La liaison sociale diminue les propriétés enrichissantes de l'amphétamine grâce à un mécanisme à médiation par les récepteurs D1 de la dopamine (2011)

J Neurosci. Manuscrit de l'auteur; disponible en PMC Dec 1, 2011.

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PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

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Abstract

Bien que les effets protecteurs des liens sociaux sur l'usage / l'abus de drogues soient bien documentés, nous en savons peu sur les mécanismes neuronaux sous-jacents. Utilisation du campagnol des prairies (Microtus ochrogastre) - un rongeur socialement monogame qui forme des liaisons par paires à long terme après l'accouplement - nous démontrons que le conditionnement à l'amphétamine (AMPH) induit une préférence de lieu conditionnée (CPP) chez les hommes nus, sexuellement naïfs (SN), Bien que le traitement à l'AMPH ait induit une libération similaire de DA dans le noyau accumbens (NAcc) des hommes SN et PB, il a eu des effets différentiels sur la liaison du récepteur NAcc D1 (D1R). Spécifiquement, le traitement à l'AMPH a augmenté la liaison à D1R dans le SN, mais a diminué la liaison à D1R chez les hommes PB. NAcc D1R, mais pas D2R, l'antagonisme bloquait la CPP induite par l'AMPH chez les hommes SN et l'activation de NAcc D1R avant le conditionnement de l'AMPH permettait la CPP induite par l'AMPH chez les hommes PB. Ensemble, nos données démontrent que l'expérience de la liaison de paires diminue les propriétés enrichissantes de l'AMPH par le biais d'un mécanisme à médiation D1R.

INTRODUCTION

Il est bien reconnu que la consommation de drogue et l’abus de drogues ont de profondes conséquences sur une variété de comportements sociaux, y compris le lien social (Young et al., 2011a). Réciproquement, des facteurs sociaux, tels que la présence ou l'absence de forts liens sociaux pendant le développement ou tout au long de la vie adulte, peuvent avoir un impact sur la consommation de drogue et sur la vulnérabilité à la toxicomanie. Par exemple, des liens forts entre les adolescents et leurs parents ont été associés à une probabilité moindre de problèmes de toxicomanie (Ellickson et al., 1999; Bell et autres, 2000). En outre, chez les personnes déjà toxicomanes, des relations étroites entre les époux aident à récupérer de la toxicomanie (Kosten et al., 1987). En revanche, des attachements sociaux faibles peuvent accroître la vulnérabilité à la toxicomanie, car les styles d'attachement insécurisés des adultes sont positivement associés à l'abus d'alcool et de substances illicites (Brennan et Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Les mécanismes neuronaux sous-jacents à l’interaction entre le lien social et l’usage de drogues sont encore largement méconnus. Cependant, le système dopaminergique mésolimbique (DA) - en particulier la neurotransmission DA dans le noyau accumbens (NAcc) - peut être impliqué (Young et al., 2011a). Études dans le campagnol des prairies (Microtus ochrogastre) —Un rongeur socialement monogame qui crée des liens durables entre des partenaires adultes (c'est-à-dire des liens de paires) (Insel et Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - ont montré que NAcc DA intervient à la fois dans la formation et le maintien des liaisons de paires (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). De plus, la neurotransmission de NAcc DA est activée par toutes les drogues connues (Di Chiara et Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob et Nestler, 1997; Nestler, 2005) et une exposition répétée à un médicament psychostimulant modifie la libération de DA et la sensibilité des récepteurs, ainsi que la morphologie des neurones NAcc (Henry et al., 1989; Robinson et Kolb, 1999). On pense que ces changements sous-tendent les modifications de comportement induites par les médicaments (Robinson et Becker, 1986), y compris les comportements sociaux (Fiorino et Phillips, 1999).

Le comportement de liaison des paires et sa régulation par la neurotransmission par DA dans le NAcc ont été bien caractérisés chez le campagnol des Prairies (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), de récents efforts ont été déployés pour faire de cette espèce un modèle animal permettant d’examiner l’interaction comportementale entre le lien social et l’usage / la toxicomanie, ainsi que ses mécanismes neuronaux sous-jacents. Il a été démontré que l’AMPH avait des propriétés intéressantes chez les campagnols des prairies, car son conditionnement induit une préférence de lieu conditionné (CPP) chez les deux sexes (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), et ce processus est médiatisé par la neurotransmission par DA dans le NAcc (Curtis et Wang, 2007; Liu et al., 2010). Plus intéressant encore, l'exposition répétée à l'AMPH inhibe la formation de préférences de partenaire induites chez les campagnols mâles et cette altération de la liaison des paires induite par l'AMPH est régulée - au moins en partie - par l'activation du récepteur de type NAX DA D1 (D1R) (Liu et al., 2010). Dans la présente étude, nous avons étudié les effets de l'expérience de la liaison de paires sur le CPP induit par l'AMPH. Nous avons émis l’hypothèse que l’expérience de la formation de paires réduirait les effets gratifiants d’AMPM et que NACC DA pourrait être impliqué dans ce phénomène comportemental.

Matériels et méthodes

Sujets

Les sujets étaient des campagnols mâles des prairies (M. ochrogaster) d'une colonie d'élevage de laboratoire. Les sujets ont été sevrés à l'âge de 21 et logés dans des cages en plastique dans des cages en plastique (12 × 28 × 16 cm). L'eau et la nourriture étaient fournis ad libitum. Toutes les cages ont été maintenues selon un cycle lumière-obscurité 14: 10 et la température a été maintenue à 20 ° C. Les sujets autour des jours 75 ont été hébergés en permanence avec leur frère de même sexe (et sont donc restés naïfs sexuellement (SN)) ou ont été jumelés à une femme intacte non apparentée pendant deux semaines pour former un couple uni (PB). Les sujets SN et PB ont été testés vers l'âge de 90.

Conditionnement AMPH et test de CPP

Ces procédures ont été effectuées comme décrit précédemment (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). En bref, l’appareil d’essai pour le CPP était composé de deux cages (12 × 28 × 16 cm); un noir avec un dessus en métal et un blanc avec un dessus en filet, reliés par un tube creux (7.5 × 16 cm). Les campagnols des Prairies ont généralement tendance à préférer la cage blanche à la cage noire (Aragona et al., 2007), cette préférence présente de nombreuses différences. Par conséquent, le jour 1, nous avons testé les préférences de cage initiales de tous les sujets lors d’un pré-test 30 min. Au cours de cet essai, tous les sujets ont eu libre accès aux deux cages et nous avons quantifié le temps passé par chaque individu dans chaque cage. Les jours 2 – 4, les sujets ont reçu deux séances de conditionnement physique 40 min, des heures 6 séparées. Au cours de la séance du matin, les sujets ont reçu 1.0 mg / kg d’AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) dissous dans une solution saline% 0.9 (groupes SN-AMPH et PB-AMPH) ou saline seule (groupes SN-salin et PB-saline ) et ont été placés dans la cage dans laquelle ils ont passé moins de temps au pré-test (cage conditionnée). Dans la séance de l'après-midi, tous les sujets ont reçu une injection de solution saline et ont été placés dans l'autre cage. Le jour 5, les sujets ont été à nouveau testés pour les préférences de cage dans un post-test 30 min. Immédiatement après le post-test, les sujets ont été rapidement décapités et leur cerveau gelé sur de la glace carbonique. Des coupes de cerveau ont ensuite été traitées pour une liaison autoradiographique par un récepteur de type D1R et DA D2 (D2R).

Microdialyse cérébrale et analyse HPLC-ECD

Les sondes de microdialyse ont été construites comme décrit précédemment (Curtis et Wang, 2007) et ont été implantés dans le NAcc gauche (coordonnées stéréotaxiques de bregma: mm antérieur 2.1, mm latéral 0.6, ventrale 6.3 mm) sous anesthésie au pentabarbitol de sodium (1mg / 10kg, poids corporel). Les animaux ont été autorisés à récupérer pendant une nuit et ont ensuite été testés le lendemain matin. Les sondes ont été perfusées en continu à 2.3 µl / min avec une solution isotonique pour le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 et 0.9 mM MgCl2 (Sved et Curtis, 1993)).

Après une nuit de récupération, quatre échantillons de base de 20 min ont été prélevés dans des flacons contenant 5 µl d’acide perchlorique 0.1N. Par la suite, les sujets ont reçu une injection intrapéritonéale (ip) d’AMPH (1.0mg / kg) et des échantillons de dialysat ont été prélevés en continu à des intervalles 20 min pendant 3 heures. Les échantillons de dialysat ont été immédiatement congelés à -80 ° C jusqu'à l'analyse. Les quantités de DA et de DOPAC dans chaque échantillon ont été déterminées en utilisant une chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique (HPLC-ECD) comme décrit précédemment (Curtis et Wang, 2007). À la fin de la période d'échantillonnage, les sujets ont été sacrifiés pour évaluer le placement de la sonde.

Autoradiographie du récepteur DA

Des coupes cérébrales coronales (20 µm) à des intervalles de 120 µm ont été traitées pour la liaison autoradiographique des récepteurs DA à l'aide d'une méthode établie (Aragona et al., 2006). En bref, les coupes ont été rincées dans du Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) et incubées dans du tampon ionique Tris-HCl 50 mM contenant 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl.2 et 1 mM MgCl2 soit [125I] SCH23982 (ligand D1R) ou [125I] 2'-iodospipérone (ligand D2R) (PerkinElmer). Ensuite, les coupes ont été fixées dans 0.1% paraformaldéhyde et soigneusement rincées dans du tampon d’ions Tris-HCl. Les lames ont été plongées dans de l'eau distillée, séchées à l'air et exposées à un film BioMax MR (Kodak) pour générer des autoradiogrammes. Les densités optiques des liaisons D1R et D2R dans les NAcc et CP ont été quantifiées dans des sections de cerveau anatomiquement appariées 3 par animal à partir d'autoradiogrammes en utilisant un programme d'image informatisé (NIH IMAGE 1.64).

Canulation stéréotaxique et microinjection

Les sujets ont été anesthésiés avec du pentobarbital de sodium et des canules bilatérales en acier inoxydable de calibre 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) ont été implantés de manière stéréotaxique et dirigés vers le NAcc, comme décrit précédemment (Aragona et al., 2003). Les sujets ont été autorisés à récupérer pendant 3 – 7 jours. Les sujets ont reçu des microinjections de liquide céphalorachidien artificiel (CSF; 3nl / side) ou de CSF contenant l’agoniste de D30R, SKF 200, l’antagoniste D1R, SCH 38393, ou le Antagoniste du D1R, l’éticlopride (Sigma, St. Louis, OH). Après le test de CPP, tous les sujets ont été rapidement décapités et leurs cerveaux ont été extraits afin de vérifier histologiquement les sites d’injection. Les sujets avec des canules mal placées ont été exclus de l'analyse des données.

Quantification des données et analyse statistique

Le CPP a été déterminé par une paire d'échantillons t test comparant le temps passé par les sujets dans la cage conditionnée entre les pré-tests et les post-tests. Les entrées en cage entre les pré-tests et les post-tests ont également été analysées par t test pour déterminer si l’activité locomotrice affectée par l’AMPH, un agoniste D1R ou un antagoniste de D1R ou D2R a été affectée. Les quantités absolues de DA et de DOPAC de base dans les dialysats ont été comparées entre les groupes en utilisant un t tester. Pour évaluer les effets de l'AMPH au fil du temps, les quantités d'AD et de DOPAC dans chaque échantillon de référence et après l'échantillon ont été exprimées sous forme de pourcentage de la quantité de référence moyenne. Ces valeurs ont ensuite été analysées par une ANOVA à mesures répétées suivie d'un test posthoc de Student-Neuman-Keuls (SNK). Enfin, les différences de groupes dans les densités de liaison de D1R et D2R dans les NAcc et CP ont été analysées par une ANOVA à deux voies suivie par un test SNK posthoc.

Conception expérimentale

L'expérience 1 a été conçue pour révéler les effets de l'expérience de la liaison de paires sur le CPP induit par l'AMPH. Les mâles SN et PB ont été pré-testés dans l'appareil CPP. Ils ont ensuite été divisés en groupes 4 ayant reçu des injections de solution saline (n = 5 pour SN et n = 9 pour hommes PB) ou d'AMPH (1.0mg / kg; n = 8 pour SN et n = 8 pour hommes PB) au cours de séances de conditionnement matinales au cours des trois prochains jours (Liu et al., 2010). Par la suite, tous les sujets ont reçu un post-test du RPC.

L'expérience 2 a comparé la libération de DA induite par l'AMPH dans le NAcc entre des hommes SN (n = 6) et PB (n = 5). Les sujets ont été implantés avec une sonde de microdialyse dirigée vers le NAcc. Après une nuit de récupération avec perfusion continue d’une solution isotonique à travers les sondes, quatre échantillons de dialysat de base 20 min ont été recueillis. Par la suite, les sujets ont reçu une injection ip d’AMPH (1.0mg / kg) et des échantillons de dialysat ont été prélevés en continu toutes les minutes 20 pendant X heures. Ces échantillons ont ensuite été analysés pour les concentrations de DA et de 3-acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) par analyse HPLC-ECD (Curtis et Wang, 2007).

L'expérience 3 a examiné l'effet des interactions entre la liaison de paires et le traitement à l'AMPH sur la liaison du récepteur DA dans le NAcc. Des sections de cerveau des sujets testés dans l'expérience 1 ont été traitées pour la liaison de D1R et D2R en utilisant une autoradiographie du récepteur.

L'expérience 4 a testé le rôle des récepteurs NAcc DA dans la CPP induite par l'AMPH. Les mâles SN ont été implantés avec des canules de guidage bilatérales destinées au NAcc. Après une récupération de 3 d, les sujets ont reçu un test préliminaire de CPP, puis ont été assignés de manière aléatoire à l’un des groupes expérimentaux 5 ayant reçu des injections intra-NAcc de CSF (n = 8) ou de CSF contenant un effet faible (4ng / side; n = 8 ) ou forte (100ng / side; n = 6), dose d'un antagoniste de D1R, SCH 23390, ou dose faible (4ng / side; n = 8) ou élevée (100ng / side; n = 7) d'un antagoniste D2R, éticlopride. Trente minutes plus tard, les sujets ont reçu une injection d’AMPH (1.0mg / kg; ip). Cette procédure a été répétée pendant 3 jours consécutifs pendant le conditionnement AMPH. Par la suite, les sujets ont reçu un post-test du RPC.

L'expérience 5 a examiné le rôle des D1R NAcc dans la médiation de la CPP induite par l'AMPH chez les hommes PB. Les sujets PB ont été divisés en trois groupes ayant reçu des injections intra-NAcc de CSF (n = 10) ou CSF contenant un agoniste de D1R, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12), ou un antagoniste de D1R, SCH 23390ng (4ng / side). , n = 10), avant le conditionnement AMPH. La canulation du cerveau, les injections d’AMPH et les tests de PPC étaient les mêmes que ceux décrits dans l’expérience 4.

RÉSULTATS

L’expérience de la liaison par paires diminue les propriétés enrichissantes d’AMPH

Dans notre étude précédente, le traitement par l’AMPH avait altéré les préférences des partenaires induits par l’accouplement chez les campagnols mâles des Prairies, ce qui indique un effet inhibiteur de l’exposition à l’AMPH sur le comportement de liaison des paires (Liu et al., 2010). Dans la présente étude, nous avons testé la relation réciproque: les effets de l'expérience de la liaison de paires sur la récompense AMPH. Trois jours de conditionnement avec 1.0 mg / kg d’AMPH ont induit une CPP chez les hommes SN (t = 2.45, p <0.05) mais pas chez les mâles qui avaient été jumelés à une femelle pendant 2 semaines (c.-à-d. Mâles PB) (Figure 1a). Les injections salines n'ont eu aucun effet dans les deux groupes. Il est important de noter qu'aucune différence n'a été constatée dans les fréquences de croisement de la cage de l'animal entre les tests préalables et postérieurs aux tests, ce qui suggère que l'altération de la PPC chez les hommes PB n'était pas due à une activité locomotrice altérée au cours du test comportemental (Figure 1b).

Figure 1  

Le conditionnement à l’amphétamine (AMPH) induit une préférence de lieu conditionnée (CPP) chez les campagnols naïfs sexuellement (SN), mais non par paires (PB). (a) Hommes SN ou PB ayant reçu une solution saline (respectivement: solution salée SN ou solution saline PB) au cours des jours 3 de conditionnement ...

Le traitement à l'AMPH induit la libération de DA dans le NAcc chez les hommes SN et PB

Il n'y avait pas de différences significatives entre les hommes SN et PB dans les quantités absolues de DA ou de DOPAC dans les échantillons de base de microdialyse (Figure 2, encarts). L’administration d’AMPH a entraîné une augmentation significative du DA extracellulaire (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Cependant, l'ampleur et la durée de ces augmentations ne différaient pas entre les mâles SN et PB - les niveaux de DA étaient significativement plus élevés que le niveau de référence dans les deux groupes pour chacune des deux premières périodes d'échantillonnage (40 min au total), puis sont revenus lentement au niveau de référence (Figure 2, panneau du haut). L’administration d’AMPH a entraîné une diminution significative de la DOPAC extracellulaire dans le NAcc chez les hommes SN et PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) et, encore une fois, ces effets étaient similaires dans les deux groupes. Ni les mâles SN ni PB n'ont retrouvé leurs niveaux de base avant la fin de l'échantillonnage (Figure 2, panneau inférieur).

Figure 2  

Niveaux de dopamine extracellulaire (DA) et d'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) dans le noyau accumbens (NAcc) d'hommes naïfs sexuellement (SN) et liés par paires (PB) après un traitement à l'amphétamine. Quantités absolues de DA et de DOPAC dans les dialysats de base ...

Le traitement à l'AMPH modifie de manière différentielle la liaison à D1R dans le NAcc des hommes SN et PB

Des études antérieures ont démontré que le traitement à l'AMPH améliore l'expression du gène et de la protéine NAcc D1R (Liu et al., 2010). En outre, l’expérience de la liaison par paires élève la liaison D1R (Aragona et al., 2006) dans le CNER des campagnols des prairies. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que des altérations de la liaison du récepteur DA dans le NAcc pourraient sous-tendre l’interaction comportementale entre la liaison de paires et la récompense AMPH. Nous avons traité des sections de cerveau de sujets utilisés dans les tests CPP pour la liaison autoradiographique du récepteur DA. L’analyse ANOVA à deux voies a révélé une interaction significative entre l’expérience sociale (SN ou PB) et le type d’injection (solution saline ou AMPH) sur la liaison de D1R dans le NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Le test posthoc a révélé que les densités de liaison D1R dans les NAcc des groupes SN-AMPH et PB-saline étaient comparables et significativement plus élevées que celles des groupes SN-saline et PB-AMPH (Figure 3a). Ni le traitement à l'AMPH ni l'expérience de la liaison de paires n'ont modifié la densité de liaison de D2R dans le NAcc (Figure 3b). En outre, aucune différence de groupe n'a été trouvée dans la liaison de D1R ou de D2R dans le putamen caudé (les données ne sont pas présentées).

Figure 3  

La liaison de paires et l'AMPH interagissent pour affecter la liaison du récepteur DA. (a) Le conditionnement à l'AMPH augmentait de manière significative la densité de liaison de NAX D1R chez les hommes SN (SN-AMPH) par rapport aux témoins injectés avec une solution saline (solution saline SN). Cependant, les hommes PB ayant reçu une injection de solution saline ...

L'activation de NAcc D1R est un médiateur de la récompense AMPH chez les hommes SN

Chez les campagnols mâles, les injections sous-cutanées d'un antagoniste du D1R, mais non du D2R, avant les séances de conditionnement de l'AMPH ont éliminé le CPP induit par l'AMPH (Liu et al., 2010). Compte tenu du rôle établi du NAcc DA dans la récompense AMPH chez d’autres espèces de rongeurs (Yokel et Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), nous avons émis l’hypothèse que l’accès aux D1R dans le NAcc pendant le conditionnement est essentiel pour le traitement de la PPC induite par l’AMPH chez les campagnols des prairies mâles SN. Nous avons constaté que les hommes SN recevant des injections de liquide céphalo-rachidien (LCR) dans le NAcc présentaient une CPP induite par l'AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Figure 4). Cependant, l'administration intra-NAcc d'un antagoniste de D1R, SCH 23390, à une dose faible (4 ng / côté) ou élevée (100 ng / côté) avant les séances de conditionnement, a éliminé le CPP induit par l'AMPHFigure 4). En revanche, l'administration intra-NAcc d'un antagoniste de D2R, l'éticlopride, à un niveau faible (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) ou élevé (100 ng / côté; t = 2.30, p <0.05), n'a pas bloqué la PPC induite par AMPH (Figure 4). Aucune différence n'a été trouvée dans la fréquence des croisements de cage entre les tests préalables et les tests ultérieurs dans aucun groupe, ce qui indique que le traitement n'a aucun effet sur l'activité locomotrice (les données ne sont pas présentées).

Figure 4  

Implication des récepteurs de type NAcc DA D1 (D1R) et de type D2 (D2R) dans la PPC induite par l'AMPH chez des campagnols mâles naïfs de sexe. Tous les sujets ont reçu AMPH pendant les séances de conditionnement. Chaque jour 3 de conditionnement, 30 min avant AMPH ...

L'activation des D1R dans le NAcc permet la CPP induite par l'AMPH chez les hommes PB

Des études antérieures ont montré que l’activation de NAcc D1R est essentielle pour la PPC induite par l’AMPH et pour l’agression sélective, et nuit à la formation de préférences des partenaires chez les campagnols des prairies mâles (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Compte tenu du rôle des D1R dans ces comportements et de la conclusion selon laquelle la liaison NAcc D1R est plus faible chez les hommes PB-AMPH que chez les hommes PB-saline et SN-AMPH (Figure 3a), nous avons émis l’hypothèse que la diminution de l’activité de D1R dans le NAcc pourrait être responsable de l’absence de CPP induite par l’AMPH chez les hommes PB. Pour tester cette hypothèse, nous avons injecté du CSF ou un LCR contenant un agoniste ou un antagoniste de D1R de manière spécifique dans le NAcc avant chacune des trois séances de conditionnement, puis nous avons testé la présence de CPP induite par AMPH. Comme on pouvait s'y attendre, les hommes PB ayant reçu une injection de LCR ne présentaient pas de CPP induite par l'AMPH (Figure 5). Cependant, les hommes PB ayant reçu des injections intra-NACC de l'agoniste de D1R (t = 4.69, p <0.001), mais pas d'antagoniste, présentait une CPP induite par l'AMPH (Figure 5). Il n'y avait pas de différences dans les fréquences de croisements de cage entre le pré-test et le post-test pour tous les groupes (les données ne sont pas montrées).

Figure 5  

L'activation du récepteur de type DA D1 (D1R) dans le NAcc permet la CPP induite par l'AMPH chez des campagnols mâles des prairies liés. Tous les sujets ont été liés et ont reçu de l'AMPH au cours de séances de conditionnement. Chaque jour 3 de conditionnement, 30 min avant AMPH ...

DISCUSSION

Des études menées chez des modèles humains et animaux ont montré une relation étroite entre consommation / abus de drogues et comportement social (Young et al., 2011a). En raison de son rôle bien connu dans la génération de comportements motivés, le système d'AD mésolimbique est dans une position clé pour assurer la médiation de l'interaction entre les drogues d'abus et le comportement social. Nous avons récemment démontré qu'une exposition répétée à l'AMPH altère la formation de liens de paires chez les campagnols mâles des prairies et que le NAcc DA atténue cet effet (Liu et al., 2010). Dans la présente étude, nous démontrons que l'expérience de la liaison de paires altère le CPP induit par l'AMPH et que cet effet est également médié par le NAcc DA. Prises ensemble, ces études démontrent une interaction réciproque entre la liaison de paires et la récompense AMPH et suggèrent un rôle pour DA NAcc dans la régulation de telles interactions.

Dans la présente étude, nous avons utilisé un paradigme du RPC déjà établi (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) pour étudier les effets de l’expérience de la liaison par paires sur les propriétés enrichissantes de l’AMPH. Nous utilisons le terme ambigu «propriétés enrichissantes» pour décrire l’impact d’AMPM sur le conditionnement de lieu, car il nous permet d’aborder simultanément les composantes individuelles de la récompense, y compris l’hédonisme, l’apprentissage associatif et la motivation par incitation (Berridge et Robinson, 2003) - qui ont été impliqués dans des processus sous-jacents au conditionnement de place (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham et Patel, 2007), sans faire de distinction entre eux. Nos résultats démontrent que le conditionnement de l'AMPH a induit un CPP chez les campagnols mâles du SN, mais non du PB, et offrent donc la première preuve empirique que l'expérience de la liaison de paires diminue les propriétés enrichissantes de l'AMPH. Bien que ce soit la seule étude à examiner les effets de l’expérience des liens de couple sur les propriétés enrichissantes des drogues d’abus, des études antérieures ont montré que d’autres expériences / facteurs sociaux peuvent également influer sur le rendement des médicaments. Par exemple, des rats élevés avec plusieurs cohortes sociales auto-administrés avec moins d’AMPM (Bardo et al., 2001) et la cocaïne (Schenk et al., 1987) au cours de sessions répétées que les rats élevés seuls. De même, les rats élevés dans un environnement enrichi contenant de nouveaux objets et des cohortes sociales auto-administrés avec moins d’AMPM, ont mis fin au comportement d’auto-administration plus tôt et ont nécessité des doses plus élevées d’AMPH pour rétablir la recherche de drogues que les rats logés seuls (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). En outre, les rats femelles entraînées à la presse à levier pour cocaïne ont présenté une réponse nettement moins nette après la grossesse et après la parturition (Hecht et al., 1999), suggérant que le processus de reproduction et les changements neurobiologiques liés aux expériences maternelles peuvent diminuer les propriétés de renforcement de la cocaïne. Cette idée est en outre corroborée par la découverte que les rats vierges préféraient un environnement associé à la cocaïne et exprimaient facilement un CPP induit par la cocaïne (Seip et al., 2008), alors que les mères en lactation préféraient fortement un environnement associé aux chiots par rapport à un environnement associé à la cocaïne (Mattson et al., 2001). Ensemble, ces études impliquent que des facteurs sociaux peuvent réduire les propriétés enrichissantes des psychostimulants. Nos résultats étendent ces résultats et démontrent que l'expérience de la liaison de paires diminue la récompense AMPH chez les campagnols des Prairies.

Les propriétés gratifiantes des médicaments psychostimulants, tels que l'AMPH, dépendent de l'augmentation de la libération de DA NAcc induite par le médicament et de l'activation ultérieure des récepteurs DA (Yokel et Wise, 1975; Di Chiara et Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Par conséquent, des modifications de l'un ou l'autre de ces facteurs peuvent sous-tendre les effets de l'expérience de la liaison de paires sur la récompense AMPH. Les niveaux de DA libérés ont été étroitement corrélés aux effets subjectifs positifs de la toxicomanie (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) et la libération de DA NAcc induite par un psychostimulant a été altérée par l'expérience sociale dans certains cas (par exemple, l'isolement précoce de la vie: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), mais pas les autres (p. ex. logements sociaux enrichis: (Bardo et al., 1995)). Dans la présente étude, le traitement à l'AMPH a augmenté le niveau de DA extracellulaire dans le NAcc, ce qui concorde avec les rapports précédents (Di Chiara et Imperato, 1988; Curtis et Wang, 2007; McKittrick et Abercrombie, 2007). En outre, l'AMPH a induit une diminution immédiate et prolongée du taux de DOPAC extracellulaire dans les deux groupes. Cette découverte est en accord avec celles d'études précédentes et avec le rôle connu de l'AMPH dans l'inhibition de la monoamine oxydase, une enzyme impliquée dans la dégradation de la DA (Vert et el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis et Wang, 2007). Dans les deux cas, la magnitude et la configuration temporelle des modifications extracellulaires du NAcc étaient comparables entre les hommes SN et PB, ce qui suggère qu'il est peu probable que les effets de la liaison de paires sur la récompense AMPH soient liés à la libération ou au métabolisme de NAcc DA.

Bien que l'expérience de liaison de paires n'ait pas influencé la libération ou le métabolisme de DA induite par l'AMPH, elle a néanmoins influencé les effets de l'AMPH sur la liaison du récepteur NAcc DA (c'est-à-dire l'expression et / ou l'affinité du récepteur DA). Par exemple, conformément aux études précédentes, le traitement par l’AMPH a augmenté l’expression de NAX D1R chez les hommes SN (Liu et al., 2010) et l’expérience de la liaison par paire ont également augmenté la liaison NAcc D1R (Aragona et al., 2006). Cependant, l'effet de l'AMPH sur la liaison NAcc D1R a été inversé chez les hommes PB par rapport aux hommes SN, car les hommes PB présentaient une diminution significative de la liaison à D1R après le traitement par AMPH. Aucune différence de groupe n'a été trouvée dans la liaison NAcc D2R dans les études actuelles ou précédentes (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Ensemble, ces données démontrent que l'expérience de la liaison de paires et l'exposition à l'AMPH conduisent chacune à des changements spécifiques à D1R au sein du NAcc of SN. De plus, comme AMPH affecte de manière opposée la liaison NAX D1R des voles SN et PB, nos données indiquent que la liaison sociale peut être un facteur médiateur important des effets de l’AMPH sur le système DA mésolimbique. De même, il a été démontré que la cocaïne induisait un changement de signal positif fort dans le sang dans l’ensemble du système de DA mésolimbique chez les femelles vierges, mais une réponse BOLD largement négative chez les mères en lactation, mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (Ferris et al., 2005) - indique également que l'expérience sociale / sexuelle peut jouer un rôle important dans la réponse neurobiologique à la toxicomanie. Les altérations de la liaison aux récepteurs, telles que celles décrites ci-dessus, peuvent avoir des effets profonds sur le comportement car elles modifient la réactivité du cerveau aux neurotransmetteurs libérés. Chez les hommes SN, par exemple, l'augmentation de la liaison de D1R induite par l'AMPH peut jouer un rôle important lors du conditionnement de l'AMPH, car le blocage intra-NAcc de D1R, mais non celui de D2R, a inhibé le CPP induit par l'AMPH - un résultat cohérent avec celui d'autres espèces (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). En conséquence, chez les hommes PB, une diminution de la liaison de NAcc D1R peut expliquer l'absence de CPP induite par AMPH, l'activation de NAcc D1R pendant le conditionnement AMPH ayant activé le CPP induit par AMPH chez les hommes PB. Ensemble, ces données indiquent que les diminutions de l'expression / affinité de NAcc D1R induites par l'AMPH peuvent sous-tendre les effets de l'expérience de la liaison de paires sur la récompense de l'AMPH.

Il convient de mentionner deux parallèles intéressants entre nos résultats et ceux d’autres études qui ont examiné le lien entre la toxicomanie et le comportement social. Tout d’abord, la liaison de paires et l’exposition répétée à l’AMPH ont induit, chacune indépendamment, des modifications similaires dans le système DA mésolimbique des campagnols des prairies mâles (c.-à-d. Une liaison améliorée à D1R (Aragona et al., 2006) et d'expression (Liu et al., 2010) dans le NAcc). De même, les expériences sexuelles et les expositions répétées à des psychostimulants ont augmenté la densité des épines dendritiques sur les neurones à épine moyenne de la coquille de NCCR chez le rat (Robinson et Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). De plus, les tétées allaitant des mères allaitantes et l'administration de cocaïne chez des femelles vierges ont induit des profils similaires d'activation BOLD positive dans le système mésocorticolimbique (Ferris et al., 2005). Ensemble, ces données appuient la notion selon laquelle les drogues abusives usurpent les mécanismes neuronaux et les circuits qui induisent des comportements adaptatifs (Panksepp et al., 2002). Deuxièmement, nos données suggèrent que les réponses neurobiologiques différentielles à l'AMPH chez les hommes SN et PB pourraient être à la base des différences de groupe dans le comportement induit par l'AMPH. De même, les rates en lactation ont montré une suppression de l’activité dans le système DA mésocorticolimbique en réponse à la cocaïne (par opposition à l’augmentation de l’activité observée chez les femelles vierges) (Ferris et al., 2005) et une réduction de l'auto-administration de cocaïne (Hecht et al., 1999), renforçant en outre la notion selon laquelle les changements physiologiques associés à l'expérience sociale peuvent atténuer les propriétés gratifiantes des drogues d'abus.

La présence de liens sociaux forts à l’âge adulte peut réduire la vulnérabilité à la toxicomanie (Kosten et al., 1987). Cependant, les mécanismes neuronaux sous-jacents à ce phénomène comportemental sont relativement inconnus, peut-être en raison de l'absence d'un modèle animal approprié. Dans la présente étude, nous avons établi le campagnol des Prairies en tant que modèle animal afin d'étudier les mécanismes neuronaux sous-jacents aux effets protecteurs du lien social chez l'adulte sur la vulnérabilité à la toxicomanie. Nos résultats indiquent que l'expérience de liaison de paires diminue les propriétés enrichissantes de l'AMPH et que le système DA mésolimbique - en particulier la neurotransmission DA dans le NAcc - atténue cet effet. Ces résultats, ainsi que ceux de nos études précédentes (Liu et al., 2010), jettera les bases de recherches futures sur les mécanismes neuronaux sous-jacents à la relation réciproque entre consommation / abus de drogues et lien social, ce qui pourrait en définitive fournir des informations importantes sur la prévention ou le traitement de la toxicomanie.

Remerciements

Nous remercions Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Mélissa Martin et Adam Smith pour leur lecture critique de ce manuscrit. De plus, nous remercions Terry E. Robinson d’avoir lu une première version de ce manuscrit et de nous avoir fourni de précieuses suggestions. Ces travaux ont été soutenus par les subventions DAF31-25570 à KAY, HDR01-48462 à JTC et DAR01-19627, DAK02-23048 et MHR01-58616 à ZXW.

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