COMMENTAIRES: Le principe de base est que les dépendances détournent les mécanismes de liaison de paires partagés par le circuit de récompense. La dépendance à la pornographie affecte donc probablement les mécanismes de couplage dans notre cerveau.
Récompense d'amphétamine dans le campagnol monogame de la Prairie
Neurosci Lett. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Jul 10, 2009.
Publié sous forme finale modifiée en tant que:
Neurosci Lett. Mai 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Publié en ligne Mar 14, 2007. est ce que je: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Neurosci Lett
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Abstract
Des études récentes ont montré que la régulation neuronale de la liaison de paires chez le campagnol monogame des prairies (Microtus ochrogastre) est similaire à celle de la recherche de drogues chez les rongeurs de laboratoire plus traditionnels. Par conséquent, on peut s’attendre à de fortes interactions entre le comportement social et le rendement du médicament. Ici, nous avons établi le campagnol des Prairies comme modèle pour les études sur les médicaments en démontrant de fortes préférences en matière de lieux conditionnés induites par l'amphétamine chez cette espèce. Pour les hommes et les femmes, les effets de l'amphétamine étaient liés à la dose, les femmes étant plus sensibles au traitement médicamenteux. Cette étude représente la première preuve de récompense du médicament chez cette espèce. Des études futures examineront les effets du comportement social sur le rendement des médicaments et la neurobiologie sous-jacente de telles interactions.
De nombreux facteurs contribuent à l’abus de drogues. Parmi ceux-ci figurent les prédispositions génétiques et la disponibilité des médicaments, variables qui ont été bien modélisées avec les rongeurs de laboratoire traditionnels et dont l'influence a été prouvée sur le comportement des demandeurs de médicaments [1, 18, 22, 59]. Cependant, il existe d'autres complexités connues pour influencer la consommation de drogue chez l'homme, telles que l'environnement social [31]. Cette variable est plus difficile à étudier en laboratoire car les sujets de rongeurs traditionnels ne présentent pas une organisation sociale analogue à celle montrée par l'homme [4]. Des études sur des primates non humains démontrent l’importance de la hiérarchie sociale sur la consommation de drogue [39]. Cependant, les expériences sur les primates ne sont pas pratiques pour la plupart des laboratoires et par conséquent, la compréhension de la neurobiologie des interactions entre comportement social et toxicomanie serait grandement facilitée si elle était étudiée dans des modèles de rongeurs. Nous avons fait un premier pas dans cette direction en créant une espèce de rongeur hautement sociale, le campagnol monogame des prairies (Microtus ochrogastre), pour les études de médicaments.
Le campagnol des prairies est un modèle puissant pour les études d'attachement social [13, 23]. Les mâles et les femelles de cette espèce montrent un accouplement préférentiel avec un partenaire [20], présentent un comportement parental élevé [36-38, 43], et forment des liens de paires durables, qui sont conservés même si un membre de la paire est perdu [57]. La formation de liaisons de paires est systématiquement étudiée en laboratoire en utilisant un test de préférence du partenaire [60, 61] et de telles études ont fourni un excellent aperçu de la régulation neuronale de la liaison de paires [2].62]. En particulier, des études récentes ont montré que la formation et le maintien de liaisons de paires dépendaient de manière cruciale des composants essentiels des circuits de récompense du cerveau, y compris le noyau accumbens et le pallidum ventral [2, 3, 24, 33-35]. Ces régions du cerveau sont essentielles au traitement des informations sur d’autres récompenses naturelles, telles que la nourriture et le sexe [9, 29, 46, 47], et ce circuit est une cible primaire de toutes les drogues d'abus [42].
Étant donné que la liaison de couple et la récompense de la drogue impliquent les mêmes systèmes neuronaux, il y aura probablement une interaction significative entre le comportement social et la recherche de drogue. Pour faciliter l’étude de ces interactions, nous avons établi le campagnol des Prairies comme modèle viable pour les études de médicaments en établissant des préférences de lieu conditionné (CPP) induites par l’amphétamine (AMPH) chez cette espèce. Nos données montrent que l'AMPH a induit une CPP dépendante de la dose chez les hommes et les femmes, et que les femmes sont plus sensibles au traitement médicamenteux. Ces résultats fournissent la base pour de futures études axées sur l’interaction entre la liaison de paires et la récompense de médicaments.
Matériels et méthodes
Animaux
Les sujets étaient des campagnols des prairies mâles (n = 37) et femelles (n = 36) d'une colonie de reproduction en laboratoire. À l'âge de quelques jours 21, les sujets ont été sevrés et logés dans des cages en plastique dans des paires de frères et soeurs du même sexe (12cm de hauteur × 28cm de longueur × 16cm de largeur). L'eau et la nourriture étaient fournis ad libitum, un cycle 14: 10 lumière-obscurité a été maintenu et la température était d’environ 20 ° C. Tous les sujets avaient entre l'âge de 80 et 120 au moment du test et pesaient entre 35 et 50g. Les procédures expérimentales ont été approuvées par le comité de protection et d'utilisation des animaux de la Florida State University et ont été appliquées conformément au guide du National Institute of Health sur le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (publication NIH n ° 80-23).
Préférence de lieu conditionné
Les sujets ont été initialement pré-testés dans un appareil de préférence d’endroit à chambre 2 pour 30 min. Cet appareil consistait en une cage en plastique noir (20 × 25 × 45 cm) avec un couvercle en métal massif et une cage en plastique blanc par ailleurs identique (20 × 25 × 45 cm) avec un couvercle en treillis métallique. Le couvercle en treillis métallique laissait davantage de lumière dans les cages blanches par rapport aux couvercles métalliques solides utilisés pour les cages noires, ce qui créait un environnement plus sombre. Au début du pré-test, une moitié des sujets étaient initialement placés dans la cage blanche, l'autre moitié dans une cage noire (cette même procédure a été utilisée au début du test de CPP). Les cages étaient reliées par un tube en plastique (7.5 × 16 cm) permettant à l'animal de se déplacer librement entre les deux chambres. Les croisements de cages et le temps passé dans chaque cage ont été mesurés par des ruptures de photobeam avec un programme d'analyse locomotrice (Ross Henderson, FSU). L’objectif du test préliminaire était de déterminer s’il existait une préférence intrinsèque pour la cage noire ou blanche. Étonnamment, des tests pilotes menés avec des mâles ont suggéré que cette espèce préférait la cage blanche. Nous avons donc tenté d’inverser cette préférence en associant l’environnement de la cage noire à AMPH; c'est-à-dire un test biaisé.
Un jour après le prétest, la moitié des sujets ont reçu des injections intropéritonéales de solution saline et ont été placés dans une cage blanche avec un couvercle en treillis métallique pendant deux heures. Les sujets restants ont reçu du sérum physiologique avec du sulfate de d-amphétamine 0.1, 0.5, 1.0 ou 3.0 en mg / kg et ont été placés dans une cage noire avec un couvercle en métal solide, également pendant deux heures. Les sessions de conditionnement ont alterné les jours 8 de manière consécutive, fournissant ainsi des appariements associatifs 4 pour la solution saline et AMPH. Le jour suivant immédiatement le dernier jour de conditionnement, les sujets dans un état sans drogue ont eu accès à l'appareil de préférence de lieu pour 30 min. Les pré-tests, les séances de conditionnement et les tests de préférences de lieux conditionnés ont tous été effectués pendant la phase de lumière; entre 10: 00 et 14: 00h.
Analyses de données
Un CPP a été défini par le changement de durée du temps passé dans la cage appariée AMPH avant et après le conditionnement [5]. Ici, nous présentons les données sous forme de pourcentages de variation par rapport au pré-test pour l'AMPH et le traitement salin: temps total passé dans la cage AMPH (ou saline) après conditionnement divisé par le temps total passé dans la cage AMPH (ou saline) avant le conditionnement (c'est-à-dire le pré-test), multiplié par 100. Des tests t d'échantillons appariés ont été réalisés pour déterminer s'il existait des différences significatives dans le temps passé dans la cage appariée AMPH avant et après le conditionnement. Étant donné qu'une augmentation de la cage appariée à l'AMPH était attendue, des tests unilatéraux ont été utilisés pour déterminer les valeurs de p.
Résultats
Conformément à nos tests pilotes (voir Méthodes), les hommes ont montré beaucoup plus de temps passé dans la cage blanche (16.7 ± 1.2 min) par rapport à la cage noire (11.7 ± 1.1 min) après un conditionnement de contrôle avec des injections de solution saline (t = 4.29; p < 0.05) (Fig. 1a). Ainsi, la cage non préférée a servi d'environnement apparié AMPH dans des expériences ultérieures pour tenter d'inverser cette préférence. Une faible dose d'AMPH (0.1 mg / kg) n'a entraîné aucune préférence pour l'un ou l'autre environnement (t = 0.78; p> 0.2) (Fig. 1a). Cependant, le conditionnement avec des doses plus élevées d'AMPH (0.5 à 3.0 mg / kg), chez les hommes, a entraîné de fortes préférences pour l'environnement associé au médicament (t = 2.49, 2.11 et 4.95, respectivement; p <0.05) (Fig. 1a).
Les campagnols femelles des prairies n'ont montré aucune préférence intrinsèque pour l'une ou l'autre des chambres, car il n'y avait aucune préférence pour l'une ou l'autre des chambres après un conditionnement témoin avec une solution saline (t = 0.52; p> 0.3)Fig. 1b). L'administration à faible dose d'AMPH (0.1 mg / kg) a entraîné une tendance vers une préférence pour l'environnement apparié de médicaments (t = 1.60; p = 0.07), tandis que 0.5 mg / kg a induit un CPP robuste (t = 4.07; p <0.05) ) (Fig. 1b). Contrairement aux hommes, des doses plus élevées d'AMPH (1.0 et 3.0 mg / kg) n'ont pas induit la PPC (t = 1.25 et 0.59, respectivement; p> 0.1) (Fig. 1b).
Étant donné que des doses plus élevées d'AMPH (1.0 et 3.0mg / kg) ont induit une CPP chez les hommes mais pas les femmes, et que la dose la plus faible d'AMPH (0.1mg / kg) semble être plus efficace chez les femmes, il semblerait que les femmes soient plus sensibles au médicament. traitement comparé aux hommes. Ces différences ne sont pas dues à des différences de niveaux d'activité puisqu'il n'y avait pas de différence entre les hommes et les femmes quant au nombre d'entrées dans les cages de l'appareil CPP (hommes 22.2 ± 1.4; femmes 20.1 ± 1.3; moyenne ± erreur standard). En outre, l’activité locomotrice n’a pas changé avant et après le conditionnement chez les hommes et les femmes (Tableau 1).
a lieu
Cette étude représente la première démonstration de récompense médicamenteuse chez le campagnol monogame des prairies. Semblable à d'autres espèces de rongeurs, le CPP induit par l'AMPH chez les campagnols des prairies est lié à la dose [5, 58]. La majorité des études portant sur le CPP induit par l'AMPH ont été menées sur des rats mâles. Ces études montrent que les doses les plus efficaces d'AMPH se situent entre 0.3 et 3.0, mg / kg [25, 55], une fourchette conforme aux résultats actuels concernant les campagnols mâles des Prairies. Pour les hommes, la dose la plus élevée utilisée (3.0mg / kg) semble être moins efficace que les doses médianes (0.5 et 1.0mg / kg). Ceci est cohérent avec des études montrant que des doses plus élevées d’AMPM sont moins efficaces, voire aversives [11].
Chez les femmes, la relation dose-réponse a été décalée vers la gauche, la dose la plus faible utilisée (0.1mg / kg) indiquant une tendance au CPP et des doses plus élevées, efficaces chez les hommes (1.0 et 3.0mg / kg), ne permettant pas l'induction du CPP. Ceci est cohérent avec des études antérieures sur d'autres espèces qui montraient que les femelles étaient plus sensibles aux psychostimulants [7, 49]. Des décalages similaires vers la gauche ont été montrés pour le CPP induit par l’AMPH chez la souris femelle [16, 32] et le CPP induit par la cocaïne chez des rats femelles [51]. L'AMPH et la cocaïne entraînent également une plus grande sensibilisation comportementale ainsi qu'une plus grande augmentation de la libération de dopamine dans le striatum et le noyau accumbens chez les rats femelles [6]. Notre étude fournit donc des preuves supplémentaires que les femmes, en général, sont plus sensibles aux effets des médicaments que les hommes [50].
Les taux sériques d'œstrogène sont l'un des principaux facteurs de différence de sensibilité psychostimulante chez le sexe chez le sexe [12]. Les femelles sont les plus sensibles aux œstrogènes œstreux et exogène. Elles augmentent également les comportements induits par l'AMPH et la libération de dopamine induite par l'AMPH dans le noyau accumbens [7, 8]. Cependant, les campagnols des prairies sont des ovulateurs induits [14, 27] et ont de faibles taux basaux d'estradiol sérique et cérébral [53]. L'estradiol basal bas pourrait expliquer pourquoi les différences entre les sexes chez cette espèce ne sont pas plus prononcées, ce qui concorde avec les études chez le rat, montrant que, bien que les femelles ovariectomisées soient encore plus sensibles à l'AMPH que les mâles, les différences sont moins robustes que celles présentant des lésions intactes. cycles de l'oestrus [8].
D'autres systèmes hormonaux peuvent également contribuer aux différences de sensibilité des psychostimulants entre les sexes. Par exemple, la corticostérone (CORT) joue un rôle important dans la médiation du médicament-récompense [48] et la surrénalectomie éliminent les différences entre les sexes en ce qui concerne le CPP induit par l'AMPH chez le rat [51]. Les campagnols des Prairies ont des taux de CORT sérique très élevés par rapport aux rongeurs de laboratoire traditionnels56] et les hommes et les femmes diffèrent de manière significative dans les modifications des niveaux de CORT en réponse à une variété de traitements [19]. De plus, les différences génétiques entre les hommes et les femmes [17] peut également contribuer à la sensibilité au traitement médicamenteux. De futures études sont nécessaires pour aborder la biologie sous-jacente des différences entre les sexes en ce qui concerne le traitement de la toxicomanie chez les campagnols des Prairies.
L'établissement du campagnol des Prairies pour les études sur les médicaments constitue la base des recherches futures sur les interactions entre le couplage des paires et la récompense des médicaments. Bien que l'on sache depuis plus de deux décennies que les liens maternels dépendent de la signalisation opioïde [44], le rôle des opiacés dans l’association monogame de paires est en grande partie inconnu [54]. Cependant, une compréhension détaillée de la régulation de la dopamine sur la liaison de paires est apparue [3] et il est très intriguant que les liaisons par paires et l’auto-administration de psychostimulants aient des mécanismes neuronaux similaires [3, 52]. Cela concorde avec la notion selon laquelle les drogues maltraitées contrôlent puissamment le comportement, car elles usurpent les circuits du cerveau, ont évolué pour devenir un comportement essentiel à la survie [10, 21, 28, 41], y compris le lien social [15, 26, 45]. En fait, il a été suggéré que les individus avec des environnements sociaux appauvris pourraient être plus susceptibles de stimuler artificiellement ces voies neuronales [40, 45] et que le soutien social peut réduire les pulsions addictives [44]. Ceci est corroboré par des études montrant qu'un environnement social positif est bénéfique au rétablissement de la toxicomanie [30, 31]. Les prochaines études vérifieront directement si les campagnols liés sont bien "protégés" contre les récompenses des médicaments et, espérons-le, amélioreront le traitement et la prévention de la toxicomanie.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier M. Yan Liu pour sa lecture critique du manuscrit. Ce travail a été financé par les subventions MH-67396 au BJA et DA-19627 et MH-58616 au ZXW des Instituts nationaux de la santé.
Notes
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Bibliographie
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