Les récepteurs CRF dans le noyau accumbens modulent la préférence du partenaire chez les campagnols des prairies (2007)

Horm Behav. Manuscrit de l'auteur; disponible en PMC Dec 10, 2007.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

Horm Behav. Apr 2007; 51 (4): 508 – 515.

Publié en ligne Jan 27, 2007. est ce que je:  10.1016 / j.yhbeh.2007.01.006

PMCID: PMC2128037

NIHMSID: NIHMS22254

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Comportement d'horm

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Abstract

Des preuves récentes suggèrent que le facteur de libération de la corticotropine (CRF) joue un rôle dans la régulation de la liaison des paires de campagnol des prairies. Nous avons précédemment montré que les espèces de campagnol monogames et non monogames présentaient des distributions extrêmement différentes des récepteurs de type CRF 1 (CRF).1) et le récepteur de type CRF 2 (CRF2) dans le cerveau, et que le CRF1 et CRF2 Les densités de récepteurs dans le noyau accumbens (NAcc) sont corrélées à l'organisation sociale. Les campagnols des prairies et des pins monogames ont des taux beaucoup plus bas de récepteurs du type CRF 1 (CRF).1) et des taux significativement plus élevés de type 2 (CRF2) contraignant, en NAcc, que les campagnols des prés et des campagnols non monogames. Nous rapportons ici que les microinjections de CRF directement dans le CNRS accélèrent la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des Prairies. Les injections de contrôle de la peste porcine classique dans le cancer de la prostate nodulaire et de la peste porcine classique chez le caudé-putamen ne facilitaient pas la préférence du partenaire. De même, les injections de CRF dans les NAcc de campagnols des prés non monogames n’ont pas non plus facilité la préférence des partenaires. Chez les campagnols des Prairies, cet effet de facilitation de la CRF a été bloqué par la co-injection de la CRF1 ou CRF2 antagonistes des récepteurs dans NAcc. Coloration immunocytochimique pour le CRF et Urocortin-1 (Ucn-1), deux ligands endogènes pour le CRF1 ou CRF2 récepteurs cérébraux, ont révélé que le CRF, mais pas les fibres immunoréactives Ucn-1, était présent dans le NAcc. Ceci conforte l’hypothèse selon laquelle la libération locale de CRF dans NAcc pourrait activer le CRF.1 ou CRF2 récepteurs dans la région. Pris ensemble, nos résultats révèlent un nouveau rôle pour les systèmes de CRF accumbal dans le comportement social.

Mots clés: noyau accumbens, attachement, CRF1, CRF2, facteur de libération de corticotropine, hormone de libération de corticotrophine, campagnol terrestre, récepteurs de neuropeptide, lien de paire, comportement social, monogamie, différences entre espèces

Le système du facteur de libération de la corticotropine (CRF) est impliqué dans la neurobiologie sous-jacente au stress et à l'anxiété, mais son rôle dans le comportement social est encore moins connu. Les rongeurs microtinés présentent diverses organisations sociales et offrent donc une excellente approche comparative dans l’étude de la neurobiologie du comportement social (Young et Wang, 2004). Prairie (Microtus ochrogastre) et des campagnols (Microtus pinetorum) sont monogames; les compagnons adultes forment des liaisons par paires sélectives et durables sur le terrain et en laboratoire (Getz, Carter et Gavish, 1981; Salo, Shapiro et Dewsbury, 1993). En revanche, un pré étroitement lié (Microtus pennsylvanicus) et les campagnols des montagnes (Microtus montanus) sont solitaires et solitaires (Gruder-Adams et Getz, 1985; Shapiro et Dewsbury, 1990). Des recherches antérieures ont révélé que la distribution cérébrale des récepteurs neuropeptidiques de l’ocytocine et de la vasopressine semble être responsable des différences d’organisation sociale entre les espèces (Insel et Shapiro, 1992; Insel, Wang et Ferris, 1994; Lim, Wang, Olazabal, Ren, Terwilliger et Young, 2004b). Cependant, des preuves plus récentes suggèrent qu’un autre système neuropeptidique, le CRF, semble également moduler la liaison de paires chez le campagnol des prairies (DeVries, Guptaa, Cardillo, Cho et Carter, 2002).

Il existe relativement peu d'études sur le rôle des hormones de stress dans le comportement social. Une étude a montré que l’administration de corticostérone exogène à des campagnols mâles facilitait la formation de liens de paires avec une nouvelle femelle (DeVries, DeVries, Taymans et Carter, 1996). Une étude ultérieure a montré que la préférence du partenaire facilitée par voie intracérébroventriculaire (icv) était facilitée chez les campagnols mâles des Prairies, même à des doses extrêmement faibles qui ne semblaient pas affecter l'activité locomotrice ni les comportements anxieux (DeVries et al., 2002). En outre, la préférence des partenaires a été bloquée par l'administration icv de CRF alpha-hélicoïdal, qui bloque de manière non sélective les récepteurs du CRF dans le cerveau (DeVries et al., 2002). Ces données suggèrent que le CRF pourrait jouer un rôle dans la formation des liaisons de paires via des mécanismes indépendants de l'anxiété via l'implication de récepteurs cérébraux à action centrale. Cependant, le CRF infusé par icv pourrait potentiellement agir sur un nombre quelconque de régions du cerveau pour faciliter la préférence du partenaire, et on ignore actuellement quelles régions du cerveau sont spécifiquement impliquées.

Puisque le système CRF a été impliqué dans la régulation de la formation de liaisons de paires, nous avons prédit que les circuits neuronaux de ce système seraient différents entre les espèces monogames et non monogames. Nous avons précédemment montré que, bien que les distributions des ARNm et des peptides du CRF apparaissent hautement conservées parmi les espèces de campagnols, les distributions des types de récepteurs du CRF 1 et 2 (CRF1 et CRF2) diffèrent radicalement dans le cerveau de quatre espèces de campagnol présentant des organisations sociales variables (Lim, Nair et Young, 2005; Lim, Tsivkovskaia, Bai, Young et Ryabinin, 2006). La liaison aux récepteurs semble être en corrélation avec la structure sociale monogame dans plusieurs régions du cerveau; cependant, seul le noyau accumbens (NAcc) est systématiquement séparé avec les deux espèces de campagnol monogame et les deux espèces de campagnol non monogame. Les campagnols des prairies et des pins monogames ont des taux beaucoup plus bas de récepteurs du type CRF 1 (CRF). 1) et des taux significativement plus élevés de type 2 (CRF2) contraignant, en NAcc, que les campagnols des prés et des campagnols non monogames (Lim et al., 2005).

Sur la base de nos études neuroanatomiques démontrant les différences entre les espèces dans le CRF1 et CRF2 nous avons émis l’hypothèse que l’action des CRF au sein de celui-ci, en particulier, était essentielle au comportement social monogame des campagnols des prairies. Tout d'abord, nous avons déterminé si l'injection directe de CRF dans NAcc peut faciliter la formation des préférences du partenaire après une période de cohabitation abrégée avec le partenaire. Nous avons ensuite effectué l'expérience identique sur des campagnols des prés non monogames. Ensuite, nous avons manipulé CRF1 et CRF2 dans les pays non indigènes en utilisant des antagonistes pharmacologiques pour déterminer leurs contributions relatives à la formation de préférences des partenaires facilitée par le FRC. Enfin, nous montrons des preuves de la coloration immunoréactive de deux ligands endogènes pour CRF1 et CRF2 récepteurs dans le cerveau, CRF et Urocortin-1 (Ucn-1), dans le cancer du sein chez les campagnols des prairies. Les résultats de ces études démontrent pour la première fois que le CRF, agissant au sein du CNRS, peut favoriser l’attachement social, et qu’en outre1 et CRF2 les récepteurs sont impliqués dans ce processus.

MÉTHODES

Sujets

Les animaux étaient des prairies mâles et femelles adultes (nNUX-70) naïves sexuellement, originaires d'une colonie de reproduction en laboratoire de la Florida State University, dérivées à l'origine de campagnols capturés sur le terrain dans l'Illinois, aux États-Unis. Les campagnols adultes naïfs sexuellement étaient issus de la colonie de reproduction en laboratoire de l'Université Emory. Après le sevrage à l'âge de 100, les sujets étaient logés dans des couples ou trios de même sexe et de l'eau et le chow Purina Rabbit fourni à volonté. Toutes les cages ont été maintenues sur un cycle lumière / obscurité 21: 14 avec la température à 10 ° C. Les données de campagnols des prairies mâles 20 ont été incluses dans les expériences de pharmacologie de CRF, ainsi qu'un nombre égal de campagnols des prairies femelles stimulés pour le test de liaison par paires. Les données de campagnols mâles des prés 87 ont également été utilisées, ainsi que le même nombre de campagnols femelles stimulés. Huit campagnols des Prairies ont été utilisés dans les études d'immunocytochimie sur CRF (n = 10 pour chaque sexe).

Facilitation de la préférence des partenaires par le CRF

Les campagnols des prairies mâles adultes (n = 31) ont été canulés de manière bilatérale dans des CNNC en utilisant des méthodes stéréotaxiques telles que décrites précédemment (Aragona, Liu, Curtis, Stephan et Wang, 2003a; Liu et Wang, 2003). Les sujets ont été anesthésiés avec du pentobarbital de sodium (mg 2.5 par poids corporel de 40) et des canules bilatérales de guidage de calibre 26 (Plastics One, Roanoke, VA) destinées à la NCA ont été implantées de manière stéréotaxique (Anterieure 1.7 mm, Bilatérale ± 1 mm, Ventral −XNUM) mm en bregma). Les injections de contrôle (n = 4.0) visaient le putamen caudé (antérieur 6 mm, Bilatéral ± 1.7 mm, Ventral -1 mm au bregma). Après récupération de plusieurs jours 2.5 – 3, les sujets ont reçu des micro-injections (5 nl par côté) de LCR artificiel ou de médicament dissous dans le LCR. Les injections ont été faites avec une aiguille de jauge 200 qui a prolongé 33 mm sous la canule guide dans la zone cible. L’aiguille a été connectée à une seringue Hamilton (Hamilton, Reno, NV) via un tube en polyéthylène-1, à travers lequel la solution a été perfusée lentement par une pompe (entraînement standard MasterFlex L / S, modèle 20-7016) à une vitesse de 21 nl / min, par côté. Le CRF humain / rat a été obtenu auprès de Sigma (St. Louis, MO).

Les animaux ont été divisés en quatre groupes: contrôle CSF (n = 7), 0.01 pg CRF en NAcc (n = 9), 0.1 pg CRF en NAcc (n = 15) et 0.1 pg CRF en caudate-putamen (n = 6). Le caudate-putamen (CP) est une région cérébrale juste dorsale à la NAcc et contient également du CRF2 récepteurs, servant ainsi de région de contrôle anatomique pour les effets du CRF. Chaque animal a reçu des injections bilatérales de 200 nl volume avant une cohabitation abrégée de l’heure 6 avec une nouvelle femelle. La concentration de 0.01 pg CRF dans 200 nL est 10 nM, tandis que la concentration de 0.1 pg CRF dans 200 nL est 100 nM. Le K calculéi pour CRF1 est 11 nM, alors que le Ki calculé pour CRF2 est 25 nM par rapport à 125I-sauvagine (Primus, Yevich, Baltazar et Gallager, 1997). La cohabitation pendant des heures 6 sans accouplement n’induit pas systématiquement la préférence du partenaire, comme le démontraient des études antérieures (Aragona et al., 2003a; Aragona, Liu, Yu, Curtis, Detwiler, Insel et Wang, 2006). Immédiatement après la cohabitation, les sujets ont été testés pour déterminer la préférence du partenaire.

Le test des préférences du partenaire consistait à placer le mâle dans un appareil à chambre 3 dans lequel la partenaire était attachée dans une cage et une nouvelle femme («étrangère») du même âge et ayant une expérience sociosexuelle attachée dans une seconde cage, comme auparavant. décrit (Carter, DeVries et Getz, 1995). Chaque femme ayant reçu un stimulus a été utilisée dans deux tests de préférence de partenaire distincts, une fois en tant que partenaire et une autre fois en tant qu'étranger d'un autre sujet. Par conséquent, chaque femme a eu une exposition sociale et sexuelle équivalente pendant la cohabitation de l'heure 20. Les sujets étaient autorisés à se déplacer librement dans l’appareil et le temps passé en contact avec le partenaire et l’étranger était quantifié au cours du test de l’heure 3.

L'activité locomotrice a été mesurée pendant le test de préférence du partenaire afin de déterminer si les doses choisies de traitement par CRF avaient une incidence sur l'activité locomotrice générale ou sur un comportement de type anxiété, comme décrit précédemment (Hotta, Shibasaki, Arai et Demura, 1999). Le nombre de passages de cages dans les deux tunnels de l'appareil de préférence partenaire a été évalué à l'aide de détecteurs infrarouges. Quatre faisceaux infrarouges traversent les trois cages de l'appareil de préférence partenaire, deux faisceaux flanquant chaque tunnel reliant deux cages. Le nombre total de pauses photo avec un faisceau a été totalisé pour chaque animal au cours de la période de trois heures. Après les tests comportementaux, les sujets ont été sacrifiés et les sites d’injection ont été vérifiés histologiquement.

Les campagnols mâles adultes (n = 10) ont également été testés pour déterminer la préférence du partenaire pour la CRF. Les animaux ont été canulés bilatéralement dans NAcc comme décrit ci-dessus et attribués de manière aléatoire à l'un des deux groupes suivants: contrôle du LCR (n = 4) ou CRF 0.1 pg (n = 6). Les tests de cohabitation et de préférence des partenaires ont été effectués exactement comme décrit ci-dessus pour les campagnols des prairies. Les campagnols mâles adultes de notre colonie ne forment généralement pas les préférences du partenaire lorsqu’ils cohabitent avec une femelle (Lim et al., 2004b).

CRF1- et CRF2pharmacologie sélective et préférence du partenaire

Les campagnols adultes des Prairies ont été canulés bilatéralement dans NAcc comme décrit ci-dessus et divisés en trois groupes: 0.1 pg CRF (n = 10), 0.1 pg CRF plus 10 pg CRF1 antagoniste (CP-154,526) (n = 25) et 0.1 pg CRF plus 10 pg CRF2 antagoniste (anti-sauvagine-30) (n = 15). Anti-sauvagine-30 a été obtenu auprès de Sigma (St. Louis, MO) et le CP-154,526 auprès de Michael Owens, Ph.D. (Université Emory, Atlanta, Géorgie). La concentration de 10 pg CRF1 antagoniste (CP-154,526) dans la solution 200 nL est 100 nM, tandis que la concentration de 10 pg CRF2 antagoniste (anti-sauvagine-30) dans la solution 200 nL est 10 nM. Chaque animal a reçu des injections bilatérales de 200 nl volume directement dans NAcc avant une cohabitation abrégée de l'heure 6 avec une nouvelle femelle. Immédiatement après la cohabitation, les sujets ont été testés pour déterminer leur préférence de partenaire, comme décrit ci-dessus. Après les tests comportementaux, les sujets ont été sacrifiés et les sites d’injection ont été vérifiés histologiquement. Les animaux dont les sites de canulation ont été placés en dehors du NAcc ont été exclus de l'analyse des données et n'apparaissent pas dans le nombre total d'animaux utilisés.

Analyse des données

Les données du test de préférence du partenaire pour chaque expérience ont été analysées en utilisant une ANOVA de type 2 dans laquelle le stimulus (partenaire ou étranger) et le traitement étaient des facteurs. En outre, les tests t de Student ont été utilisés pour comparer le temps passé en contact avec le partenaire et l'étranger dans chaque groupe de traitement. Des corrections de Bonferroni pour le niveau de signification ont été apportées pour chaque expérience afin de minimiser le risque d'erreur de type I dû à des comparaisons multiples. Les hommes ont été classés comme ayant développé une préférence de partenaire s'ils passaient plus de deux fois plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger.

Les données collectées pour l'activité locomotrice ont été totalisées sous forme de nombre de ruptures de rayons infrarouges pour chaque animal et moyennées dans chaque groupe de traitement. Les résultats ont été analysés en utilisant une ANOVA à une voie avec le traitement comme facteur indépendant.

CRF et immunohistochimie à l'Urocortine-1

Les campagnols adultes des Prairies ont été profondément anesthésiés entre les heures 10: 00 et 14: 00 avec de l’isoflurane et perfusé avec une solution saline suivi de 2% paraformaldéhyde dans du 10 mM (pH 7.4) tamponné avec du phosphate (PBS). Les cerveaux disséqués ont été postfixés pendant une nuit dans la solution 2% paraformaldéhyde / PBS et cryoprotégés dans 30% saccharose / PBS. Des coupes coronales flottant librement de trente µm d'épaisseur ont été découpées en tranches sur un cryostat et traitées pour immunohistochimie conformément aux protocoles standard (Ryabinin, Criado, Henriksen, Bloom et Wilson, 1997; Weitemier, Tsivkovskaia et Ryabinin, 2005) avec des ajustements pour le tissu campagnol effectués lors d'expériences antérieures (Lim et al., 2006). En bref, l'activité de la peroxydase endogène a été stoppée par une incubation minute par 15 avec du peroxyde d'hydrogène 0.3%. Pour l'anticorps spécifique à l'Urocortine-1, le blocage a été réalisé par une incubation de cinq heures avec de l'Albumine de sérum bovin 2%, de l'héparine 0.1%, du Triton X-0.01% dans du PBS. Pour l'anticorps spécifique du CRF, le blocage a été réalisé par une incubation de cinq heures avec 100% de sérum de chèvre, 4.5% de Triton X-0.3 dans du PBS. Les anticorps primaires de lapin reconnaissant Urocortin-100 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) ont été utilisés en dilution 1: 1. Les anticorps primaires reconnaissant le CRF (Peninsula Laboratories, San Carlos, Californie) ont été utilisés en dilution 5,000: 1. Des anticorps secondaires anti-lapin biotynylés (Vector Laboratory Inc., Burlingame, CA) ont été utilisés pour détecter les anticorps primaires. La détection des anticorps secondaires a été réalisée à l'aide du kit Vectastain ABC (Vector) et le développement enzymatique a été réalisé avec le kit Metal Enhanced DAB (Pierce, Rockford, IL, USA). La spécificité de l’immunomarquage a été évaluée par une absence complète d’immunoréactivité dans des zones où l’expression de CRF ou d’Urocortin-15,000 n’était pas connue. De plus, des expériences de contrôle de préabsorption pour ces anticorps avaient déjà été effectuées (Bachtell, Weitemier, Galvan-Rosas, Tsivkovskaia, Risinger, Phillips, Grahame et Ryabinin, 2003).

L'analyse qualitative des images a été réalisée à l'aide d'un système constitué d'un microscope Olympus BX40 et d'une caméra vidéo numérique haute résolution (Olympus Qcolor3) interfacé avec un ordinateur personnel Macintosh sous OS-X. Les images d'une seule section qui correspondaient le mieux aux animaux pour chaque région du cerveau ont été collectées numériquement à la même intensité d'éclairage. Comme aucune coloration immuno-positive n'a été observée dans les corps cellulaires de NAcc, le nombre de neurones immunoréactifs n'a pas été compté quantitativement.

RÉSULTATS

Manipulation pharmacologique des récepteurs du CRF dans le NAcc

Il avait déjà été démontré que la perfusion de CRF icv facilitait la préférence des partenaires chez les campagnols des prairies (DeVries et al., 2002). Sur la base de nos données neuroanatomiques démontrant les différences entre les espèces dans le CRF1 et CRF2 dans NACC, nous avons émis l’hypothèse que le NAcc était le lieu d’action pour la facilitation de la préférence des partenaires par le FRC. La première étude a montré que l’administration icv dépendante de la dose de CRF pouvait faciliter les préférences des partenaires chez les campagnols mâles des prairies après une cohabitation abrégée avec une femme (DeVries et al., 2002). Sur la base de cette étude, nous avons conçu des doses de CRF pour des injections spécifiques à un site dans le NAcc. Les doses que nous avons utilisées, 0.1 pg et 0.01 pg CRF, dissoutes dans une solution isotonique 200 nL (ou 100 nM et 10 nM, respectivement), étaient bien inférieures aux doses minimales efficaces effectives de 0.1 ng et 1 ng CRF dissoutes dans 1 (ou 210 nM et 2.1 μM, respectivement) (DeVries et al., 2002). Bien qu'il ait été démontré que le CRF se lie préférentiellement au CRF1, il se lie également au CRF2 avec une affinité substantielle (Ki égal à 11 et 25, respectivement) (Primus et al., 1997).

L'analyse de l'ensemble de données global à l'aide d'une ANOVA à 2 voies a révélé un effet principal significatif du stimulus animal (F (1,66) = 6.77, p <0.05), mais aucun autre effet ou interaction principal n'a été détecté. Pour déterminer quels groupes ont préféré passer du temps en contact avec les partenaires par rapport aux étrangers, les tests t de Student ont été réalisés avec des corrections de Bonferroni de la valeur p. Les campagnols des prairies témoins avec des injections bilatérales de LCR artificiel dans le pôle septal NAcc, ou 0.1 pg de CRF dans le putamen caudé, n'ont pas passé beaucoup plus de temps en contact avec le partenaire que l'animal stimulant étranger (p> 0.3, test t de Student , Niveau de Bonferroni fixé à p <0.01) (Figure 1A). Les campagnols des Prairies injectés avec la dose inférieure de CRF, 0.01 pg, avaient tendance à passer plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger (p> 0.08, test t de Student, niveau de Bonferroni fixé à p <0.01). En revanche, les campagnols des prairies recevant des injections bilatérales de la dose de CRF 10 fois plus élevée, 0.1 pg dans le pôle septal NAcc, ont passé beaucoup plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger (p <0.01, test t de Student, niveau de Bonferroni à p <0.01) (Figure 1A). En outre, alors que seul 6 des animaux témoins 13 affichait une préférence de partenaire, définie comme passant deux fois plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger, 12 des animaux 15 recevant 0.1 pg de CRF affichait une préférence de partenaire (Figure 1B). Les animaux 3 n'ayant pas indiqué de préférence de partenaire avaient de fortes préférences d'étrangers, ce qui a probablement contribué à l'absence d'un effet principal du traitement ou d'un effet d'interaction dans l'ANOVA de type 2. Ainsi, bien que les perfusions de CRF dans le NAcc aient considérablement augmenté le temps passé en contact avec le partenaire par rapport à l'inconnu, cela n'a pas entraîné d'augmentation globale du temps de contact avec le partenaire.

Figure 1 

Les micro-injections bilatérales de CRF dans les CNSN facilitent la préférence des partenaires chez les campagnols des Prairies. (A) Les animaux témoins qui ont reçu du LCR artificiel dans le NAcc ou du 0.1 pg CRF dans le caudate-putamen (CP) ne préféraient pas significativement le partenaire ...

En raison des différences dramatiques d'espèces dans le CRF1 et CRF2 densités de NAcc, nous avons émis l'hypothèse que l'action du CRF au sein de NAcc ne faciliterait la formation des préférences de partenaires que chez les campagnols des prairies, et non chez les campagnols des prés non monogames. En effet, les campagnols des prés injectés avec du LCR, ou le CRF à haute dose 0.1 pg, n'ont pas passé significativement plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger (p> 0.5, test t de Student) (Figure 2).

Figure 2 

Les micro-injections bilatérales de CRF dans le NAcc ne facilitent pas la préférence du partenaire chez les campagnols mâles non monogames. Les campagnols des prairies adultes ayant reçu une injection de CSF artificiel ou 0.1 pg de CRF dans NACC n'ont pas passé plus de temps en contact avec leur partenaire que ...

Basé sur les différences d'espèces dans le CRF1 et CRF2 distribution dans NAcc, nous avons supposé que les deux CRF1 et CRF2 modulerait le comportement de préférence du partenaire, peut-être dans des directions opposées. L'analyse de l'ensemble de données global à l'aide d'une ANOVA à 2 voies a révélé un effet principal significatif du stimulus animal (F (1,94) = 7.52, p <0.05), mais aucun autre effet ou interaction principal n'a été détecté. Campagnols des prairies injectés avec un cocktail de 0.1 pg de CRF, plus 10 pg de CRF sélectif2 antagoniste anti-sauvagine-30, n'a pas passé significativement plus de temps avec le partenaire ou l'étranger (p> 0.3, test t de Student, niveau de Bonferroni fixé à p <0.016) (Figure 3A). Il est intéressant de noter que les campagnols des Prairies ont reçu un cocktail de 0.1 pg de CRF et de 10 pg sélectif.1 antagoniste CP-154,526-1, a également montré un blocage de la préférence du partenaire (p> 0.5, test t de Student, niveau de Bonferroni fixé à p <0.016) (Figure 3A). Les campagnols des prairies témoins injectés avec 0.1 pg de CRF dans le NAcc ont été testés simultanément et se sont révélés reproduire les résultats originaux de la facilitation de la préférence du partenaire (p <0.01, test t de Student, niveau de Bonferroni fixé à p <0.016) (Figure 3A). En outre, alors que 8 parmi les campagnols des prairies traités avec 10 CRF affichait une préférence de partenaire, seul 11 des animaux 25 recevant de la CRF1 antagoniste et 6 sur des animaux 15 recevant de la CRF2 antagoniste, affiche une préférence de partenaire (Figure 3B). Nos résultats suggèrent que l'activation des deux CRF1 et CRF2 Les récepteurs dans les NAcc sont nécessaires à la facilitation induite par le CRF de la préférence des partenaires chez les campagnols des Prairies.

Figure 3 

Deux CRF1 et CRF2 les récepteurs dans le NAcc sont nécessaires pour la formation de préférence de partenaire facilitée par le CRF chez les campagnols des prairies. (A) Les animaux injectés avec 0.1 pg de CRF dans NAcc ont passé plus de temps en contact avec le partenaire que l'étranger (p <0.01, Student's ...

L'activité locomotrice ne différait pas significativement entre les groupes de traitement (F (1,80) = 1.37, p> 0.05, ANOVA unidirectionnel), bien que l'activité locomotrice ait eu tendance à être plus faible chez les animaux recevant du CRF dans le NAcc. Les résultats sont affichés dans Tableau 1. Une section histologique représentative montrant le site de canulation pour le NAcc est montrée dans Figure 4.

Figure 4 

Vérification histologique du placement de la canule. (a) L'autoradiogramme du récepteur dans la moitié gauche montre l'emplacement du CRF2 dans camp des prairies NAcc. (b) Microphotographie représentative d’une coupe de cerveau colorée au Nissl illustrant le placement de la canule se terminant dans ...
Tableau 1 

Activité locomotrice représentée par le nombre total de coupures de faisceaux infrarouges ou de traversées de cages, en moyenne dans chaque groupe de traitement. Il n'y a pas de différences significatives entre les groupes de traitement (F = 1.37, p> 0.05, ANOVA à un facteur).

Immunoréactivité de CRF et Ucn-1 dans les NAcc

Pour montrer des microphotographies montrant les ligands endogènes du récepteur du CRF présents dans le gène NAcc, nous avons effectué une immunoréactivité du CRF et de l'Urocortine-1 (Ucn-1) chez des campagnols adultes des Prairies. Des sections représentatives du cerveau traitées pour l’immunocytochimie du CRF sont présentées dans Figure 5. Des fibres immunoréactives vis-à-vis du CRF ont été observées chez les NAcc des deux sexes, sans différence évidente dans la distribution ou la densité des fibres (Figure 5b). Les fibres Ucn-1 n’ont pas été détectées dans le cancer du sein, ni chez les campagnols mâles ni chez les femelles des prairies (Figure 5c). Ainsi, il est possible que le CRF soit l’un des ligands endogènes susceptibles de se lier physiologiquement au CRF.1 et CRF2 récepteurs dans le campement NACC pour faciliter la préférence du partenaire. Il est à noter que le CRF s'est lié à la fois au CRF1 et CRF2, avec une affinité supérieure d'environ deux à dix fois supérieure pour le CRF1 (Primus et al., 1997). Cependant, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que d'autres ligands endogènes tels que Urocortin-2 ou Urocortin-3 puissent également contribuer au contrôle neural de la formation de liaisons de paires.

Figure 5 

Immunoréactivité du CRF et de Ucn-1 chez les campagnols des Prairies. (a) Schéma de l'atlas du rat montrant la zone d'agrandissement 10x de NAcc (voir le rectangle) (Paxinos et Watson, 1998). (b) Coupe de campagnol des Prairies montrant les fibres immunoréactives au CRF dans le NAcc (voir flèches). c) Prairie ...

DISCUSSION

Dans les études précédentes, nous avons identifié les différences entre les espèces de CRF accumbal.1- et CRF2 expression qui est en corrélation avec l’organisation sociale de quatre espèces de campagnol. Les campagnols des prairies et des pins monogames avaient des taux plus élevés de CRF2 dans les NACC et les niveaux inférieurs de CRF1 dans les NACC, comparé aux espèces non monogames de prairie et de campagnol des montagnes (Lim et al., 2005). Sur la base de ces données, nous avons émis l’hypothèse que l’action de la CRF au sein du CNRS était essentielle au comportement social monogame des campagnols des prairies. Dans la présente étude, nous montrons pour la première fois que les micro-injections de CRF directement dans les CNS facilitent la préférence des partenaires chez les campagnols des prairies mâles. Une analyse ANOVA dans les deux sens a mis en évidence un effet principal de l'animal de stimulation, c'est-à-dire que le contact avec le partenaire a pris plus de temps que ne le fait l'étranger, mais aucun effet principal du traitement ou de l'interaction n'a été détecté. Les préférences des étrangers forts chez les animaux 3 du groupe 0.1 pg CRF NAcc ont gonflé la variance, empêchant ainsi la détection d'un effet d'interaction. Cependant, des comparaisons séparées du temps passé avec des vers de partenaires inconnus ont révélé des préférences significatives pour le partenaire du groupe 0.1 pg CRF NAcc. Cet effet a été reproduit dans l'étude antagoniste, attestant de la robustesse de l'effet. Ce changement dans les préférences du partenaire n'était pas associé à une augmentation statistiquement significative du temps passé avec le partenaire ou à une diminution du temps passé avec un étranger, mais plutôt au résultat d'une préférence générale accrue pour le partenaire par rapport à l'inconnu. En revanche, la CRF n'a aucun effet sur la préférence des partenaires chez les campagnols des prés non monogames. De plus, nous montrons que cet effet de facilitation est modulé par l’action du CRF au niveau du CRF1 et CRF2 récepteurs. Enfin, nous montrons des preuves photomicrographiques que des fibres immunoréactives au CRF sont présentes dans le campement des prairies, ce qui indique que le CRF pourrait être l’un des ligands endogènes agissant sur le CRF.1 et CRF2 récepteurs dans les pays en développement pendant la formation des préférences du partenaire. Prises ensemble, ces données démontrent un rôle nouveau pour les systèmes de CRF agissant au sein du CNRS dans le comportement social.

Nos données montrant que le CRF dans le NAcc facilite la préférence des partenaires confortent notre hypothèse initiale selon laquelle les systèmes de CRF accumbal sont impliqués dans la formation de liens de paires chez le campagnol des prairies. Nous avions en outre supposé que CRF2 les récepteurs, en particulier, étaient critiques compte tenu de l'abondance du CRF2 récepteurs dans les deux espèces de campagnol monogames mais pas dans les deux espèces de campagnol non monogame (Lim et al., 2005). Les résultats de l'expérience sur le campagnol des prés corroborent cette hypothèse, car la perfusion de CRF n'a aucun effet sur la préférence du partenaire chez une espèce dépourvue de CRF.2 récepteurs dans NAcc. En outre, nous avons constaté que la co-administration d'un CRF2antagonistes non sélectifs: préférence du partenaire chez les campagnols des prairies. Ces données révèlent un rôle potentiellement critique pour le CRF2 récepteurs en formation de liaison de paires.

Cependant, nous avons également constaté que la co-administration d'un CRF1antagoniste sélectif bloqué la préférence du partenaire chez les campagnols des Prairies. Ce résultat était plus surprenant étant donné que CRF1 les récepteurs sont exprimés en NAcc chez les espèces non monogames et monogames. Prises ensemble, ces données soulignent l’importance de la tous les deux sous-types de récepteurs pour l'expression de la préférence du partenaire, et soulignent la possibilité que la spécificité du récepteur soit une question complexe sur laquelle une exploration plus poussée pourrait bénéficier. Il est possible qu'il y ait une interaction dynamique entre les deux sous-types de récepteurs dans NAcc pendant le comportement de liaison de paires, et il pourrait être intéressant d'explorer plus avant les phénotypes cellulaires de la CRF.1- et CRF2-expression de neurones, ou pour voir si CRF1 et CRF2 les récepteurs pourraient même se localiser sur les mêmes neurones. Il est également possible que d’autres agents tels que la protéine de liaison au CRF, qui pourrait servir de réservoir au CRF endogène, soient impliqués (Jahn, Eckart, Brauns, Tezval et Spiess, 2002).

Les doses efficaces de CRF pour les injections spécifiques au site dans le CNS, qui ont facilité la préférence du partenaire, n'ont entraîné aucun effet significatif du traitement médicamenteux sur l'activité locomotrice, qui est généralement interprétée comme un comportement de type anxiété. DeVries et Carter (2002) ont trouvé des doses efficaces d'icv de CRF correspondant aux préférences des partenaires chez 0.1 et 1.0 ng (210 nM et 2.1 µM, respectivement) et n'ont pas détecté de différences d'activité locomotrice entre les groupes de traitement (DeVries et al., 2002). Leurs doses étaient 1000 à 10,000 plus de concentration et au moins deux à vingt fois plus concentrée que les doses que nous avons utilisées spécifiquement dans NAcc (10 nM et 100 nM). Dans notre étude, bien que nous n'ayons pas détecté de différences significatives d'activité locomotrice entre les groupes de traitement, il existait cependant une légère tendance à la réduction du nombre de passages dans les cages chez les animaux recevant du CRF seul vers le centre de soins de longue durée. S'il est possible que le FRC exerce des effets subtils sur le comportement de type anxiété et donc sur la locomotion, ce qui pourrait à son tour affecter la formation des préférences du partenaire, nous pensons que l'explication la plus plausible est que la diminution du nombre de passages en cage dans le groupe du FRC est un sous-produit de préférence du partenaire, c’est-à-dire le temps passé dans la cage du partenaire uniquement. Cela conforte l'hypothèse selon laquelle le CRF pourrait jouer un nouveau rôle distinct dans la régulation du comportement social, éventuellement indépendant des effets de l'axe HPA sur l'anxiété.

Nous montrons également des preuves photomicrographiques de l'immunoréactivité du CRF dans le NAcc dans la même région que le CRF.2 récepteurs dans les campagnols des prairies monogames. Ceci suggère que le CRF pourrait être l’un des ligands endogènes agissant sur le CRF1 et CRF2 récepteurs dans NAcc. Bien qu'il ait été démontré que le CRF se lie préférentiellement au CRF1, il se lie également au CRF2 avec une affinité substantielle (Primus et al., 1997). Des fibres immunoréactives Ucn-1 n’ont pas été observées dans le gène NAcc, mais ont été observées dans d’autres régions du cerveau, telles que le noyau Edinger-Westphal (Lim et al., 2006). Nous n'avons pas pu cartographier les fibres d'Urocortine-2 ou d'Urocortine-3 dans le cerveau du campagnol terrestre en raison de l'absence d'immunocoloration spécifique; cependant, il serait intéressant de déterminer si ces ligands potentiels, qui lient également le CRF2 récepteurs de haute affinité, sont également présents dans le NAcc avec le CRF2 récepteurs.

Le cerveau antérieur ventral, et en particulier le NAcc, a été maintes fois identifié comme la région cérébrale cruciale pour la formation de liaisons de paires chez les campagnols des prairies. Étant donné le rôle joué par le CNRC dans la voie de récompense de la dopamine mésolimbique, il a été supposé que des mécanismes naturels de récompense et de renforcement sont à la base de la formation de liens de paire, de telle sorte que le partenaire est associé de manière sélective à la récompense (Aragona et al., 2003a; Lim, Murphy et Young, 2004a). Nous avons déjà montré par des manipulations pharmacologiques et génétiques que les récepteurs de la vasopressine V1a du cerveau antérieur ventral (cerveau antérieur) sont nécessaires à la formation des liaisons de paires masculines, même surexprimées chez des espèces de campagnol non monogame (Lim et al., 2004b; Lim et Young, 2004). Les récepteurs de l’ocytocine dans le NCSM sont nécessaires à la préférence du partenaire chez les campagnols des Prairies (Young, Lim, Gingrich et Insel, 2001). Il a également été démontré que les récepteurs D1 et D2 de la dopamine accumbal modulaient la formation et le maintien de la préférence des partenaires chez les hommes comme chez les femmes;Aragona et al., 2003a; Aragona et al., 2006; Aragona, Liu, Yu, Damron, Perlman et Wang, 2003b; Liu et Wang, 2003). Ainsi, l'activation des récepteurs CRF contribue probablement à un circuit plus large qui converge dans le NAcc pour produire ce comportement social complexe. Conformément à cette hypothèse, il a été prouvé que les récepteurs du CRF du NAcc peuvent moduler la libération de dopamine dans le striatum (Lu, Liu, Huang et Zhang, 2003), ainsi que des preuves préliminaires récentes suggérant que l’activation du récepteur du CRF de NAcc peut stimuler la pression sur les barres pour un renforcement naturel (Berridge, Pecine et Schulkin, 2004). Une autre étude a montré que le CRF2 Les récepteurs de la région tegmentale ventrale, qui envoient des projections dopaminergiques au NAcc, peuvent induire une potentialisation à long terme, un corrélat physiologique de l’apprentissage comportemental et une association de récompense (Ungless, Singh, Crowder, Yaka, Ron et Bonci, 2003). Étant donné que la préférence des partenaires est supposée être une forme d’apprentissage par la récompense naturelle, les récepteurs CRF de NACC peuvent jouer un rôle similaire dans la potentialisation synaptique sous-jacente lors de la formation de liens de paires chez les campagnols des prairies.

La formation de liens de paires dans la nature est un processus cognitif complexe qui nécessite l'intégration de nombreux stimuli externes et états internes. La formation de liens de paires résulte de la synthèse de plusieurs processus comportementaux, notamment la reconnaissance sociale, l'approche et la motivation sociale, et implique l'apprentissage et la mémoire. L'ocytocine et la vasopressine sont intégralement impliquées dans le traitement neural des stimuli sociaux et la formation de mémoires sociales (Bielsky, Hu, Szegda, Westphal et Young, 2004; Ferguson, Young, Hearn, Matzuk, Insel et Winslow, 2000). La dopamine peut être impliquée dans l'état de motivation poussant l'interaction sociale avec son partenaire et dans le renforcement nécessaire pour établir une préférence de partenaire. Le CRF peut fournir un mécanisme par lequel l'état de stress interne module la préférence du partenaire. La signalisation CRF pourrait également permettre les changements à long terme de la plasticité neuronale lors de la formation de la liaison de paires. Chaque système de neurotransmetteur joue un rôle différent mais crucial dans le comportement complexe de la liaison de paires, et le blocage de tout système perturberait la formation d'une liaison de paire.

Le rôle de la CRF dans la régulation du comportement social a été peu étudié, malgré l'abondance des études associant la CRF aux comportements de stress et d'anxiété. Il existe de fortes preuves que CRF2 l’activation des récepteurs pour réduire les comportements anxieux et de type dépression chez la souris (Bale, Contarino, Smith, Chan, Or, Sawchenko, Koob, Vale et Lee, 2000; Bale and Vale, 2003). Le comportement social, le stress et l'anxiété sont étroitement liés, en particulier dans les comportements impliquant un soutien social ou la maîtrise de l'isolement social. Les campagnols des prairies qui ont formé des liaisons par paires présentent des taux plasmatiques de corticostérone élevés pendant la séparation sociale du partenaire, et la réunion avec le partenaire ramène ces taux à leur niveau de référence (Carter, DeVries, Taymans, Roberts, Williams et Getz, 1997). Les campagnols mâles des prairies subissant une nage forcée, un facteur de stress psychologique, montrent une facilitation de la formation des liens du couple après une cohabitation abrégée avec le partenaire (DeVries et al., 1996). Enfin, les mâles liés par paires qui sont séparés de leur partenaire présentent plus de stratégies d'adaptation passives dans le test de natation forcée que leurs homologues séparés par un frère ou une soeur, et de tels changements comportementaux sont accompagnés d'une augmentation de l'ARNm de la CRF dans le NAcc (Bosch, Nair, Neumann et Young, 2005).

Ces données suggèrent que les comportements sociaux et de stress ont une relation réciproque et, de plus, les mêmes molécules impliquées dans le stress et l'anxiété jouent également un rôle important dans le comportement social. En fait, il a été prouvé que les neuropeptides «sociaux», vasopressine et ocytocine, pourraient moduler le comportement face au stress et à l’anxiété (Bielsky et al., 2004; Landgraf, Gerstberger, Montkowski, Probst, Wotjak, Holsboer et Engelmann, 1995; Liebsch, Wotjak, Landgraf et Engelmann, 1996; Mantella, Vollmer, Li et Amico, 2003; Bague, Malberg, Potestio, Ping, Boikess, Luo, Schechter, Rizzo, Rahman et Rosenzweig-Lipson, 2006; Windle, Shanks, Lightman et Ingram, 1997). Ainsi, les mêmes molécules qui modulent l'état de stress interne peuvent contribuer à la régulation de comportements sociaux tels que la formation de liaisons de paires, et que les molécules et circuits développés dans le but d'un comportement peuvent en fait contrôler de manière dynamique l'autre.

Remerciements

À l'Université Emory, nous remercions le Dr Michael J. Owens de nous avoir gracieusement fourni le composé CP-154,526. Nous voudrions également remercier Lorra Miller et Meera Modi pour leur aide dans l’expérience du campagnol des prés. Enfin, nous voudrions remercier les Drs. A. Courtney DeVries de l’Ohio State University et C. Sue Carter de l’Université de l’Illinois à Chicago pour leurs travaux pionniers sur la CRF dans les prairies et la correspondance du Dr DeVries sur les expériences pharmacologiques.

Subvention: Cette recherche a été financée par le NIH attribue MH65050 à MML, AA13738 à AER, MH58616 à ZXW, MH64692 à LJY et NSF STC IBN-9876754 et Yerkes Center Grant RR00165.

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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