Nous avons comparé la libération de dopamine induite par l'amphétamine dans le noyau accumbens des espèces de campagnol présentant des systèmes de reproduction différents pour examiner les interactions potentielles entre l'organisation sociale et la toxicomanie. Nous n'avons trouvé aucune différence entre les espèces ou les régions dans la dopamine extracellulaire basale. Cependant, les campagnols monogames ont présenté des augmentations plus importantes et plus durables de la dopamine extracellulaire après traitement à l'amphétamine que les campagnols promiscus. Nous avons ensuite examiné si une augmentation induite par l'amphétamine de la dopamine extracellulaire pouvait induire des liaisons de paires chez les campagnols monogames. Nous avons constaté que, malgré l'augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens, l'administration d'amphétamine n'induisait pas les liaisons de paires chez les campagnols mâles, à moins que les animaux fussent prétraités pour empêcher l'activation du récepteur D1, qui est connu pour inhiber la formation de liaisons de paires. Ces résultats appuient les suggestions selon lesquelles l'attachement social et la toxicomanie partagent un substrat neuronal commun.

Sujets

Des campagnols adultes naïfs sexuellement ont été utilisés pour évaluer les effets du traitement à l'amphétamine sur les taux extracellulaires de dopamine et les métabolites de la dopamine DOPAC et HVA dans le noyau accumbens. Les sujets étaient des mâles élevés en captivité appartenant à des populations du sud de l'Illinois. Les colonies ont été périodiquement croisées pour maintenir la variabilité génétique. Les chiots ont été sevrés à l'âge de ~ 21 et logés dans des cages de même sexe dans des cages en plastique (20 × 50 × 40 cm) avec une photopériode 14L: 10D et ad libitum nourriture (Purina lapin Chow additionné de graines de tournesol à l'huile noire) et de l'eau. Les animaux ont été transférés dans des cages propres chaque semaine. Les espèces et les sexes ont été logés séparément. Toutes les procédures ont été approuvées par le comité de protection des animaux et d’utilisation des animaux de la Florida State University.

Construction et implantation de sondes de microdialyse

Les sondes de microdialyse ont été construites comme décrit précédemment (Curtis et al., 2003) sauf que la zone active était 1.5 mm et que le seuil de poids moléculaire de la membrane était 18Kd. Les sondes avec cette conception ont une récupération de dopamine de 5 – 7%. Les sondes ont été implantées de manière stéréotaxique dans le noyau gauche accumbens (coordonnées de bregma: mm 2.1 antérieur, mm 0.6 latéral, mm 6.3 ventral) et les animaux ont été autorisés à récupérer au cours de la nuit. Les sondes ont été perfusées en continu à 1 ul / min avec une solution isotonique pour le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium (10 mM NaCl, 2.3 mM KCl, 144 mM CaCl₂et 0.9 mM MgCl₂ (Sved et Curtis, 1993)).

Collecte d'échantillons et analyse de dialysat

Les échantillons de dialysat ont été recueillis dans des flacons contenant 5ul d'acide perchlorique 0.1N et immédiatement congelés à -80 ° C jusqu'à l'analyse. Les taux de dialysat de dopamine, DOPAC et HVA ont été déterminés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) avec détection électrochimique (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, USA). Du 45ul de dialysat a été injecté sur colonne pour chaque échantillon. Les analytes ont été séparés en utilisant un module Alliance Separations (Waters, Inc., Milford, MA, USA) et une colonne MD-150 (ESA, Inc.) avec une phase mobile (débit 0.7 ul / min) consistant en 75 mM de sodium dihydrogène. phosphate monohydraté (EM Science, Washington, PA, États-Unis), sel de sodium 1.7 mM d’acide octanesulfonique 1 (Sigma, St. Louis, MO, États-Unis), 0.01% triéthylamine (Aldrich, États-Unis), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA) , USA), pH ajusté à 3.0 avec ~ 2ml / l d’acide phosphorique 85% (Fisher). La détection de l'analyte a été réalisée en oxydant d'abord les échantillons à 400mV, puis en les réduisant à -350mV. La DOPAC et l'HVA ont été quantifiés à l'aide de pics d'oxydation à faible gain, tandis que la dopamine a été quantifiée à l'aide de pics de réduction à fort gain. Les surfaces des pics ont été converties en quantités (pg analyte / 45 ul, non corrigées pour la récupération de la sonde) par comparaison avec des pics produits à l'aide de normes de concentration connue. La limite de quantification de la dopamine était de ~ 2 pg / 45 ul, et la limite de détection était de ~ 0.5 pg / 45 ul.

Effets aigus du traitement périphérique à l'amphétamine

Après une nuit de récupération, quatre échantillons de base de 20 ont été prélevés, après quoi chaque homme a reçu une injection intrapéritonéale (ip) de solution saline 200ul / 40g ou de solution saline contenant 3mg / kg d'amphétamine. Les échantillons ont ensuite été prélevés à des intervalles de vingt minutes pendant trois heures et analysés par HPLC-ECD.

Effets de l'amphétamine dans le noyau accumbens

Deux groupes supplémentaires de mâles de chaque espèce ont été utilisés pour examiner les effets de l'amphétamine administrée directement dans le NCSM par microdialyse inverse tout en prélevant des échantillons pour analyse de la dopamine. Dans le premier groupe, après l'échantillonnage de référence, le liquide de dialyse a été remplacé par un liquide contenant de l'amphétamine 1 mM pendant trois périodes d'échantillonnage de vingt minutes, suivies par un retour au liquide de dialyse standard pendant deux heures supplémentaires. Cette expérience a été conçue pour évaluer les réponses à court terme stimulées au maximum au traitement à l'amphétamine. Dans le deuxième groupe, après l’échantillonnage de base, le liquide de dialyse a été remplacé par un liquide contenant de l’amphétamine 100 uM. Par la suite, les niveaux d'amphétamine ont été augmentés en augmentant la concentration après chaque deuxième échantillon. Les concentrations d'amphétamine testées étaient 0, 100, 200, 400 et 800 uM et 1 mM. Puisqu'il a fallu environ 12 minutes pour qu'une nouvelle concentration d'amphétamine atteigne la zone active de la sonde à la suite de changements entre les solutions, le premier échantillon à chaque concentration était un échantillon de transition, tandis que la concentration cible en amphétamine était présente pendant trois minutes avant, et ensuite tout au long de la deuxième période d'échantillonnage à chaque concentration. Cette expérience a été conçue pour tester les réponses soutenues à long terme au traitement par amphétamine.

Évaluation du placement de la sonde de microdialyse

À la fin de la période d'échantillonnage de la microdialyse, les animaux ont reçu une surdose de pentabarbitol de sodium et les cerveaux ont été prélevés pour évaluation du positionnement des sondes. Les cerveaux ont été sectionnés à 40µm sur un cryostat et des coupes à travers le NAcc ont été montées sur des lames de microscope à décongélation. La position de la sonde a été évaluée dans des tissus fraîchement montés ou, dans certains cas, dans des tissus colorés au nissl. La détermination du placement a été faite en utilisant les délimitations régionales décrites par Paxinos et Watson (1998). Le genu du corps calleux a été utilisé pour délimiter le placement antérieur du postérieur au sein du NAcc. Les sondes avec des pistes médianes au ventricule latéral étaient considérées comme étant dans la coquille de NAcc, tandis que celles ayant des pistes latérales par rapport au ventricule étaient considérées comme situées dans le noyau de NAcc. Pour être inclus dans l’étude, au moins 80% de la zone active devait se trouver dans le noyau ou dans la coque. Les animaux dont les sondes couvraient des portions significatives de plusieurs régions ont été exclus.

Effets du traitement à l'amphétamine sur la formation des préférences du partenaire

Dans la première expérience, des campagnols mâles (n = 7 – 10 / groupe) ont reçu des injections ip de 200 ul / 40 g de poids corporel de solution saline ou de solution saline contenant 0.5, 1.0 ou 3.0, en mg / kg d'amphétamine. Chaque homme a ensuite été associé à une femme ovariectomisée sexuellement non réceptive, de taille et d’âge similaires, pendant six heures de cohabitation non sexuelle. Les interactions entre les membres de chaque paire ont été enregistrées sur vidéo pour vérification ultérieure que l'accouplement ne s'était pas produit pendant la cohabitation et pour évaluer les déficits comportementaux potentiels causés par le traitement médicamenteux.

Immédiatement après la période de cohabitation de six heures, chaque homme a été soumis à un test de préférence du partenaire (Williams et al., 1992). L'appareil utilisé pour le test des préférences du partenaire consistait en une cage neutre (20 × 50 × 40 cm) reliée par des tubes à deux cages identiques, l'une contenant la partenaire féminine connue et l'autre, une femelle inconnue avec laquelle le mâle n'avait jamais eu d'interaction. . Les femelles étaient attachées dans leurs cages respectives et n'avaient donc aucun contact les unes avec les autres, tandis que le sujet masculin avait un accès sans entrave aux trois cages. Un programme informatique personnalisé (R. Henderson, Université d’État de la Floride), utilisant une série de faisceaux lumineux à travers les tubes de connexion, surveillait le mouvement du mâle parmi les cages. Les tests ont duré pour 3 h. Encore une fois, les animaux ont été filmés pour une analyse comportementale détaillée. Les variables évaluées comprenaient le temps passé en contact étroit avec chaque femme stimulante en tant que mesure du comportement affiliatif, le temps passé en cage neutre en tant que mesure du comportement général non social et le nombre de passages entre les cages en tant que activité globale.

Dans la deuxième expérience, des campagnols mâles des prairies ont été injectés (ip) avec 100 ug / kg de SCH23390, un antagoniste des récepteurs de la dopamine de type D1. Trente minutes plus tard, chaque mâle recevait un véhicule ou 1mg / kg d'amphétamine (ip), était jumelé à une femelle pour 6 h et était ensuite testé pour la préférence du partenaire, comme décrit ci-dessus.

L'analyse des données

Des quantités absolues de dialysat dopamine ont été utilisées pour la comparaison des quantités de référence par espèce, par région et entre groupes de traitement, par analyse de variance (ANOVA) (Statistica). Pour ces comparaisons, la moyenne des quatre échantillons de référence pour chaque animal a été utilisée. Des descriptions détaillées des différentes combinaisons de facteurs utilisées dans les ANOVA sont présentées avec les résultats. Des comparaisons d'espèces pour DOPAC et HVA de base ont été effectuées à l'aide de tests t indépendants.

Pour toutes les autres comparaisons, les quantités de dopamine ou de ses métabolites dans chaque échantillon de référence et de post-amphétamine ont été exprimées en pourcentage de la quantité de base moyenne. Ces valeurs ont ensuite été utilisées dans des ANOVA à mesures répétées avec un changement de la quantité d'analyte dans le temps comme mesure répétée. Dans un petit nombre de cas, il a été nécessaire d'estimer les valeurs des échantillons manquants pour utiliser des analyses de mesures répétées. Dans ces cas, la moyenne de tous les échantillons pour la période appropriée a été calculée. L'interpolation médiane a ensuite été utilisée pour générer une seconde estimation de la valeur manquante. La moyenne de ces deux valeurs a ensuite été utilisée pour remplacer la valeur d'échantillon manquante. Aucun animal inclus dans les analyses n'a généré plus d'une valeur d'échantillon de cette manière. Les analyses post hoc Student-Neuman-Keuls (SNK) ont été utilisées pour examiner plus en détail les principaux effets ou interactions significatifs (p <0.05). Là encore, des descriptions des divers facteurs utilisés dans les ANOVA sont présentées avec les résultats. Pour qu'un échantillon soit considéré comme significativement différent de la ligne de base, cet échantillon devait être significativement différent d'au moins trois des quatre échantillons de base évalués par l'analyse post hoc SNK. Les effets du traitement sur les préférences du partenaire ont été évalués à l'aide de tests t appariés pour comparer les moyennes du groupe pour le temps passé en contact étroit avec le partenaire par rapport à l'étranger. Des examens des autres comportements au cours du test de préférence du partenaire ont été effectués à l'aide d'ANOVA, suivies d'analyses post hoc SNK lorsque des effets ou des interactions principaux significatifs ont été trouvés.

Comparaisons des niveaux basiques de dopamine dans les espèces, les régions et les sous-noyaux

Une ANOVA à trois voies a été utilisée pour comparer les taux de dopamine de base. Un total d'animaux 48 répondait aux critères de placement de la sonde (Figure 1) à inclure dans les espèces (n = campagnols des prés 20; campagnols des prairies 28), comparaisons de régions (n ​​= 29 rostral; 19 caudal) et de sous-noyau (n = 18; coque 30). Dopamine extracellulaire basale (Tableau 1) n'a pas différé entre les espèces (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), sous-noyaux (F_1,40 = 0.85, p = 0.36) ou niveaux rostral / caudal (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) et il n'y a pas eu d'interactions statistiquement significatives.

Comparaisons d'espèces après l'administration d'amphétamines périphériques

Les campagnols mâles des prés et des prairies ont reçu 200ul / 40g en poids corporel du véhicule salin ip (n = 5 pour chaque espèce) ou une solution saline contenant 3 en mg / kg d’amphétamine (n = campagnols 8, campanules 6, xNUMX). L'ANOVA à deux voies utilisant des espèces et le traitement comme facteurs n'a révélé aucune différence entre les taux de dopamine de base (Tableau 2) soit entre espèces (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) ou entre les groupes de traitement (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), bien qu’il y ait eu une interaction significative (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). L'évaluation post-hoc de l'interaction n'a révélé aucune différence de paires significative au sein des espèces ou entre les groupes de traitement, bien qu'il y ait une différence marginale entre les groupes amphétamine et solution saline pour les campagnols des prés (p = 0.08).

L’administration périphérique de 3mg / kg d’amphétamine a entraîné une augmentation des taux de dopamine extracellulaire dans le NAcc chez les deux espèces (F_1,15 = 7.27, p <0.02); cependant, l'ampleur et la durée de l'augmentation différaient (comparaison d'espèces F_1,15 = 17.10, p <0.01; interaction espèce par temps F_12,180 = 2.24, p <0.02) entre espèces (Figure 2). Dans les campagnols des Prairies, l’amphétamine a augmenté la dopamine extracellulaire jusqu’à environ 275 par rapport au niveau de référence. Malgré une baisse progressive, les taux de dopamine sont restés nettement supérieurs à la valeur de référence pendant au moins vingt fois la période d’échantillonnage 5. En revanche, l’amphétamine n’a augmenté la dopamine extracellulaire que jusqu’à environ 175 par rapport au départ chez les campagnols des prés, et les concentrations ont été significativement élevées par rapport au départ uniquement pendant les minutes 40. Les niveaux de dopamine étaient inchangés après le traitement salin chez les deux espèces. La tendance a été observée pour les quantités absolues de dopamine ainsi que pour le changement en pourcentage par rapport aux valeurs de base. Lorsque les quantités absolues de dopamine récupérées dans chaque échantillon ont été comparées entre les campagnols des prairies et des pré bénéficiant d’un traitement à l’amphétamine, il y avait un effet significatif sur les espèces (F_13,117 = 8.09, p <0.001). En comparant les moments individuels, il n'y avait aucune différence d'espèce entre les valeurs de base, mais les campagnols des prairies affichaient des quantités absolues plus élevées de dopamine extracellulaire (30.5 ± 9.8 pg / échantillon) après l'administration d'amphétamines que les campagnols des prés (18.7 ± 4.2 pg / échantillon) .

Comparaisons d'espèces pour l'administration d'amphétamine spécifique au site

L'administration spécifique d'amphétamine 1mM dans le CNS par microdialyse inversée a considérablement augmenté les taux de dopamine extracellulaire à environ 2000 par rapport aux valeurs initiales chez les deux espèces (n = campagnol des prés et campagnols des prairies 3; Figure 3A). De plus, la magnitude et la durée des réponses étaient similaires chez les deux espèces. De même, aucune différence d’espèce n’a été constatée lorsque la concentration en amphétamine a été lentement augmentée sur plusieurs heures (n = campagnol des prés 4 et campagnols des prairies 4; Figure 3B). Dans cette expérience, la dialyse inverse de l'amphétamine 100 uM a augmenté la dopamine extracellulaire à environ 700% de la valeur initiale. Ce niveau de libération de dopamine a été maintenu, mais n’a pas augmenté en dépit d’une multiplication par dix de la concentration en amphétamine. Il n’existait aucune différence de dopamine extracellulaire basale entre les groupes expérimentaux (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) ou entre espèces (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Effets de l'amphétamine sur les métabolites de la dopamine dans le NAcc

Globalement, il n'y avait pas de différence d'espèce entre les niveaux de base de DOPAC (prairie 1159.7 ± 295.9, prairie 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) ou HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, prairie 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). L’administration périphérique d’amphétamine a entraîné une diminution significative des taux extracellulaires de DOPAC (F_12,108 = 13.54, p <0.001) (Figure 4A). Comme avec la dopamine, l'ampleur de la réponse était plus petite et la durée plus courte chez les campagnols des prés que chez les campagnols des prairies. L’administration d’amphétamine 1mM à un site spécifique par dialyse inverse a considérablement diminué les taux de DOPAC extracellulaire (F_12,132 = 23.06, p <0.001) dans les deux espèces (Figure 4B). Les taux sont restés bas tout au long de l’essai malgré le fait que la solution d’amphétamine ait été remplacée par un liquide de dialyse normal après seulement trois échantillons. L’augmentation progressive de la quantité d’amphétamine dans le NAcc a entraîné une diminution similaire du taux de DOPAC extracellulaire (F_12,48 = 15.70, p <0.001); cependant, ce protocole d'administration a produit un effet significatif des espèces (F_1,4 = 17.18, p <0.02) et une espèce par interaction de traitement (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Bien que les deux groupes aient affiché une diminution du DOPAC extracellulaire, l'effet était plus robuste chez les campagnols des prés (Figure 4C). Les niveaux extracellulaires de HVA n'étaient pas affectés par l'administration périphérique ou spécifique au site chez les deux espèces (toutes les valeurs p> 0.20, données non présentées).

Effets d'amphétamine sur la liaison par paire

Comme prévu, les hommes traités avec une solution saline exposés à une femme ovariectomisée pendant six heures sans contact sexuel affichaient une affiliation non sélective (Figure 5A) quand on lui donne par la suite le choix entre une femme familière et une femme ovariectomisée inconnue (t = 0.69, p = 0.51). Le traitement à l’amphétamine à l’une des trois doses n’a pas non plus induit une préférence du partenaire (0.5 en mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 en mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 en mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Cependant, lorsqu’un 1 mg / kg d’amphétamine a été administré après prétraitement avec l’antagoniste des récepteurs de la dopamine de type D1, SCH23390 (Figure 5B), les hommes ont montré une préférence pour le contact avec le partenaire (t = 2.46, p <0.05). Les animaux ayant reçu SCH23390 suivi d'une injection de solution saline ont présenté un comportement d'affiliation non sélectif similaire à celui observé pour les autres mâles témoins (t = -0.43, p = 0.68). Il n'y avait aucun déficit comportemental apparent associé à l'un des traitements (Tableau 3). Plus précisément, le temps total passé en contact étroit avec les deux femmes ne différait pas entre les groupes (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Comportements non sociaux tels que le temps passé dans la cage neutre (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) et l'activité locomotrice (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) n'ont également pas été affectés par le traitement.

Différences entre les espèces dans la réponse dopaminergique du NAcc à l’amphétamine

Les campagnols mâles des Prairies ont présenté une augmentation plus robuste et plus durable de la dopamine extracellulaire dans le CCN après l'administration d'amphétamine périphérique que les campagnols des prés. Cette observation suggère que les campagnols monogames pourraient être plus sensibles aux effets de l'amphétamine que les espèces à promiscuité. Ainsi, chez les espèces monogames, les effets de renforcement positifs de médicaments tels que l’amphétamine pourraient être plus robustes que ceux des espèces à promiscuité. Alternativement, les différences entre les espèces dans la libération de dopamine induite par le médicament pourraient indiquer qu’une dose d’amphétamine qui renforce les campagnols promiscus pourrait produire une réponse aussi intense chez les campagnols monogames qu’elle deviendrait aversive (Orsini et al., 2004). Dans les deux cas, les modifications des voies centrales associées à la toxicomanie pourraient être amplifiées chez les espèces monogames.

Nous n'avons trouvé aucune différence régionale dans les niveaux de dopamine extracellulaire basale chez les campagnols des prairies et des prés, ni aucune différence d'espèce lorsque de l'amphétamine était administrée directement dans le RNCC. Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que les différences entre les espèces dans les systèmes d’accouplement entre campagnols ne résultent probablement pas de différences fondamentales dans les circuits neuronaux à dopamine (Curtis et al., 2003). Les différences entre espèces résultent probablement de différences subtiles dans la libération ou la clairance de la dopamine, dans la distribution ou la densité des récepteurs de la dopamine ou dans les interactions de la dopamine avec d'autres systèmes de neurotransmetteurs (Liu et Wang, 2003; Lim et Young, 2004). Comme l'amphétamine vise le transporteur de la dopamine (Jones et al., 1998), le manque de différences entre les espèces dans les niveaux stimulés en réponse à l'administration d'amphétamine spécifique au site suggère que les espèces ne diffèrent pas par la densité ou la fonction des transporteurs de dopamine. De manière superficielle, le manque de différences entre les espèces en réponse à l'administration prolongée d'amphétamine suggère également que les capacités de production de dopamine de l'espèce ne diffèrent pas. Cependant, la différence entre les espèces dans la DOPAC extracellulaire après un traitement prolongé par amphétamine pourrait aller à l’encontre d’une telle interprétation (Jones et al., 1998). Comme avec la dopamine, les effets de l'amphétamine sur la DOPAC extracellulaire ont été plus importants et de plus longue durée chez les campagnols des Prairies que chez les campagnols des prés après l'administration périphérique, mais lorsque l'amphétamine était administrée directement dans les NAcc, la diminution de la DOPAC des campagnols des prés était plus importante. Compte tenu du manque de différences entre les espèces dans la dopamine extracellulaire après traitement à l'amphétamine chez les mêmes animaux, il est difficile de savoir comment interpréter ces résultats. Une possibilité est que la réduction plus importante de la DOPAC extracellulaire après l'administration d'amphétamine spécifique au site chez les campagnols des prés puisse refléter des niveaux plus bas de dopamine intracellulaire chez les campagnols promiscus. Il faut noter que nous ne pouvons pas exclure la possibilité que les différences d'espèce observées après l'administration d'amphétamine périphérique puissent simplement refléter les différences d'espèce dans la capacité de métaboliser l'amphétamine.

Amphétamine et liaison par paire

La deuxième conclusion majeure de la présente étude était que le traitement à l'amphétamine n'induisait pas les préférences du partenaire en l'absence de blocage des récepteurs de la dopamine D1. En surface, c'est un résultat inattendu. Les augmentations de dopamine extracellulaire dans le NAcc sont corrélées à la formation de liaisons de paires (Gingrich et al., 2000), et l'activation à court terme de la voie mésolimbique est suffisante pour induire les préférences du partenaire (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et Wang, 2005; Aragona et al., 2006). Les résultats de la microdialyse montrent que le traitement aux amphétamines augmente la libération de dopamine chez les campagnols des prairies, a priori on pourrait prédire que le traitement à l'amphétamine induirait des liaisons doubles. Pourquoi alors l'amphétamine n'a-t-elle pas réussi à induire les préférences du partenaire?

La réponse réside peut-être dans les rôles relatifs que l’activation des récepteurs de la dopamine de type D1 et D2 joue dans la liaison de paires (Aragona et al., 2003). Les premières études sur l'implication de la dopamine dans la liaison de paires ont suggéré que, bien que l'activation des récepteurs D2 facilitait la formation de liaisons de paires, les récepteurs D1 n'étaient pas impliqués dans ce processus (Wang et al., 1999). Des travaux ultérieurs ont toutefois montré que l’activation des récepteurs de la dopamine de type D1 empêche effectivement la formation de préférences de partenaires induites par l’activation pharmacologique des récepteurs D2 ou par l’accouplement (Aragona et al., 2006). Cette modulation opposée est illustrée par le fait que l’apomorphine, agoniste des récepteurs de la dopamine, induit des liaisons de paires de manière dose-dépendante (Aragona et al., 2006). Aux faibles concentrations, l’apomorphine se lie principalement aux récepteurs D2, ce qui facilite la liaison par paires. Cependant, à des concentrations plus élevées, l’apomorphine se lie également aux récepteurs D1, annulant les effets de l’activation de D2. Un résultat similaire serait attendu pour des médicaments tels que l’amphétamine qui produisent des augmentations essentiellement mondiales de la dopamine extracellulaire (Becker, 1990; Jeune et Rees, 1998; Yurek et al., 1998). Il est peu probable qu'une telle augmentation produise une activation préférentielle d'un sous-ensemble spécifique de récepteurs de la dopamine, mais déclencherait plutôt une activation non spécifique de tous les récepteurs de la dopamine. L’activation simultanée des récepteurs D1 et D2 étant incompatible avec la liaison par paire (Aragona et al., 2006), la libération de dopamine induite par l’amphétamine n’induit pas les préférences des partenaires en l’absence de blocage de D1. Cependant, un traitement antérieur avec un antagoniste de D1 entraîne principalement l'activation de D2 après l'amphétamine et, par conséquent, les préférences du partenaire sont exprimées après un traitement simultané avec les deux médicaments.

Ces résultats aident également à préciser le rôle des récepteurs D1 dans la liaison de paires. Il existe de bonnes preuves que l’activation de D1 inhibe la formation de liaisons de paires et joue un rôle important dans le rejet des nouveaux partenaires potentiels (Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2006), on ne savait pas auparavant si le blocage des récepteurs D1 était suffisant à lui seul pour induire des liaisons de paires. Dans la présente étude, le blocus D1 seul n’induit pas la formation de préférences de partenaires. Ainsi, en l'absence d'activation D2, réduire simplement l'activation de D1 n'est pas suffisant pour que la liaison de paires se produise.

Il convient de noter que les effets du blocage de D1 ne résultaient pas de la suppression du comportement au cours du test de choix. Dans une étude, la dose d'antagoniste de D1 utilisée ici a entraîné une déficience motrice à court terme (Weatherford et al., 1990). Cependant, nous n’avons trouvé aucun déficit moteur apparent; les hommes traités ne différaient pas des hommes témoins en ce qui concerne les comportements non sociaux au cours du test de préférence du partenaire. Cela peut refléter des différences dans le calendrier des tests. Dans la présente étude, il y avait au moins 30 minutes entre l'injection du médicament et le début des interactions comportementales et la variable dépendante critique n'a pas été évaluée avant 6 – 9 heures après le traitement par le médicament. Ainsi, l’augmentation du temps passé avec le partenaire familier n’est pas le résultat de changements dans les contacts sociaux globaux, l’activité locomotrice ou le temps passé en isolation. La différence dans les comportements d’affiliation était plutôt due au passage d’une affiliation non sélective à une préférence pour le contact avec le partenaire. Il est également possible que le blocage de D1 ait modifié le comportement au cours de la période de cohabitation initiale. Les mâles semblaient interagir normalement avec les femelles lors de la cohabitation. Cependant, le comportement typique pendant cette période est que les couples se blottissent tranquillement dans un coin de la cage pendant la majeure partie de la période de cohabitation. Ainsi, la suppression du comportement serait difficile à détecter sans mesures plus invasives.

Comme indiqué ci-dessus, les substances addictives ciblent souvent les mêmes voies centrales qui modulent les liens sociaux. Bien que la présente étude se concentre sur le système dopaminergique mésolimbique, il convient de noter que les systèmes opiacés centraux jouent un rôle dans l'établissement de liens sociaux (Panksepp et al., 1997), et peuvent également être la cible de substances addictives (De Vries et Shippenberg, 2002) en partie via des interactions avec la dopamine (Koob et al., 1998). Si des effets réciproques entre toxicomanie et lien social se produisent, des modifications du fonctionnement central associées aux réactions aux médicaments pourraient affecter la formation de liens de paire et inversement. Par exemple, les drogues peuvent modifier les voies de signalisation associées aux récepteurs D1 (Nestler, 2001) dont l’activation altère le lien social (Aragona et al., 2006). Ainsi, chez les campagnols monogames, l’abus de drogues peut entraîner des changements centraux qui rendent ensuite plus difficile la formation de liens sociaux. La manière dont cela pourrait se traduire pour d'autres espèces reste à déterminer. Cependant, ces résultats suggèrent que la toxicomanie pourrait avoir des conséquences importantes sur les liens humains.

Ce travail a été financé par les subventions du NIH HD48462 (JTC), MH58616 et DA19627 (ZW).

• DOPAC
• Acide 3,4-dihydroxy-phénylacétique
• HVA
• acide homovanillique
• VTA
• zone tegmentale ventrale
• NAcc
• noyau accumbens
• EDTA
• acide Éthylène Diamine Tétra-Acétique
• ip
• intrapéritonéal

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