La neurobiologie de la liaison de paires: informations d'un rongeur socialement monogame (2011)

Kimberly A. Young, Kyle L. Gobrogge, Yan Liuet Zuoxin Wang^*

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La formation de relations durables entre des partenaires adultes (c.-à-d. Des liens de couple) fait partie intégrante du comportement social humain et a été impliquée dans la santé physique et psychologique. Cependant, en raison de la complexité inhérente de ces liaisons et de la rareté relative avec laquelle elles sont formées chez d'autres espèces de mammifères, nous en savons étonnamment peu sur leur neurobiologie sous-jacente. Au cours des dernières décennies, le campagnol des Prairies (Microtus ochrogastre) est apparu comme un modèle animal de liaison par paires. La recherche sur ce rongeur socialement monogame a fourni de précieuses informations sur les mécanismes neurobiologiques qui régulent les comportements de liaison de paires. Ici, nous passons en revue ces études et discutons de la régulation neuronale de trois comportements inhérents à la création de liens en paires: la formation de préférences de partenaires, le développement ultérieur d’agressivité sélective envers des conspécifiques inconnus et la prise en charge bi-parentale de jeunes. Nous nous concentrons sur le rôle de la vasopressine, de l'ocytocine et de la dopamine dans la régulation de ces comportements, mais discutons également de l'implication d'autres neuropeptides, neurotransmetteurs et hormones. Ces études peuvent non seulement contribuer à la compréhension des liens de paires chez notre propre espèce, mais peuvent également fournir un aperçu des causes sous-jacentes des déficits sociaux constatés dans plusieurs troubles de la santé mentale.

2.1. Études de comportement sur le terrain

Le campagnol des prairies est une espèce de rongeur socialement monogame qui vit principalement dans les prairies du centre des États-Unis [106]. Il a été suggéré que l’adaptation à cet environnement difficile, avec des sources de nourriture limitées et des réserves d’eau limitées [27, 92, 159], peut avoir contribué à l’évolution d’une stratégie de vie socialement monogame chez cette espèce [38, 218].¹ Les premières études sur le terrain utilisant des pièges à captures multiples ont montré que les campagnols des Prairies forment des liens à long terme et voyagent ensemble dans la nature, des couples de mâles et de femelles étant capturés à plusieurs reprises ensemble [94]. En outre, l’utilisation de la radiotélémétrie combinée à un piégeage à répétition a permis d’observer que des couples de mâles et de femelles occupent ensemble des nids et partagent un domaine vital pendant les saisons de reproduction et les saisons de reproduction [69, 94, 95]. Des études supplémentaires ont démontré que ces couples reproducteurs restent généralement ensemble jusqu’à la mort d’un membre et que, dans de nombreux cas, le partenaire survivant ne se couple pas avec un nouveau partenaire [38, 96, 97]. De plus, les campagnols mâles des prairies contribuent à la protection des nids en excluant les mâles et les femelles inconnus des abords du nid et du domaine vital, et contribuent également à la construction du nid [97, 205]. Bien que les comportements des parents masculins soient difficiles à observer dans des conditions naturelles, en raison des conclusions décrites ci-dessus et du degré élevé d'investissement paternel constaté chez d'autres espèces monogames, il était prédit que les campagnols des Prairies étaient très paternels [205, 230], et cette prévision a été confirmée dans des études comportementales ultérieures dans des conditions de laboratoire.

2.2. Études de comportement en laboratoire

Les comportements de liaison des paires de campagnols des Prairies ont été largement caractérisés en laboratoire. Les campagnols des Prairies naïfs sexuellement sont très sociaux et affichent un comportement d’affiliation non sélectif envers les conspécifiques [194]. Après une cohabitation et / ou une accouplement prolongés, les campagnols des Prairies développent des préférences sociales et sexuelles pour leur partenaire familier [68, 69, 102, 229]. Cette affiliation sélective (Fig 1A) s'accompagne d'une agression sélective envers des conspécifiques inconnus [8, 99, 100, 124, 223, 224, 231]. En outre, la paire accouplée partage un nid, reste ensemble pendant la gestation et affiche les soins biparentaux tout au long de la lactation [158, 174]. Ci-dessous, nous décrivons en détail ces comportements et les paradigmes comportementaux utilisés pour les mesurer.

 

Figure 1

Caractérisation en laboratoire des comportements associés à la liaison de paires. (A) La photo montre des campagnols mâle et femelle des deux côtés. (B) Appareil à trois chambres utilisé pour tester les préférences du partenaire. Trois cages identiques sont connectées ...

La formation de préférence de partenaire est un indice fiable de liaison de paires et se caractérise par un contact sélectif, une affiliation et une copulation avec le partenaire sur un étranger [105]. Dans un environnement contrôlé, ce comportement est étudié à l'aide d'un test de préférence du partenaire à trois chambres développé au préalable dans le laboratoire de la Dre Sue Carter [229] et ensuite adopté par de nombreux autres laboratoires. L'appareil de test consiste en une cage centrale reliée par des tubes creux à deux cages identiques, l'une contenant un animal familier (partenaire) et l'autre, un animal inconnu (étranger) (Fig 1B). Ces deux animaux stimulants sont attachés de façon lâche dans leurs cages respectives et ne sont pas autorisés à interagir l'un avec l'autre. Lors d'un test de préférence de partenaire 3-h, le sujet est placé dans la chambre centrale et est autorisé à se déplacer librement dans l'appareil de test. Dans certains laboratoires, un programme informatique personnalisé, associé à des capteurs de lumière de faisceau photométrique placés à travers les tubes creux qui relient les cages, permet de surveiller le temps passé par le sujet dans chaque cage et la fréquence des entrées dans la cage. Les comportements sociaux, y compris l'accouplement et les contacts côte à côte, sont filmés pendant ce test et ensuite quantifiés. La formation de préférence de partenaire est inférée lorsque le sujet passe beaucoup plus de temps en contact côte à côte avec le partenaire qu'avec l'étranger. Les heures de cohabitation 24 avec les accouplements chez les campagnols mâles et femelles induisent de manière fiable la formation de préférence des partenaires, alors que les heures de cohabitation sociale 6 en l'absence d'accouplement n'induisent pas ce comportement [124, 125, 229] (Fig 1C). Ce paradigme comportemental a été utilisé avec succès dans des études neuroanatomiques, neurochimiques et pharmacologiques pour examiner la neurobiologie de la formation de préférences de partenaires [216, 237, 245].

Un autre comportement qui se manifeste après l'accouplement chez les campagnols des prairies est l'agression envers des étrangers conspécifiques. Cette agression est dirigée contre des hommes et des femmes inconnus, mais pas contre le partenaire familier, et a donc été appelée «agression sélective». L’agression sélective chez les campagnols des prairies est évaluée en laboratoire à l’aide d’un paradigme résident-intrus semblable à celui utilisé chez la souris [162, 231]. Dans ce paradigme, un animal conspécifique inconnu (intrus) est placé dans la cage du sujet (résident). Les interactions comportementales entre le résident et l'intrus sont enregistrées sur vidéo lors d'un test minute 6 – 10. La fréquence et la durée de divers comportements agressifs sont ensuite quantifiées. Des études utilisant ce paradigme ont démontré que les campagnols mâles sexuellement naïfs présentent de très faibles niveaux d’agression envers les intrus [124, 224, 231]. Cependant, après 24 heures de cohabitation avec l'accouplement, les comportements agressifs envers les intrus sont considérablement augmentés [124, 224, 231]. Bien que cette agression vise à la fois les hommes et les femmes, des comportements d'attaque offensifs intenses ne sont observés qu'à l'égard des hommes étrangers, mais pas des femmes étrangères, à ce stade [224]. L'agression sélective est également durable; il dure au moins deux semaines après la formation des préférences du partenaire [8, 99, 100]. De plus, les hommes jumelés pendant cette période prolongée (c'est-à-dire les hommes liés par paires), contrairement à ceux qui ne sont jumelés que pendant X heures, manifestent des comportements d'attaque intenses à l'égard de femmes étrangères, même sexuellement réceptives, rejetant ainsi les nouveaux partenaires potentiels (Fig 1D) [8, 99, 100]. Il a donc été suggéré que l’agression sélective ne joue pas seulement un rôle important dans la protection du partenaire et du territoire [37, 38], mais peut également fonctionner pour maintenir la liaison de paire existante [8, 10] et limiter les copulations extra-paires. Bien que l’agression sélective n’ait été systématiquement testée que chez les campagnols mâles, il existe des preuves permettant de penser que les femelles peuvent également présenter ce comportement [[94]. L'expression fiable de la préférence du partenaire et de l'agression sélective par les campagnols des Prairies dans des conditions de laboratoire soigneusement contrôlées met en évidence l'utilité de ce modèle animal dans les études comportementales neuroendocriniennes.

Campagnols des prairies, semblables à la plupart des espèces qui forment des liens de couple entre les partenaires adultes [86], affichez les soins biparentaux des jeunes (c’est-à-dire que la mère et le père aident à élever la progéniture) (Fig 1E). Comme les soins maternels sont omniprésents chez les espèces de mammifères, nous concentrerons notre discussion sur les soins biparentaux sur le rôle du père (c'est-à-dire les soins paternels). Le comportement paternel chez les campagnols des prairies a été observé en laboratoire dans des enclos semi-naturalistes [104, 158, 174]. Après la naissance de la portée, les pères affichent tous les schémas de comportement parental manifestés par les femmes, à l'exception des soins infirmiers [174, 205]. Ceux-ci comprennent les comportements parentaux directs, tels que se blottir (s'accroupir), se toiletter, se mettre en contact et retrouver ses petits, ainsi que des comportements indirects, tels que la construction de nids et la garde-manger [104, 174, 205, 230]. Les pères continuent même à faire preuve de sollicitude paternelle envers leur progéniture après la naissance de portées ultérieures [218, 220]. Cependant, en présence de juvéniles, les pères des campagnards des Prairies passent moins de temps dans le nid natal à manifester un comportement paternel et plus de temps à rechercher de la nourriture [93, 218]. La présence de mineurs peut réduire le besoin de soins paternels directs de la part du père, car les mineurs qui restent dans le nid natal au-delà du sevrage contribuent souvent au soin des portées ultérieures - un comportement appelé «alloparenting» [104, 198, 218, 220, 222]. Le comportement alloparental chez les juvéniles et les femelles adultes sexuellement naïves ressemble aux soins du père chez les pères [198, 218, 220], et ces comportements paternels sont renforcés par une expérience sociale / sexuelle avec une femme non apparentée [18]. Il est important de noter que la présence du père et le comportement paternel facilitent le développement physique et comportemental de la progéniture [4, 218, 220], constat similaire aux effets bénéfiques susmentionnés des soins paternels sur nos propres enfants. Ainsi, la compréhension des mécanismes régulant les comportements paternels pourrait fournir des informations importantes sur les soins parentaux optimaux chez les espèces de mammifères qui forment des liens de paires, y compris les nôtres.

4.1 Activation cérébrale associée à la formation de préférences de partenaires

Une approche couramment utilisée dans l'étude des interactions entre le cerveau et le comportement consiste à cartographier l'expression génétique immédiate précoce dans le cerveau à la suite d'un test comportemental. Par exemple, Fos est le produit protéique du gène précoce immédiat, fos, qui est rapidement exprimé dans les neurones après l’activation et peut être facilement visualisé par immunocytochimie. Par conséquent, la coloration immunoréactive de Fos (Fos-ir) a été utilisée dans des expériences neuroendocriniennes comportementales pour identifier une activation neuronale régionale dans le cerveau associée à la présentation de comportements spécifiques.

Chez les campagnols des prairies, la coloration par le Fos-ir induite par l'appariement hétérosexuel, la cohabitation et / ou l'accouplement dans plusieurs zones du cerveau, y compris MeA, BNST et MPOA, chez les mâles et les femelles [56, 169]. L'accouplement, en particulier, était lié à une augmentation des niveaux de Fos-ir dans le MeA, le BNST, le MPOA et le noyau gracile du médullo oblongata, impliquant ainsi ces zones du cerveau en tant que composants fonctionnels d'un circuit de couplage susceptible de contribuer à la formation de préférences du partenaire [50, 51, 169]. Les études sur les lésions ont également révélé un rôle préférentiel pour les partenaires campagnards des Prairies, car les lésions axonales qui épargnaient les axones chez les campagnols des Prairies mâles diminuaient leur comportement affilié envers une femelle familière mais n’avaient aucun effet sur le comportement exploratoire, la locomotion ou olfactif. enquête [133].

4.2. Régulation neuropeptidique de la formation des préférences du partenaire

Les premières preuves indiquant que l'AVP et l'OT peuvent jouer un rôle important dans la formation des préférences des partenaires proviennent d'études ayant pour objet les effets de l'expérience sociale et sexuelle - conditions préalables à la formation de préférences des partenaires induite naturellement - sur ces systèmes de neuropeptides dans le cerveau du campagnol des Prairies. Chez les campagnols mâles, la cohabitation avec l’accouplement a augmenté le nombre de cellules marquées par l’ARN AVP dans le BNST [214] et a diminué la densité de fibres AVP-ir dans le LS [18]. Alors que les neurones BNST-AVP se projettent sur le LS [60], ces données suggèrent que l’accouplement facilite la synthèse d’AVP dans la libération de BNST et de libération d’AVP dans le PE de campagnol des prairies mâle [216]. L’accouplement étant essentiel pour la formation des préférences des partenaires chez les mâles [124], ces données offrent une preuve corrélative de l'implication de l'AVP dans la formation des préférences du partenaire. Chez les femmes, l’exposition à des signaux chimiosensoriels masculins a altéré la densité de la OTR dans l’AOB, indiquant que l’OT pourrait jouer un rôle dans la formation des préférences des partenaires chez les campagnols des Prairies [233].

La manipulation pharmacologique de ces systèmes a fourni une preuve directe du rôle joué par AVP et OT dans la formation des préférences du partenaire. L'administration intracérébroventriculaire (icv) d'un antagoniste de V1aR a bloqué la formation de préférence du partenaire chez les campagnols mâles, alors que l'administration centrale de l'AVP induisait les préférences du partenaire en l'absence d'accouplement [43, 231]. De même, l'administration icv de préférences de partenaires induites par l'AVP chez les campagnards des prairies après juste une heure de cohabitation avec un homme, et cet effet a été bloqué par l'administration concomitante d'un antagoniste de V1aR, ce qui indique que l'AVP régule la formation des préférences du partenaire chez les deux sexes [43]. Le traitement en ergothérapie a également influencé la formation des préférences du partenaire chez les deux sexes. Plus précisément, l’administration icv d’OT a induit des préférences de partenaires chez les hommes et les femmes et ces effets ont été bloqués par une administration concomitante avec un antagoniste de l’OTR [43]. Bien que ces données indiquent que l’AVP et l’OT régulent la formation des préférences du partenaire chez les deux sexes, il est important de noter que les doses efficaces de neuropeptides diffèrent entre les hommes et les femmes [43].

Les manipulations spécifiques au site ont depuis mis en évidence plusieurs régions du cerveau importantes pour la régulation de la formation des préférences du partenaire par AVP et OT. Chez les mâles, l'administration d'un antagoniste de V1aR directement dans la LS ou la VP, mais pas dans plusieurs autres régions du cerveau, a inhibé la formation de préférences de partenaire induites par l'accouplement, alors que l'administration d'AVP directement dans les préférences de partenaire induites par LS en l'absence d'accouplement (Fig 2B) [146, 149]. En outre, l'administration d'un antagoniste de l'OTR dans la PE des campagnols mâles des prairies a également empêché la formation de la préférence du partenaire induite par l'accouplement [149]. Chez les femmes, en revanche, le cortex pré-liminaire (PLC; une partie du mPFC) et le NAcc ont été impliqués dans la régulation neuropeptidergique de la formation des préférences du partenaire [150, 244]. Les niveaux d'ergothérapie ont augmenté dans les NACC lors d'une expérience sociosexuelle avec un homme [187]. En outre, l’injection d’OT directement dans les préférences des partenaires induites par NAcc en l’absence d’accouplement, alors que le blocage des OTR dans cette région ou le PLC empêchait la formation de préférences des partenaires induits par l’accouplement (Fig 2E) [150, 244].

Plusieurs études utilisant le transfert de gène à médiation par un vecteur viral pour délivrer et réguler l'expression de gènes présentant un intérêt pour des régions cérébrales spécifiques ont corroboré les conclusions selon lesquelles la neurotransmission de l'AVP dans la neurotransmission de la VP et de l'OT dans le NAcc régulerait les préférences des partenaires chez les campagnols des plaines mâles et femelles. . Chez les hommes, par exemple, un vecteur viral adéno-associé a été utilisé pour délivrer le gène V1aR dans le VP [183]. Comme prévu, cette manipulation a entraîné une augmentation de la densité de V1aR dans cette région. Fait intéressant, ces mâles ont formé des préférences de partenaire en l’absence d’accouplement, ce qui corrobore les conclusions selon lesquelles une neurotransmission de l’AVP accrue dans le VP peut faciliter la formation de préférences de partenaire chez les campagnols des Prairies [183] (Fig 2C). En outre, la surexpression de V1aR dans la VP de campagnols des prés mâles, induisant la formation de préférences de partenaires chez cette espèce socialement espionne [145]. De la même manière, la surexpression de OTR dans le CNRS de femmes naïves sexuellement naïves a accéléré la formation de préférences des partenaires par rapport aux témoins (Figue 2F), mais ce traitement n’a pas modifié la formation des préférences du partenaire chez les campagnols femelles [188]. Prises ensemble, ces études mettent en évidence l’importance et les effets spécifiques du site de l’AVP et de l’OT sur la formation des préférences des partenaires chez les campagnols mâles et femelles.

4.3. Régulation DA de la formation des préférences du partenaire

Des travaux récents ont démontré que la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des Prairies est également réglementée par l'AD centrale, en particulier le système d'AD mésolimbique, un groupe de cellules productrices d'AD originaires de la VTA et projetées par le NAcc, le mPFC et d'autres régions du cerveau antérieur. On pense que ce circuit neuronal participe intégralement à l'attribution d'une valeur motivationnelle aux stimuli environnementaux, ce qui entraîne la génération de comportements adaptatifs dirigés vers un objectif [120, 232]. Par exemple, l’AD mésolimbique est impliquée depuis longtemps dans l’attribution de la sonorité à des mesures incitatives telles que l’alimentation et les partenaires réceptifs, générant de ce fait des comportements tels que l’alimentation et la reproduction qui sont essentiels à la survie [120, 232]. De même, le DA mésolimbique a été proposé pour faciliter le choix du partenaire, ce qui permet de concentrer l’effort d’accouplement sur les congénères préférés [80], hypothèse corroborée par les données décrites ci-dessous. L'implication de ce système dans la formation des préférences du partenaire est logique dans un contexte évolutif, dans la mesure où les pressions de sélection nécessitant la formation d'un partenariat entre partenaires conduiraient probablement à une valeur motivationnelle accrue attribuée à son partenaire et à l'affiliation sélective qui caractérise un lien de paire.

Les premières preuves expérimentales suggérant l'implication du DA dans la formation des préférences du partenaire provenaient de manipulations pharmacologiques périphériques. Rappelez-vous que le nombre d'heures de cohabitation avec 24 et l'accouplement induisent de manière fiable les préférences des partenaires chez les campagnols mâles et femelles. Bien que l'injection de solution saline n'ait pas eu d'incidence sur la formation des préférences du partenaire avant l'appariement, l'halopéridol, un antagoniste non sélectif du DAR, a bloqué les préférences des partenaires induites par l'accouplement chez les deux sexes [7, 217]. En outre, le traitement avec de faibles doses d’apomorphine, un agoniste non sélectif du DAR, a facilité la formation de préférences de partenaires après seulement X heures de cohabitation en l'absence d'accouplement [7, 217]. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'activation du DAR est essentielle pour la formation des préférences du partenaire chez le campagnol des prairies.

La première preuve fonctionnelle à impliquer l'AD mésolimbique dans la formation des préférences du partenaire a été la constatation que l'accouplement augmente l'activité de l'AD dans le NAcc de campagnols des prairies mâles et femelles [7, 98]. Chez les femelles, par exemple, les taux de DA extracellulaire ont augmenté de près de 51 par rapport au niveau de base au cours de l'accouplement [98]. De même, les hommes accouplés ont enregistré 33% de chiffre d’affaires DA en plus dans cette région par rapport aux hommes non accouplés [7]. La preuve directe du rôle du DA NAcc dans la formation des préférences du partenaire provenait de manipulations pharmacologiques spécifiques à la neurotransmission du DA. La microinjection d'halopéridol dans le NAcc a empêché la formation de préférences de partenaires induites par l'accouplement, tandis que la microinjection d'apomorphine dans cette région a facilité la formation de préférences de partenaires en l'absence d'accouplement [7]. Ces effets étaient spécifiques à chaque site, car la manipulation du DAR dans le CP, une région adjacente au NAcc qui reçoit également l'innervation DAergic des régions du cerveau moyen, n'a pas modifié la formation de préférence du partenaire [7].

Des expériences supplémentaires ont utilisé des agonistes / antagonistes spécifiques des récepteurs pour démontrer que les D1R et les D2R du NAcc régulent différemment la formation de préférences de partenaires (Fig 3A et B). Plus précisément, l'activation de NAcc D2R facilitée et le blocage de D2R empêché la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des plaines mâles et femelles, ce qui indique que l'activation de NAcc D2R est à la fois nécessaire et suffisante pour la formation de préférences de partenaires8, 98]. En revanche, l’activation de NAcc D1R a empêché la formation de la préférence des partenaires induite par l’agoniste D2R chez les campagnols mâles des Prairies, ce qui indique le rôle inhibiteur des D1R NAcc sur ce comportement [8]. Il est important de noter que ces manipulations n’ont été efficaces que lorsqu’elles ont été livrées dans le shell NAcc, mais pas dans le noyau, ce qui indique une réglementation sous-régionale des préférences des partenaires au sein du NAcc [8].

 

Figure 3

La dopamine (DA) du noyau accumbens (NAcc) régule la formation des préférences du partenaire chez le campagnol des prairies. (A) Le dessin animé illustre le circuit DA mésolimbique. Les cellules DA-ergic dans le projet de zone ventrale tegmentale (VTA) vers le NAcc et le cortex préfrontal (PFC), ...

La régulation spécifique à la DAR de la formation de préférences de partenaires dans le CNRC a récemment été examinée au niveau intracellulaire. Les D2R et les D1R sont tous deux des récepteurs transmembranaires 7 dont les effets intracellulaires sont médiés par des protéines de liaison au GTP hétérotrimériques (protéines G) (pour plus d'informations, reportez-vous à la section [163, 166]). Alors que les D2R et les D1R ont des effets similaires sur certaines voies de signalisation, ils régulent de manière différenciée l'adénosine cyclique intracellulaire 3 ', 5′-monophosphate (AMPc) en cascade de signalisation dans la sous-unité alpha de la protéine G avec laquelle ils interagissent [163, 166](Fig 3C). Les D2R se lient aux protéines G inhibitrices (Gα_i et Ga_o). Lorsque les D2R sont activés, la sous-unité alpha de Gα_{i / o} inhibe l'activité de l'adénylate cyclase (AC), entraînant l'inhibition de la production d'AMPc et une diminution de l'activité de la protéine kinase A (PKA) [163, 166]. Les D1R se lient plutôt aux protéines G stimulatrices (Gα_s et Ga_olf). L’activation de D1R entraîne une augmentation de l’activité en courant alternatif, de la production de cAMP et de l’activation de la PKA [163, 166]. Comme l'activation de D1R et D2R affecte différemment la signalisation AMPc, il a été suggéré que cette voie de signalisation pourrait sous-tendre la régulation spécifique à DAR de la formation de préférences partenaires.9]. À l'appui de cette hypothèse, la réduction de l'activité de la PKA au sein de la coquille de NACC, mais non de manière essentielle, a favorisé la formation de préférences des partenaires chez les campagnols des Prairies, résultat cohérent avec les effets de l'activation de D2R [8, 9] (Fig 3D). De plus, dans deux expériences distinctes, l'activation des protéines G stimulatrices et l'activation de la PKA dans la coquille de NAcc ont empêché la formation de préférences de partenaires induites par l'accouplement, ce qui est compatible avec les effets de l'activation de D1R [8, 9] (Fig 3D). Fait important, ces manipulations n'ont pas modifié l'accouplement ni la durée du contact pendant les heures 24 d'appariement, ce qui suggère qu'une augmentation de la signalisation de l'AMPc interfère directement avec la formation des préférences du partenaire. Prises ensemble, ces expériences démontrent que la signalisation intracellulaire par l'AMPc dans la coque de NAcc régule la formation des préférences du partenaire et peut sous-tendre les effets spécifiques du DAR sur ce comportement.

5.1. Activation cérébrale associée à une agression sélective

Une variété de régions du cerveau ont été impliquées dans l'agression sélective. Par exemple, l’affichage de ce comportement a été associé à un taux élevé de Fos-ir dans les paramètres MeA, BNST, MPOA, LS et AH (Fig 4A) [99, 224]. Dans l'une de ces régions, l'AH, une activation différentielle a été notée entre l'exposition au partenaire familier et à un inconnu étranger [99]. Plus précisément, les campagnols mâles qui ont été jumelés à une femelle pendant deux semaines (c'est-à-dire liés par paires) et qui ont ensuite été exposés à un inconnu masculin ou féminin avaient une densité significativement plus élevée de cellules Fos-ir dans l'HA que les hommes liés par paires re-exposés à leur partenaire. Fait intéressant, les hommes exposés à des intrus masculins ou féminins présentaient également une densité significativement plus élevée de cellules marquées double pour l'AVP-ir et le Fos-ir dans cette région du cerveau que les hommes ré-exposés à leurs partenaires, ce qui suggère que l'AH AVP pourrait réguler l'agression sélective. [99] (Fig 4B).

 

Figure 4

Implication de la vasopressine (AVP) et de la dopamine (DA) dans une agression sélective chez les campagnols mâles des prairies. (A) Une photomicrographie montre des corps cellulaires et des fibres immunoréactifs à l'AVP (AVP-ir) (coloration cytoplasmique brune), une coloration immuno-réactive à Fos (Fos-ir) ...

5.2. Régulation neuropeptidique de l'agression sélective

En raison du rôle connu de l’AVP dans les affichages territoriaux [79], et les différences de distribution des récepteurs AVP dans les régions du cerveau antérieur entre les campagnols monogames et polygames [123, 225], AVP a été supposé être impliqué dans la régulation de l’agression sélective. Dans la première expérience visant à tester cette hypothèse, Winslow et al. (1993) ont constaté que l’injection d’un antagoniste de V1aR, mais pas de liquide céphalorachidien (LCR), dans le ventricule latéral pendant les heures d’accouplement de 24 empêchait l’apparition d’une agression sélective induite par l’accouplement chez les campagnols mâles. De plus, la perfusion d’AVP dans les ventricules latéraux a provoqué une agression à l’égard d’un intrus chez des hommes naïfs, non exposés à la sexualité. Des manipulations similaires du système d'ergothérapie n'ont pas modifié les comportements agressifs, indiquant que la neurotransmission AVP centrale, mais pas l'OT, régule l'agression sélective chez les campagnols des prairies mâles [231].

Les manipulations spécifiques à un site dans l'AH ont également corroboré cette hypothèse [100]. Les mâles sexuellement naïfs qui ont reçu une perfusion d'AVP directement dans l'AH ont montré des niveaux d'agressivité significativement plus élevés envers une nouvelle femme que les hommes traités avec un véhicule ou avec à la fois l'AVP et un antagoniste de V1aR, indiquant que la neurotransmission de l'AVP dans l'HA peut induire une agression chez les muguets (Fig 4E). De plus, chez les campagnols mâles liés par paires, la libération d’AVP dans l’hépatite artificielle était significativement plus élevée chez les sujets exposés à un animal étranger que chez ceux exposés à leurs partenaires (Fig 4C). Fait intéressant, l’ampleur de la libération d’AVP chez ces animaux était corrélée positivement avec la fréquence de leur agression et négativement avec la durée de l’affiliation. De plus, le blocus de V1aR dans l’AH, mais pas dans d’autres régions du cerveau, a empêché l’apparition d’une agression sélective chez des mâles liés par paires, impliquant directement l’AVP AH dans ce comportement (Fig 4E). Dans la même étude, il a été constaté que les mâles liés par paires avaient des densités de V1aR significativement plus élevées, mais pas de OTR, que les hommes naïfs sexuellement (Fig 4D), suggérant que l’expérience de la liaison de paires peut provoquer des modifications neuroplastiques du système AH AVP qui sont à la base de l’émergence d’une agression sélective [100]. Cette hypothèse était corroborée par la découverte que la surexpression artificielle de V1aR par transfert de gène induit par un vecteur viral, chez des campagnols des prairies naïfs sexuellement, augmentait l’agressivité à l’égard de nouvelles femelles (Figue 4F)[100]. Prises dans leur ensemble, ces données indiquent que l’AVP dans l’AH joue un rôle essentiel dans la régulation de l’agression sélective chez les campagnols mâles des prairies.

5.3. DA régulation de l'agression sélective

La DA mésolimbique a également été impliquée dans l’agression sélective, en particulier l’agression affichée par les hommes liés par paires envers des femmes étrangères [8]. Dans deux expériences distinctes, les densités de DAR dans le cerveau des campagnols mâles des prairies naïves sexuellement ont été comparées à celles des mâles couplés avec une femelle pendant X heures ou deux semaines (c.-à-d. Liés par paire) [8]. Bien qu'aucune différence de densité de DAR n'ait été notée entre les hommes naïfs sexuellement et ceux qui s'étaient mariés avec une femme depuis X heures, les hommes liés par paires présentaient des taux significativement plus élevés de D24R, mais pas de D1R, dans le NAcc, mais pas de CP, par rapport à leur sexe. homologues naïfs (Fig 4G et H). Étant donné que deux semaines, mais pas 24 heures, de cohabitation et d'accouplement ont augmenté les D1R NACC, ces résultats indiquent que ce changement neuroplastique n'est pas nécessaire pour la formation initiale des préférences du partenaire, résultat cohérent avec le D2R, mais pas avec D1R. formation de préférence de partenaire susmentionnée - mais indique plutôt une expérience sociosexuelle étendue avec le partenaire (c’est-à-dire l’établissement complet d’un lien de couple) [8]. Il est intéressant de noter que cette augmentation des taux de D1R chez les hommes liés par paires coïncide avec l’émergence comportementale d’une agression offensive à l’égard d’une femme étrangère (les hommes jumelés à une femme pendant deux semaines présentent une agression offensive robuste à l’égard de femmes étrangères [8, 99, 100], alors que les hommes naïfs sexuellement ou autorisés à s'accoupler avec une femme pendant des heures 24 ne le font pas [224]). Par conséquent, on a émis l’hypothèse que l’augmentation des taux de D1R dans le NAcc des hommes liés par paires pourrait réguler l’agression sélective à l’égard de femmes étrangères. Le blocage pharmacologique de D1Rs NAcc a été utilisé pour tester cette hypothèse. Alors que les mâles liés par paires traités avec le LCR affichaient une forte agression offensive contre un intrus de sexe féminin, l’injection intra-NAcc d’un antagoniste de D1R a aboli cette agression (Figue 4I). Pris ensemble, ces données suggèrent que la régulation à la hausse de NAcc D1R pourrait sous-tendre la transition comportementale importante qui se produit chez les campagnols mâles à mesure qu’ils passent de la naïveté sexuelle à l’établissement de liens doubles, ce qui conduit à une agression offensive à l’égard de femelles étrangères et au maintien de le lien de paire établi [8]. Un parallèle intéressant à cette découverte est l’exposition répétée à une drogue commune, l’amphétamine, une agression accrue à l’égard des congénères et l’empêchement de la formation de préférences du partenaire [100, 151]. Fait important, ces changements de comportement ont coïncidé avec une régulation à la hausse des D1R dans le NAcc et du V1aR dans le AH, indiquant que les drogues faisant l’abus peuvent détourner des formes naturelles de neuroplasticité qui ont évolué pour maintenir les liens de paire100, 151].

6.1. Activation cérébrale associée au comportement paternel

Comme dans l'étude de la formation des préférences du partenaire et de l'agression sélective, les premières études sur le comportement paternel du campagnol utilisaient le fos-ir pour cartographier les zones du cerveau activées par l'exposition des petits et l'affichage du comportement paternel. Après exposition à un chiot conspécifique, les campagnols mâles des prairies ont présenté une coloration accrue par le Fos-ir dans certaines zones du cerveau antérieur, notamment les AOB, les MeA, les BNST, les MPOA et les LS, impliquant ainsi la participation de ces régions au traitement des signaux associés aux chiots et / ou régulation du comportement paternel [134, 222]. Le rôle du système olfactif et de la MeA dans le comportement paternel a été confirmé par des études sur les lésions chez les campagnols des prairies. Les hommes ayant subi une bulbectomie bilatérale ont présenté une diminution significative du comportement paternel ainsi que d’autres comportements sociaux, par rapport aux hommes subissant une opération fictive [135]. De plus, les lésions axio-épargnantes de la MeA ont diminué le comportement paternel chez les campagnols mâles des prairies sans affecter d'autres comportements tels que l'exploration, la locomotion et l'investigation olfactive [133]. Enfin, contrairement aux campagnols des prairies, l’exposition des petits n’a pas élevé de manière significative le marquage Fos-ir dans le MeA, le BNST, le MPOA ou le LS des campagnols des prés mâles, ce qui suggère également l’importance de ces régions cérébrales dans la régulation des soins parentaux masculins [222].

6.2. Régulation neuropeptidique du comportement paternel

Outre les comportements mentionnés précédemment, l'AVP et l'OT centraux ont également été impliqués dans les comportements parentaux, en particulier chez les femmes. L’injection d’AVP dans le ventricule latéral de rats femelles induit un comportement parental persistant [177]. De plus, les rats Long-Evans présentent un comportement parental supérieur à leurs variants mutants étroitement apparentés déficients en AVP, les rats Brattleboro [227]. L'ergothérapie, à la fois à la périphérie et au cerveau, joue également un rôle important dans les comportements associés aux soins maternels, notamment la contraction utérine lors de l'accouchement, l'éjection du lait pendant l'allaitement [87, 211] et la régulation du comportement maternel chez la femme [142, 177]. Comme OT et AVP ont donc été impliqués dans le comportement parental chez les femmes et d'autres comportements sociaux chez les femmes et les hommes, les chercheurs ont commencé à évaluer le rôle que ces neuropeptides ont joué dans la régulation du comportement parental des hommes.

Les premières preuves suggérant un rôle de ces neuropeptides dans le comportement paternel ont été fournies par des études portant sur la relation entre l'expérience paternelle et la densité de fibres AVP-ir ou l'expression d'ARNm AVP / OT dans le cerveau. Les campagnols des Prairies qui avaient été jumelés à une femelle pendant deux semaines ou étaient des pères pour la première fois manifestaient nettement plus de comportements paternels et présentaient une densité inférieure de fibres AVP-ir dans la LS, mais pas dans la MPOA, que leurs homologues naïfs sexuellement [1].17, 18]. Il est intéressant de noter que cette altération de la densité de fibres LS AVP-ir n’a pas été constatée chez les pères du campagnol des prés - qui manifestent naturellement peu ou pas de comportement paternel envers les chiots - ce qui suggère que des modifications de la AVP de LS pourraient effectivement jouer un rôle dans le comportement paternel du campagnol des prairies [17]. L'AVP dans le PVN a également été impliqué dans les comportements paternels du campagnol des Prairies, car le marquage de l'ARNm d'AVP dans cette région a été renforcé chez les campagnols des Prairies récemment devenus pères, mais n'a pas changé chez les pères du Campagnol mâle naturellement non paternels [226]. Bien que l'on en sache peu sur le rôle de l'ergothérapie dans le comportement paternel des campagnols des prairies, il existe certaines preuves que ce neuropeptide pourrait être impliqué. Par exemple, les chiots campagnards des Prairies élevés par des mères seulement recevaient moins de léchage / de toilettage et vieillissaient plus lentement que les chiots élevés par leurs deux parents. À l'âge adulte, le premier a montré moins de comportement parental dirigé par le chiot et une expression accrue d'ARNm d'OT dans l'hypothalamus que le second, mais de tels effets ont été principalement observés chez les femmes [4]. Prises ensemble, ces données indiquent que l’AVP et l’OT dans diverses régions du cerveau peuvent réguler le comportement paternel.

Peu d'études ont directement évalué l'importance fonctionnelle de l'AVP et de l'OT centraux dans le comportement paternel. Dans l'une de ces études, des modifications subtiles ont été observées dans les comportements paternels d'hommes naïfs sexuellement après l'administration de AVP ou d'OT, alors que le traitement combiné par un antagoniste de l'OTR et de V1aR modifiait les comportements paternels de manière dose-dépendante [13]. À faible dose (1ng chacun), les antagonistes de OTR / V1aR avaient tendance à augmenter le temps de latence lors de l'approche des chiots et du blocus, tandis qu'à des doses élevées (10ng chacun) le comportement paternel était considérablement réduit et l'apparition d'attaques de chiot était considérablement accrue [13]. Bien que cette étude démontre que l'AVP et l'OT centraux ont effectivement des effets fonctionnels sur le comportement paternel, des expériences supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de chaque neuropeptide sur des comportements paternels spécifiques et leurs sites d'action dans le cerveau. Dans la seule étude à ce jour, Wang et al (1994) ont examiné les effets de la manipulation de l'AVP dans la LS sur quatre des comportements paternels les plus courants, notamment lécher / toiletter, s'accroupir / se blottir, contacter et retrouver des chiots. Les campagnols des prairies mâles sexuellement naïfs auxquels on a injecté directement de l'AVP dans le LS ont passé beaucoup plus de temps à présenter leurs activités paternelles, en particulier au contact et à la position accroupie autour des chiots, que les campagnols injectés de solution saline. Ces effets ont été bloqués par une pré-injection d'un antagoniste de V1aR dans la LS, suggérant que la LS AVP est à la fois nécessaire et suffisante dans la régulation du comportement paternel [213].

Bien que les effets spécifiques de l'ergothérapie sur le comportement paternel n'aient jamais été testés, il existe des preuves suggérant que l'OTAN pourrait être impliqué. Ces preuves proviennent d’études comparatives démontrant les différences entre les espèces dans les densités de OTR de NAcc qui sont en corrélation avec les différences entre les espèces dans le comportement paternel [122], l’importance de l’activation de OTR dans d’autres comportements associés à la formation de paires chez les hommes (par exemple, la formation de préférences de partenaires) [150, 244], et diverses études documentant le rôle des OTR NAcc dans le comportement parental des femmes. Par exemple, les densités de NAcc OTR ont été associées à un comportement maternel spontané chez les campagnols adultes naïfs de sexe féminin. Plus précisément, les femelles ayant un comportement maternel présentaient une plus grande densité d'OTR dans le CNS que celles n'ayant pas de comportement maternel ou n'ayant pas attaqué les chiots [173]. Une corrélation positive similaire a été notée entre la densité de OTR de NAcc et les soins alloparentaux chez les juvéniles juvéniles172]. En outre, la densité de l'OTR dans le CNRS a été associée positivement à d'autres comportements affiliés, notamment la formation de préférences de partenaires [188]. Bien que n'ayant jamais été testés directement chez les hommes, ces données indiquent qu'il est possible que l'OT de NAcc soit impliqué dans un comportement paternel.

6.3. DA régulation du comportement paternel

De nombreuses recherches ont documenté l’importance de l’AD centrale dans les comportements maternels (voir [171] pour examen), moins d'études ont examiné le rôle du DA central dans le comportement paternel. Bien que leur nombre soit limité, ces études ont fourni des preuves préliminaires convaincantes que DA est également impliqué dans les soins parentaux masculins.

Dans la seule expérience pharmacologique à examiner la régulation DAergique du comportement paternel chez les campagnols des prairies, Lonstein (2002) a montré que le blocage du DAR avait des effets différentiels sur des aspects distincts du comportement paternel (contact, léchage et blottissement entre chiots). En particulier, le blocage des DAR avec l'antagoniste non sélectif des DAR, l'halopéridol, a altéré certains comportements paternels, notamment le contact et le léchage des chiots, mais en a renforcé d'autres, tels que se blottir au-dessus des chiots. Bien que l'halopéridol perturbe l'activité motrice générale à certaines doses [195], les effets de l'halopéridol sur certains comportements paternels, en particulier le léchage de petits, ont été observés à des doses n'altérant pas les scores d'activité totale, ce qui indique que l'activation du DAR a des effets primaires sur le comportement paternel. Par conséquent, non seulement ces données démontrent le rôle joué par DA dans le comportement paternel, mais elles montrent également que la régulation du comportement paternel par DAergic est spécifique au comportement [153]. Aucune manipulation spécifique au site n'a encore été utilisée pour révéler les régions du cerveau impliquées dans la régulation DAergic du comportement paternel. Cependant, une expérience de cartographie de l'activation neuronale en réponse à des ratons a permis de mieux comprendre ce problème. Rappelons que le cerveau du campagnol des Prairies contient un groupe de cellules DAergiques dans le pBNST et le MeApd sexuellement dimorphes - les mâles ont plus de cellules DAergiques dans ces régions que les femelles [168] - et ces cellules sont potentiellement sensibles aux androgènes et aux œstrogènes [40]. Fait intéressant, ces populations cellulaires sont activées (indiqué par le double marquage Fos / TH) dans le cerveau du campagnol mâle des Prairies après des interactions avec des ratons congénères [168], et peut donc être impliqué dans le comportement paternel.

Bien qu'aucune étude n'ait encore été menée à cette fin, il est suggéré que NACC DA pourrait également jouer un rôle dans le comportement paternel. Comme décrit précédemment, le campagnol NAcc contient des terminaux et des récepteurs DA denses, et NAcc DA joue un rôle important dans la régulation d'autres comportements sociaux associés à la formation de paires de paires, y compris la formation de préférences de partenaires et l'agression sélective chez les campagnols mâles des prairies [7, 8]. De plus, NACC DA joue un rôle bien connu dans le comportement maternel chez d'autres espèces de rongeurs. Par exemple, chez le rat, le DA est libéré de DA en réponse aux stimuli des petits109] et les modifications de l’activité de la DA NAcc au cours des périodes postnatales sont corrélées à des changements dans une variété de comportements parentaux allant de la récupération des chiots à l’allaitement, au léchage / toilettage et à la mémoire maternelle [3]. Il pourrait donc être utile que les futures enquêtes sur le comportement des parents masculins examinent la possibilité que le NACC DA joue un rôle important.

Nous remercions C. Lieberwirth, K. Lei, MM Martin et AS Smith pour leur lecture critique du manuscrit. Nous remercions également AS Smith pour ses discussions utiles lors de la rédaction de ce manuscrit et pour ses contributions photographiques. Nous remercions C. Badland et J. Chalcraft pour leur aide concernant les figures. Ce financement a été financé par les subventions des National Institutes of Health, DAF31-25570 à KAY, MHF31-79600 à KLG, et MHR01-58616, MHR21-83128, DAR01-19627 et DAK02-23048, xXX, XHXX, XHXX et XHXX.

¹Alors que les campagnols des Prairies originaires de l'Illinois affichent des comportements révélateurs d'une stratégie de vie monogame sur le terrain et affichent de manière fiable les comportements de couplage induits par les couples dans des conditions de laboratoire, il est important de noter que les campagnols des prairies du Kansas [55, 186] et le Tennessee [175, 235] montrent des différences subtiles dans certains aspects de leur comportement et de leur physiologie [185] Ces différences corroborent la théorie selon laquelle diverses conditions écologiques peuvent influer sur le comportement des animaux et les stratégies d’accouplement entre les populations d’une même espèce [73]. En raison de cette variation, les campagnols des prairies de l’Illinois sont le plus souvent utilisés dans les études de laboratoire sur la neurobiologie de la liaison de paires. Les données de ces études sont au centre de la présente revue.

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