RPC à des doses d’AMPM plus faibles que celles rapportées chez les mâles. Nous avons également examiné les effets de l'exposition à l'AMPH sur la concentration en DA et l'expression et la liaison du gène du récepteur DA dans diverses régions du cerveau mésocorticolimbiques. Nous avons émis l'hypothèse que l'exposition à l'AMPH modifierait la concentration en DA et l'expression du récepteur DA de manière spécifique au récepteur et à la région. Les résultats de la présente étude fourniront des informations utiles pour les travaux futurs qui examinent les effets de l'AMPH sur le comportement social des femelles de cette espèce.

2. Résultats

2.1. Expérience 1: CPP induit par le conditionnement AMPH

L'expérience 1 a établi une courbe dose-réponse pour le CPP induit par l'AMPH chez les campagnols des Prairies. Afin de comparer la courbe dose-réponse des femelles aux mâles, nous avons utilisé un paradigme de conditionnement identique à celui récemment développé chez les campagnols des prairies mâles (Liu et al., 2010). Les sujets ont été répartis au hasard dans l'un des quatre groupes expérimentaux différenciés par la concentration en AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) ou 1.0 mg / kg (n= 13)] lors de sessions de conditionnement AMPH (voir Procédures expérimentales pour plus de détails). Tous les sujets ont été testés pour la présence d'un CPP dans un état sans médicament le lendemain de la dernière séance de conditionnement. Un CPP était défini par une augmentation significative du temps passé dans la cage appariée au médicament pendant le post-test par rapport au pré-test.

Sujets traités avec une solution saline seule [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] ou une solution saline contenant le plus faible [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] concentration d'AMPH a passé statistiquement des quantités de temps égales dans la chambre d'appariement de médicaments avant et après le conditionnement et, par conséquent, n'a pas formé de CPP (Fig. 1A). Au lieu de cela, les sujets traités avec 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] ou 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH a affiché un CPP robuste, car ils ont passé beaucoup plus de temps dans la chambre appariée au médicament pendant le post-test que le pré-test (Fig. 1A). Aucune différence d’activité locomotrice n’a été notée au sein des groupes ni entre eux, ni avant ni après un traitement médicamenteux (Fig. 1B).

Fig. 1 

La préférence de lieu conditionné (CPP) et l'activité locomotrice induites par l'amphétamine (AMPH) chez les campagnols des Prairies. Les femmes qui ont reçu 0.0 (solution saline uniquement) ou 0.1 mg / kg AMPH pendant les jours de conditionnement 3 n'ont pas formé de PPC, car elles ont passé le même temps ...

2.2. Expérience 2: le traitement à l'AMPH a modifié la concentration en DA mésocorticolimbique

L’expérience 2 a examiné l’effet d’un traitement unique à l’AMPH sur la concentration de DA dans certaines zones du cerveau, notamment le PFC, le NAcc, le putamen caudé (CP) et la VTA (Fig. 2A). Les sujets ont été répartis au hasard dans l’un des deux groupes expérimentaux ayant reçu soit une seule injection ip de solution saline 0.9% (n= 6) ou 1.0 mg / kg AMPH dissous dans une solution saline (n= 6). Cette dose a été choisie car elle était suffisante pour induire une CPP chez les campagnols femelle (expérience 1) et mâle (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), indiquant sa pertinence comportementale pour les deux sexes. Tous les sujets ont été sacrifiés 30 min après l'injection et la concentration de DA dans leur tissu cérébral a été mesurée par chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique (HPLC-ECD).

Fig. 2 

Les effets d'une injection unique d'AMPH (1 mg / kg) sur la concentration en DA dans les régions cérébrales mésocorticolimbiques. Illustration schématique des emplacements des perforations tissulaires pour le cortex préfrontal médial (PFC), le noyau accumbens (NAcc), le putamen caudé (CP) et le ventral ...

Un seul traitement par AMPH a modifié la concentration en DA de manière spécifique à la région dans le système DA mésocorticolimbique (Fig. 2B). Les sujets traités avec l’AMPH avaient une concentration significativement plus élevée de DA dans le NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] et CP [t(10)= 2.07, p<0.03] que les témoins ayant reçu une injection de solution saline. Cependant, aucune différence de groupe n'a été trouvée dans le PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] ou VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Expériences 3 et 4: une exposition répétée à l'AMPH modifie l'expression et la liaison de l'ARNm du récepteur DA

Les expériences 3 et 4 ont examiné les effets d'un traitement répété à l'AMPH sur la liaison du récepteur D1 et de l'ARNm du récepteur D2 et sur la liaison des récepteurs de type D1 et de type D2, respectivement. Des expériences antérieures sur des campagnols mâles des prairies ont démontré qu'une exposition répétée à l'AMPH (1.0 en mg / kg une fois par jour pendant 3 jours consécutifs) altère de manière significative l'expression du récepteur DA dans le NAcc 24 h après la dernière injection et que cette altération peut sous-tendre la déficience induite par l'AMPH des liens sociaux (Liu et al., 2010). Par conséquent, nous avons utilisé ce paradigme d'injection de médicament pour étudier les effets neurobiologiques d'une exposition répétée à l'AMPH chez les femmes. Les sujets ont été répartis au hasard dans l’un des deux groupes ayant reçu une injection intraveineuse de solution saline (contrôle, n= 6) ou une solution saline contenant 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Tous les sujets ont été sacrifiés 24 h après la dernière injection. Les densités de l'ARNm du récepteur D1 et de la liaison au récepteur de type D1 ont été mesurées dans le NAcc et le CP, tandis que la liaison du récepteur D2 et du récepteur de type D2 ont été mesurées dans le NAcc, le CP et la VTA. L'ARNm de D1R et la liaison au récepteur de type D1 n'ont pas été mesurés dans la VTA en raison de l'absence de leur présence dans cette région du cerveau (Weiner et al., 1991).

L'exposition répétée à l'AMPH a modifié l'expression de l'ARNm du récepteur DA de manière spécifique au récepteur et à la région. Les sujets qui ont reçu un traitement répété à l'AMPH ont présenté un taux significativement plus élevé de marquage de l'ARNm du récepteur D1 dans le NAcct(12)= 2.85; p <0.01], mais pas le CP [t(12)= 1.96; p <0.07], que les témoins ayant reçu une injection de solution saline (Figues. 3A et B). Aucune différence de groupe n'a été trouvée dans le marquage de l'ARNm du récepteur D2 dans le NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] ou CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Figues. 3C et D). Cependant, un traitement répété à l'AMPH a significativement diminué le niveau d'ARNm du récepteur D2 dans la VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Figues. 3E et F).

Fig. 3 

Les effets de l'administration répétée d'AMPH (1 en mg / kg / jour pendant 3 jours consécutifs) sur le marquage de l'ARNm des récepteurs de la dopamine chez le campagnol femelle des Prairies. Un traitement répété par AMPH a augmenté le marquage de l'ARNm du récepteur D1 (D1R) dans le noyau accumbens (NAcc), mais non ...

L'exposition répétée à l'AMPH n'a eu aucun effet sur le récepteur de type D1 (Figues. 4A et B) ou un récepteur de type D2 (Figues. 4C et D) niveaux de liaison dans le NAcc [D1-like: t(12)= 0.40; p <0.35, de type D2: t(12)= 0.77; p<0.23] ou CP [semblable à D1: t(12)= 0.63; p<0.27, de type D2: t(12)= 0.91; p<0.19]. Cependant, les sujets traités par AMPH avaient un niveau significativement plus faible de liaison au récepteur de type D2 dans le VTA que les témoins recevant une solution saline [t(12)= 1.91; p<0.04] (Figues. 4E et F).

Fig. 4 

Les effets de l'administration répétée d'AMPH (1 en mg / kg / jour pendant 3 jours consécutifs) sur les niveaux de liaison au récepteur de la dopamine chez le campagnol femelle des Prairies. Un traitement répété à l'AMPH n'a pas modifié les niveaux de liaison au récepteur (C et D) de type D1 (A et B) ni ceux de type D2 ...

3. Discussion

La présente étude porte sur les effets comportementaux et neurobiologiques de l'exposition à l'AMPH chez les campagnols des Prairies. Ensemble, nos données démontrent que l'AMPH a des effets dépendant de la dose sur le comportement, augmente la concentration en DA dans le NAcc et le CP, et modifie l'expression et la liaison du gène du récepteur DA de manière spécifique au récepteur et à la région. En fin de compte, ces données pourraient fournir des informations utiles pour les futures études portant sur les effets de l’AMPH sur le comportement social des femelles de cette espèce.

Un CPP traduit une préférence pour un contexte environnemental associé à un renforçateur principal (Bardo et Bevins, 2000) - dans ce cas, AMPH - et est souvent utilisé comme une mesure du comportement, bien que indirecte, de la récompense du médicament. Nos résultats démontrent que les campagnols des Prairies forment un CPP après traitement avec des doses d'AMPH faibles à intermédiaires. Comparés à nos récents résultats obtenus sur des campagnols mâles des prairies atteints selon le même paradigme du RPC (Liu et al., 2010), ces données, ensemble, démontrent un décalage vers la gauche de la courbe dose-réponse du RPC chez les campagnols des Prairies. Plus précisément, des doses d’XMPUM supérieures ou égales à 0.2 ont induit un CPP chez les femmes, alors que des doses d’XMPX mg / kg ou supérieures ont été nécessaires pour l’induction d’un CPP chez les hommes (Liu et al., 2010). Ce décalage vers la gauche de la courbe dose-réponse chez les femelles est cohérent avec une étude antérieure sur les campagnols des prairies qui utilisait un paradigme de conditionnement différent (Aragona et al., 2007) et suggère que les femelles sont plus sensibles aux effets comportementaux et peut-être plus vulnérables aux effets valorisants de l'AMPH que les mâles - une constatation qui a été constamment démontrée chez d'autres espèces (Camp et Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch et Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth et Carroll, 2004) et cela pourrait avoir des conséquences importantes sur les effets de l’APMPH sur le comportement social des campagnols des Prairies.

Dans la présente étude, nous avons également constaté que l'administration d'AMPH - à une dose pertinente pour le comportement (1.0 mg / kg) chez les campagnols des Prairies - augmentait la concentration de DA dans le NAcc et le CP, mais pas dans le PFC ni dans le VTA. Ces résultats indiquent une augmentation de la concentration en DA induite par l'AMPH spécifique à la région. Comme des études antérieures sur un certain nombre d'espèces ont démontré l'induction de la libération de DA extracellulaire dans le NAcc et le CP peu de temps après l'injection d'AMPH (Cho et al., 1999; Clausing et Bowyer, 1999; Curtis et Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), l'augmentation de la concentration de DA dans ces régions dans la présente étude peut être due à une augmentation induite par l'AMPH de la libération de DA. Cependant, comme la concentration et la métabolisation de l’AD affectent également la concentration en DA, cette spéculation doit être testée dans le cadre d’expériences ultérieures. De plus, il y avait une tendance notable vers une diminution de la concentration de DA dans la VTA après l'exposition à l'AMPH chez les campagnols des Prairies. Bien que cet effet n’ait pas été significatif (p <0.09), une expérimentation supplémentaire est nécessaire pour exclure ou exclure un effet de l'AMPH sur la concentration de DA dans cette région du cerveau.

Pour mieux comprendre les conséquences neurobiologiques de l'exposition à l'AMPH chez les campagnols des Prairies, nous avons étudié les effets d'un traitement répété à l'AMPH sur l'expression et la liaison de l'ARNm du récepteur DA dans diverses régions du cerveau. Nous avons utilisé un paradigme de dose et d’injection d’AMPH qui a récemment démontré qu’il modifiait l’expression des récepteurs de la DA et altérait le comportement social des campagnols des prairiesLiu et al., 2010). Nos données indiquent que l'exposition répétée à l'AMPH a considérablement augmenté le niveau d'ARNm du récepteur D1 dans le NAcc. Un résultat similaire, mais non significatif (p <0.07), un effet a été noté dans le CP, indiquant que l'AMPH peut également avoir des effets sur l'expression de l'ARNm D1R dans cette région. Malgré ces changements dans l'expression génique, l'exposition à l'AMPH n'a pas modifié le niveau de liaison au récepteur de type D1 dans le NAcc ou le CP. Il existe deux types de récepteurs de type D1 - les récepteurs D1 et les récepteurs D5 - qui avaient tous deux le potentiel d'être marqués par le ligand de type D1 utilisé dans notre expérience de liaison aux récepteurs. Cependant, comme les récepteurs D5 sont pratiquement inexistants dans les NAcc et CP (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), nos données suggèrent un manque de changement, en particulier, dans les taux de protéines du récepteur D1. De même, des rapports antérieurs portant sur d'autres espèces de rongeurs avaient indiqué qu'une exposition répétée à l'AMPH ou à d'autres psychostimulants ne modifiait pas de manière fiable l'affinité ou la densité du récepteur D1 dans ces régions du cerveau (pour une analyse détaillée, voir (Pierce et Kalivas, 1997; Blanc et Kalivas, 1998)), malgré l'amélioration de la réactivité des neurones NAcc aux agonistes des récepteurs D1 jusqu'à un mois après le traitement médicamenteux (Henry et al., 1989; Henry et White, 1991, 1995). Nous rapportons également aucun changement dans les niveaux de liaison du récepteur D2 ou du récepteur de type D2 dans le NAcc ou le CP chez les campagnols des prairies femelles après le traitement par AMPH, un résultat conforme à celui observé chez le rat et la souris (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) et la suggestion selon laquelle les récepteurs NAcc D1 jouent un rôle plus important dans la réponse à une exposition répétée à l’AMPH (Berke et Hyman, 2000).

Une découverte intéressante dans la présente étude est que le traitement répété à l'AMPH a diminué de manière significative les niveaux d'expression du gène du récepteur D2 et la liaison au récepteur de type D2 dans le VTA des campagnol des prairies. Les récepteurs D2 dans la VTA sont situés sur les régions somatodendritiques des neurones A10 DA (neurones de projection DA qui prennent naissance dans la VTA et se projettent dans les zones mésocortico-limbiques) (Aghajanian et Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades et Halliday, 1987; White et Wang, 1984b). Ces récepteurs fonctionnent comme des autorécepteurs et leur activation conduit à une hyperpolarisation de la membrane cellulaire et à l’inhibition de la mise à feu cellulaire (Mercuri et al., 1997) (pour examen, voir (Mercuri et al., 1992)), en diminuant la quantité de DA libérée dans des régions cibles telles que le NAcc (Usiello et al., 2000). En conséquence, le blocage du récepteur D2 ou la suppression du gène entraîne une absence d'inhibition des cellules A10 et un débordement ultérieur de DA dans le NAcc en réponse à divers stimuli (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Par conséquent, la diminution des récepteurs D2 dans la VTA constatée dans la présente étude peut indiquer une régulation à la baisse induite par l'AMPH des autorécepteurs somatodendritiques chez le campagnol femelle des Prairies. La densité d'auto-récepteurs étant inversement liée au taux d'activité des neurones A10 DA (Blanc et Wang, 1984a), cet effet peut conduire à une libération accrue de DA et à une neurotransmission dans le NAcc. De même, des recherches antérieures avaient démontré une sous-sensibilité des autorécepteurs somatodendritiques sur les neurones A10 DA après une exposition répétée aux psychostimulants, ce qui entraînait une augmentation de l'activité spontanée et du taux d'activation basale des cellules A10 DA (Henry et al., 1989) pouvant persister plusieurs jours après la fin du traitement médicamenteux (Ackerman et White, 1990). Il est toutefois important de noter que les récepteurs D2 et D3 sont tous deux exprimés dans la VTA et localisés de manière pré-synaptique sur les neurones dopaminergiques (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), indiquant que la diminution actuelle de la liaison au récepteur de type D2 pourrait être attribuée à des modifications de l'un ou des deux sous-types de récepteurs. La connaissance du sous-type de récepteur spécifique affecté par l'exposition à l'AMPH est importante pour l'interprétation de nos données, car les récepteurs D2, mais pas D3, sont nécessaires à l'inhibition de l'autorécepteur des neurones DA (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Néanmoins, l’expression du récepteur D3 est extrêmement faible dans la VTA par rapport à celle des récepteurs D2 (Bouthenet et al., 1991), et la spipérone montre une plus grande affinité pour le récepteur D2 que pour le récepteur D3 (Missale et al., 1998), il est probable que les effets actuels sur la liaison du récepteur de type D2 représentent une diminution spécifique des niveaux de D2, plutôt que des récepteurs D3.

Bien que les effets neurobiologiques d'une exposition répétée à l'AMPH chez les femelles présentent certaines similitudes avec ceux observés auparavant chez les campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010), deux différences importantes sont évidentes. Premièrement, bien que l'expérience d'AMPH ait augmenté l'ARNm du récepteur D1 dans le gène NAcc chez les deux sexes, les conséquences fonctionnelles de cette transcription augmentant ont été conservées uniquement chez les hommes (c.-à-d. Que les femelles n'ont montré aucun changement dans les niveaux de liaison aux récepteurs de type D1, mâles). Ces différences peuvent être dues à l’utilisation de différentes techniques quantitatives pour détecter ces conséquences fonctionnelles (c’est-à-dire que la liaison au récepteur a été utilisée chez les femmes alors que le Western blot a été utilisé chez les hommes) ou peut indiquer des effets spécifiques au sexe d’un traitement répété par AMPH sur les récepteurs D1 au sein de la NCN des campagnols des prairies. Deuxièmement, le traitement à l’AMPH n’a eu aucun effet sur l’expression de l’ARNm du récepteur D1 dans la VTA chez les campagnols des prairies mâles (Liu et al., 2010), mais l'a significativement diminuée, ainsi que les niveaux de liaison au récepteur D2, chez les femmes - suggérant en outre que les effets neurobiologiques de l'AMPH sont spécifiques au sexe. Cette idée est corroborée par les résultats obtenus chez d’autres espèces, qui indiquent des différences dans l’expression génique entre les sexes après le traitement par AMPH (Castner et Becker, 1996).

Des altérations du système de DA mésocorticolimbique induites par l'AMPH peuvent avoir des conséquences importantes sur le comportement social des campagnols des prairies. Comme nous l’avons mentionné plus haut, les campagnols mâles et femelles adultes forment des liens durables après l’accouplement (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) et NAcc DA régule ce comportement chez les deux sexes d’une manière spécifique au récepteur: l’activation du récepteur de type D2 facilite l’activation et l’activation du récepteur de type D1 inhibe la formation de la préférence du partenaire (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona et Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu et Wang, 2003; Wang et al., 1999). Ainsi, les modifications induites par l'AMPH dans les régions cérébrales mésocorticolimbiques, y compris celles rapportées ici, pourraient avoir de profondes conséquences sur le comportement de liaison des paires chez le campagnol des Prairies. Chez les hommes, par exemple, on pense que l'augmentation du nombre de récepteurs de type D1 induite par l'AMPH est à l'origine de l'altération de la formation de la préférence du partenaire induite par l'AMPH (Liu et al., 2010), l'activation du récepteur NAcc D1 inhibant les préférences du partenaire induite par l'accouplement (Aragona et al., 2006). En outre, le blocage pharmacologique des récepteurs D1 au cours du traitement par AMPH a permis d'éliminer, en fonction de la dose, l'altération de la formation de la préférence du partenaire induite par l'AMPH, ce qui indique égalementLiu et al., 2010). Chez les femelles, en raison du manque d'inhibition des autorécepteurs impliqué par les découvertes actuelles (diminution de l'expression du récepteur D2 dans la VTA), la libération de DA induite par la reproduction dans le NAcc serait probablement accrue chez les campagnols traités à l'AMPH. Les fortes concentrations de DA activent les récepteurs D1 de faible affinité (Richfield et al., 1989), cette neuroadaptation peut avoir des conséquences comportementales importantes sur les liens sociaux chez les femmes.

En conclusion, la présente étude démontre qu'une dose d'AMPH pertinente pour le comportement altère la concentration en DA et l'expression des récepteurs dans le système DA mésocorticolimbique des campagnols des prairies, un circuit clé impliqué dans le comportement social monogame de cette espèce. Ces résultats fournissent une base pour des études futures sur les campagnols des Prairies afin d'examiner les effets de l'AMPH sur la liaison de paires et les mécanismes neurochimiques impliqués.

4. Procédures expérimentales

4.1. Animaux

Campagnol des prairies élevé en captivité (Microtus ochrogastre) issus de populations du sud de l’Illinois ont été sevrés à l’âge de 21, puis hébergés dans des paires de même sexe dans des cages en plastique (29 × 18 × 13 cm) contenant une litière en copeaux de cèdre. Ils ont été maintenus sur un cycle 14: 10 light: dark (éclairage allumé à 0700 h) avec ad libitum accès à la nourriture et à l'eau. La température a été maintenue à 21 ± 1 ° C. Tous les animaux utilisés dans cette étude avaient entre l'âge de 90 et celui de 120. Les expériences ont été menées conformément aux directives du comité de protection et d'utilisation des animaux de la Florida State University.

4.2. Paradigme de préférence de lieu conditionné

L'appareil CPP était identique à celui décrit précédemment et se composait de deux cages en plastique distinctes visuellement (blanc vs noir) et reliées l'une à l'autre par un tube creux (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). Nous avons utilisé un paradigme de conditionnement développé récemment chez les campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010). En bref, tous les sujets ont subi un pré-test 30 min le jour 1 et le temps passé dans chaque cage a été quantifié. La cage dans laquelle un individu a passé moins de temps au pré-test a été désignée comme étant la cage avec paire de médicaments et l’autre comme étant une cage avec paire de solution saline. Le conditionnement a eu lieu au cours de deux sessions 40 par jour pendant les trois jours suivants (jours 2 – 4). Au cours des séances du matin (0900 h), les sujets ont reçu des injections intrapéritonéales de 0.0, 0.1, 0.2 ou 1.0 en mg / kg de sulfate de d-AMPH (Sigma, St. Louis, Missouri, États-Unis) dissous dans une solution saline, juste avant leur placement. dans la cage appariée de drogue. Au cours des séances de l'après-midi (1500 h), les sujets ont reçu une injection ip de solution saline immédiatement avant d'être placés dans la cage avec paire de solutions salines. Ce programme d’entraînement de deux essais par jour a été utilisé chez le rat (Campbell et Spear, 1999; Zhou et al., 2010) et a été utilisé dans notre précédente étude chez les campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010). De plus, ce paradigme a été choisi parce que nos données pilotes n’indiquaient aucune différence de comportement entre les sujets traités avec des paradigmes de conditionnement / injection fixes et contrebalancés (données non publiées) et parce que des programmes standard de collecte d’injection et de tissus étaient importants pour la mesure de l’expression des marqueurs DA dans des expériences ultérieures. ainsi que pour des comparaisons directes avec les données de campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010). Le jour 5, tous les sujets ont été testés pour la présence d'un CPP dans un post-test 30 min. Le nombre de fois que les animaux ont traversé les cages a été enregistré avant et après le test et utilisé comme indice de l'activité locomotrice.

4.3. Préparation des tissus

Les sujets ont été rapidement décapités 30 min après l'injection dans l'expérience 2 et 24 h après l'injection finale dans les expériences 3 et 4. Leurs cerveaux ont été rapidement retirés et immédiatement congelés sur de la neige carbonique avant d'être conservés à -80 ° C. Les cerveaux de l'expérience 2 ont été sectionnés coronalement à 300 μm et montés au dégel sur des lames Superfrost / plus. Atlas des cerveaux de rats Paxinos et Watson (Paxinos et Watson, 1998) a été utilisé pour identifier diverses régions du cerveau, y compris les PFC (plaques 8 – 10), NAcc (plaques 9 – 11), CP (plaques 10 – 12) et VTA (plaques 40 – 43), desquelles 1 mm diamètre ont été prises (Fig. 2A) et stocké à -80 ° C jusqu’à traitement. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une région cérébrale mésocorticolimbique, la PC a été incluse dans notre analyse car elle reçoit, comme la NAcc et la PFC, une entrée DAergique de la VTA (Oades et Halliday, 1987) mais ne semble pas participer à la régulation par le DAergic de la formation de préférences du partenaire campagnol des Prairies (Aragona et al., 2003, 2006; Liu et Wang, 2003). Pour les expériences 3 et 4, les cerveaux ont été découpés coronalement en ensembles 10 de sections en um 14 montés au dégel sur des lames Superfrost / plus.

4.4. Extraction DA et analyse HPLC-ECD

L’extraction DA a été effectuée comme décrit précédemment (Aragona et al., 2002), sauf que des échantillons de tissus ont été soniqués dans 50 µL d’acide perchlorique 0.1 M avec 0.02% EDTA. La concentration en DA a été évaluée par chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique (HPLC-ECD) comme décrit précédemment (Curtis et al., 2003) avec les exceptions suivantes. La phase mobile consistait en 75 mM dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, 1.7 mM 1-octanesulfonique, sel de sodium, 0.01% triéthylamine, 25 um EDTA et 7% acétonitrile et le pH a été ajusté à 3.0 avec 85% acide phosphorique. Le débit était de 0.5 ml / min. La courbe standard et la surface de pic ont été calculées comme décrit précédemment (Aragona et al., 2003). La limite de détection était de ~ 10 pg par échantillon.

4.5. Hybridation in situ pour les ARNm des récepteurs D1 et D2

Des séries alternatives de sections de cerveau de l’expérience 3 ont été traitées sur place marquage par hybridation de l'ARNm du récepteur DA. Des ribosondes antisens et sensorielles (fournies gracieusement par le Dr O. Civelli de l’Université de Californie à Irvine, Californie) ont été utilisées pour le marquage des ARNm des récepteurs D1 et D2 et préparées comme décrit précédemment (Liu et al., 2010). Les sondes ont été marquées individuellement à 37 ° C pour 1 h dans un tampon optimisé pour la transcription constitué de 0.5 μg / μl de la matrice d’ADN respective, [35S] -CTP, 4 mM d'ATP, UTP et GTP, 0.2 M de dithiothréitol (DTT), RNasin (40 U / μl) et ARN polymérase (20 U / μl). La matrice d'ADN a ensuite été digérée avec 1 U / pl de DNaseI. Les sondes ont été purifiées en utilisant des colonnes de chromatographie (Bio-Rad, Hercules, CA) puis diluées dans un tampon d'hybridation composé de 50% de formamide déionisé, 10% de sulfate de dextrane, 3 x SSC, tampon phosphate de sodium 10 mM (PB, pH 7.4), 1 × Solution de Denhardt, 0.2 mg / ml d'ARNt de levure et 10 mM de DTT pour donner 5 × 106 cpm / ml.

Les coupes de cerveau ont été fixées dans 4% paraformaldéhyde dans du sérum physiologique tamponné au phosphate 0.1 M (PBS) à 4 ° C pour 20 min, rincées dans du PBS pour 10 min et traitées avec du 0.25% anhydride acétique dans de la triéthanolamine (pH 8.0) liaison non spécifique. Les lames ont ensuite été lavées avec du citrate de sodium 15 x salin (SSC), déshydratées par des concentrations croissantes d'éthanol (ETOH) (2, 70 et 95%) et séchées à l'air.

Chaque lame a reçu une solution d’hybridation 100 μl contenant le 35La sonde marquée au S a été recouverte d'une lamelle puis incubée à 55 ° C dans une chambre humidifiée pendant une nuit. Après incubation, les lamelles ont été retirées dans 2 × SSC, les lames ont été lavées deux fois dans 2 × SSC pour 5 min, puis lavées à 37 ° C pour 1 h dans du tampon RNase (8 mM Tris – HCl, 0.8 mM EDTA et 0.4 M NaCl, pH 8.0) contenant 25 mg / ml de RNaseA. Ensuite, les lames ont été lavées à des concentrations décroissantes de SSC (2 × SSC, 1 × SSC et 0.5 × SSC) pour 5 min chacune et ont été incubées dans 0.1 × SSC à 65 ° C pour 60 min. Enfin, les lames ont été amenées à la température ambiante, déshydratées par des concentrations croissantes d'ETOH et séchées à l'air. Des sections ont été apposées sur le film BioMax MR (Kodak, Rochester, NY) pendant différentes périodes, en fonction de la sonde et de la région d'intérêt, afin de générer des autoradiogrammes optimaux. Pour les segments NAcc et CP, les sections marquées par les ARNm marquées par D1R et D2R ont été apposées au film pour 14 et 60 h, respectivement, alors que les sections marquées pour la liaison aux récepteurs de type D1 et D2 ont été apposées pour 15 et 6.5 h, respectivement. Pour la VTA, les sections marquées pour l'ARNm de D2R ont été apposées pour 60 h et celles marquées pour la liaison de type D2 ont été apposées pour 40 h. Un contrôle d'ARN sensoriel a également été testé pour chaque sonde et n'a donné aucun marquage, comme prévu.

4.6. Autoradiographie du récepteur DA

Pour l'expérience 4, d'autres ensembles de sections du cerveau ont été traités pour une autoradiographie des récepteurs de type D1 et D2. Le ligand de type D1 [125I] SCH23982 et le ligand de type D2 [125I] 2′-iodospipérone ont été obtenus auprès de PerkinElmer (Waltham, MA). L’autoradiographie du récepteur DA a été réalisée comme décrit précédemment (Aragona et al., 2006).

4.7. L'analyse des données

Pour l'expérience 1, un CPP était défini par une augmentation significative du temps passé dans la cage appariée au médicament pendant le post-test par rapport au pré-test, mesuré par un test apparié t-tester. L'activité locomotrice a été analysée à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées à deux voies comparant la locomotion avant et après le test (variable intra-sujet) et la locomotion par traitement (variable entre les sujets). Pour l'expérience 2, la concentration en DA de chaque échantillon a été normalisée à l'aide de la concentration en protéines totales de cet échantillon afin de contrôler la quantité de tissu recueilli. La valeur normalisée de la concentration de DA (pg / µg de tissu) a ensuite été convertie en pourcentage de la concentration moyenne de DA du contrôle salin. Pour chaque région du cerveau, la concentration en pourcentage de DA entre les groupes a été comparée à une t-tester. Dans les expériences 3 et 4, les autoradiogrammes ont été analysés pour déterminer les densités optiques du marquage de l'ARNm ou de la liaison au récepteur dans les récepteurs NAcc, CP et VTA en utilisant un programme d'image informatisé (NIH IMAGE 1.60) (le PFC n'a pas été inclus dans l'analyse, cette région n'ayant pas donné de réponse). au traitement AMPH dans l'expérience 2). L'étendue rostrale / caudale de l'analyse d'image pour le NAcc, le CP et le VTA était la même que celle décrite pour l'expérience 2. La distinction neuroanatomique entre le NAcc et le CP a été établie à l’aide des atlas de cerveau de rats Paxinos et Watson (Paxinos et Watson, 1998) à titre indicatif en se référant à la fois à la forme de l’étiquetage et à l’emplacement de la commissure antérieure. Les sections de chaque zone cérébrale ont été appariées anatomiquement entre les sujets, et les moyennes individuelles pour chaque sujet ont été obtenues en mesurant la densité optique bilatéralement dans trois sections de chaque région du cerveau par animal. La densité de fond a été soustraite de la mesure de chaque section. Les densités optiques finales ont été converties en pourcentage de la moyenne de contrôle salin. Les différences de groupe en niveaux d’ARNm ou de liaison au sein de la région du cerveau ont été analysées pour chaque récepteur de la DA en utilisant un t-tester. Le niveau de signification a été fixé à p

Remerciements

Nous remercions Kevin Young et Adam Smith pour leur lecture critique du manuscrit. Ce travail a été financé par les subventions des Instituts nationaux de la santé DAF31-25570 à KAY, MHF31-79600 à KLG et DAR01-19627, DAK02-23048 et MHR01-58616 à ZXW.

Notes

Abréviations: AMPH, amphétamine; ANOVA, analyse de variance; CP, putamen caudé; CPP, préférence de lieu conditionné; DTT, dithiothréitol; DA, dopamine; ETOH, éthanol; HPLC, chromatographie liquide à haute performance; ip, intrapéritonéal; PCF, cortex préfrontal médial; NAcc, noyau accumbens; PBS, solution saline tamponnée au phosphate; SSC, citrate de sodium salin; PB, tampon phosphate de sodium; VTA, zone tegmentale ventrale

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