Neurobiologie de l'attachement social: approche comparative d'études comportementales, neuroanatomiques et neurochimiques (2008)

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Abstract

1. Introduction

Le comportement social implique des interactions complexes entre individus et se manifeste, à des degrés divers, dans tout le règne animal. L'accouplement et l'agressivité, par exemple, sont communs aux espèces affichant des stratégies de vie disparates, tandis que la formation de liens forts entre adultes et la prise en charge bi- parentale de la progéniture ne sont généralement affichées que par les espèces qui suivent des stratégies de vie monogames, y compris la nôtre. La formation de liens sociaux forts est essentielle au bien-être individuel, et l’être humain est un élément essentiel de la santé mentale. En tant que telle, l’incapacité à le faire est utilisée comme composante diagnostique de divers troubles psychologiques, notamment l’autisme, l’anxiété sociale et la schizophrénie (Volkmar, 2001) L’étude de la neurobiologie sous-jacente au lien social peut permettre de mieux comprendre les causes et le traitement de ces troubles.

Bien que divers modèles animaux aient été développés pour étudier les comportements sociaux omniprésents aux espèces de mammifères, y compris l'accouplement, les soins maternels et l'agression (Seay et al., 1962; Coe et al., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), la formation de liens forts entre les couples (liaison de couple) et les comportements associés à ces liens, tels que la surveillance du partenaire (agression sélective) et les soins paternels, ont été sous-étudiés, peut-être en raison du manque de modèles animaux appropriés. Ces comportements sont relativement rares dans le règne animal et, chez les mammifères, seuls le 3 – 5% des espèces monogames (Kleiman, 1977) Au cours des dernières années, les rongeurs du genre Microtus ont été utilisés dans des études de laboratoire pour explorer ces comportements sociaux moins courants et leurs mécanismes neurobiologiques sous-jacents. Des études sur le campagnol monogame des prairies (Microtus ochrogastre) et d’autres espèces de campagnol apparentées ont permis de mieux comprendre la régulation hormonale, neuroanatomique, neurochimique, cellulaire et moléculaire de la liaison de paires, de l’agression sélective et des soins paternels.

Dans cette revue, nous allons d’abord présenter le Microtus rongeurs et discuter de leur utilisation potentielle dans des études comparatives. Nous discuterons ensuite de l'organisation sociale du campagnol des Prairies et de la façon dont ce modèle animal est utilisé pour l'étude du comportement social. Enfin, nous discuterons des études neuroanatomiques et neurochimiques qui ont élucidé certains mécanismes centraux importants sous-jacents à la liaison de paires et à ses comportements associés.

2. le Microtus rongeurs pour des études comparatives

Le genre Microtus est composé d’une variété d’espèces de campagnol partageant une relation taxonomique étroite, mais se différenciant assez nettement par son organisation sociale. Cette similarité phylogénétique, associée à une stratégie de vie divergente, rend ces rongeurs extrêmement utiles pour des études comparatives portant sur le comportement social. Par exemple, les campagnols des prairies et des pins (M. pinetorum) sont très affiliés (Figure 1A), rongeurs monogames qui forment des liens durables après l'accouplement (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter et al., 1993) Chez les deux espèces, les mâles et les femelles liés par paires partagent un nid et un territoire d'origine et la mère et le père participent à l'élevage de la progéniture (Figure 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter et al., 1993) Alternativement, prairie (M. pennsylvanicus) et montane (M. montanus) les campagnols sont moins sociaux (Figure 1A), des rongeurs promiscus qui ne forment pas de liens de paires ni ne partagent un nid après l'accouplement (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young et al., 1998). Comme chez d’autres mammifères à promiscuité, seule la mère participe aux soins parentaux (Figure 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986). Il est intéressant de noter que ces espèces de campagnol, malgré leurs stratégies de vie et leurs comportements sociaux différents, présentent des comportements non sociaux similaires. Par exemple, ils montrent des schémas similaires d’activité rythmique ultradienne, de comportement locomoteur-explorateur, de creusement et de construction de nid (Tamarin, 1985). Par conséquent, leurs différences de comportement social sont liées aux stratégies de vie spécifiques à leur espèce.

  

Figure 1

Comparaison du comportement social du campagnol des prairies et des prés

En plus du comportement social, les espèces de campagnol ont également fourni un modèle comparatif pour l'étude d'autres processus de développement et physiologiques. Par exemple, on a constaté que les campagnols monogames et promiscus différaient par la vitesse de développement du cerveau (Gutierrez et al., 1989), le schéma du dimorphisme sexuel dans certaines zones du cerveau (Shapiro et al., 1991), expression régionale des neurotransmetteurs au cours du développement et à l'âge adulte (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), capacité spatiale (Jacobs et al., 1990), réaction au stress social et comportement lié à l’anxiété (Shapiro et al., 1990; Stowe et al., 2005). Ensemble, ces données démontrent la grande utilité des rongeurs microtines pour des études comparatives.

3. Le campagnol des prairies et l'attachement social

Le campagnol des prairies est une espèce de mictrotine que l’on trouve dans les prairies du centre des États-Unis (Tamarin, 1985), qui est couramment utilisé pour étudier l'attachement social. Des études sur le terrain ont montré que les campagnols des prairies sont monogames car les mâles et les femelles forment des liens de couple à long terme après l'accouplement, partagent un nid et un domaine vital pendant la saison de reproduction et ont tendance à voyager ensemble (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Une fois liés, les campagnols mâles et femelles adultes resteront ensemble jusqu'à la mort de l'un des partenaires et, même dans ce cas, formeront rarement un nouveau lien de paire (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

Il est devenu possible d'étudier le comportement social des campagnols des prairies en laboratoire, car ces animaux s'adaptent facilement, se reproduisent bien et continuent d'afficher une stratégie de vie monogame en captivité (Dewsbury, 1987). Une caractéristique comportementale de la monogamie, la garde biparentale de la progéniture, a été bien étudiée chez cette espèce. Les campagnols des mères et les pères des prairies participent à l'élevage de leur progéniture, et les pères contribuent directement et indirectement à la survie de leurs chiots en présentant tous les aspects du comportement parental à l'exception des allaitements (voir Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Par exemple, les campagnols mâles des Prairies rassemblent et préparent les matériaux nécessaires à la construction du nid, participent à la construction des pistes et à la conservation de la nourriture, et dirigent directement la reproduction, le toilettage et la récupération des ratons (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986).

La formation d'attaches adultes entre campagnols mâles et femelles des prairies a également été étudiée dans un environnement contrôlé. Un indice de comportement fiable de la formation de liens de paires en laboratoire est le développement d’une préférence pour un partenaire familier (préférence du partenaire) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995a). Cette affiliation préférentielle peut être quantifiée en utilisant un test de préférence de partenaire, développé au préalable dans le laboratoire de la Dre Sue Carter (Williams et al., 1992b). En général, le dispositif de test à trois chambres consiste en une cage centrale reliée par des tubes creux à deux cages identiques, chacune contenant un animal stimulant. Chaque animal stimulant, dont l'un est le partenaire familier et l'autre un étranger conspécifique, est attaché dans sa cage respective et ne peut pas interagir avec l'autre. Le sujet est ensuite placé dans la cage centrale et autorisé à circuler librement dans l'appareil pendant la durée du test vidéo de trois heures. Dans certaines variantes de cet appareil, y compris celui de notre propre laboratoire, des capteurs de lumière à faisceau photographique situés à travers les tubes de connexion contrôlent le temps que le sujet passe dans chaque cage et la fréquence des entrées dans la cage. Une préférence de partenaire est inférée lorsque le sujet passe beaucoup plus de temps en contact côte à côte avec son partenaire familier qu'avec un inconnu étranger. La formation de préférences de partenaires est observée de manière fiable chez les campagnols mâles et femelles des laboratoires après les heures 24 d’accouplement et de cohabitation (Figure 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b). Il convient de noter que si l’accouplement est généralement considéré comme nécessaire au développement des préférences des partenaires chez les campagnols des prairies (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b), une étude a démontré que les campagnols femelles des Prairies ovariectomisés étaient capables de former des préférences de partenaire lors d’une cohabitation prolongée avec un mâle en l’absence d’accouplement (Williams et al., 1992b). Les préférences du partenaire, une fois formées, durent au moins deux semaines, même en l'absence d'exposition continue au partenaire (Insel et al., 1995a).

Un comportement agressif se développe également chez les campagnols mâles des prairies après l’accouplement avec 24 (ce qui coïncide avec la formation de préférences de partenaires).Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Alors que les hommes adultes naïfs sexuellement explorent généralement, mais montrent peu de comportement d'attaque envers un animal inconnu, un homme sexuellement expérimenté attaquera agressivement un étranger conspécifique (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), y compris une femme sexuellement réceptive (Figure 1D) (Gobrogge et al., 2007). Cette agression est sélective, car les hommes restent affiliés à leur partenaire familier (Winslow et al., 1993; Gobrogge et al., 2007), et est supposé fonctionner dans la surveillance du partenaire et dans le maintien du lien de paire déjà établi, car il empêche la formation de liens futurs avec d’autres congénères. L’agression sélective, comme l’association de couples, est un comportement persistant qui dure au moins deux semaines après la formation des préférences du partenaire (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). En laboratoire, ce comportement est étudié à l'aide d'un test d'intrus résident. En règle générale, les sujets sont autorisés à s'accoupler et à cohabiter avec une femme dans la cage de leur domicile pendant une période donnée. Ensuite, pendant le test de l'intrus résident, le partenaire familier est retiré et remplacé par un intrus conspécifique et la réponse comportementale du sujet envers l'intrus est enregistrée sur vidéo et quantifiée. Différents types de comportement peuvent être quantifiés, dont les morsures d’attaque, les affichages latéraux, les menaces de fente, les poursuites, les postures défensives et l’affiliation (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Les études sur l’agression sélective se sont concentrées sur les campagnols mâles des prairies (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), cependant les femelles de cette espèce présentent également une certaine agressivité induite par l'accouplement (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Il a été démontré que le nombre d'heures 24 d'accouplement et de cohabitation entre un campagnol mâle et femelle adulte aboutit de manière fiable à la formation d'une préférence de partenaire, comme l'indique l'affiliation préférentielle du sujet avec son partenaire familier par rapport à un inconnu conspécifique. (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona et al., 2003). En revanche, les heures de cohabitation sans accouplement entre 1 et 6 sont insuffisantes pour donner une préférence de partenaire à cette espèce. (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Ce paradigme est devenu utile dans les études pharmacologiques portant sur la régulation neurochimique de la liaison de paires. Par exemple, si le blocage d'un récepteur neurochimique empêche les animaux de former une préférence de partenaire après les heures d'accouplement 24, on peut en déduire que l'accès à ce récepteur est nécessaire pour la formation de la liaison de paires. Alternativement, si l'activation pharmacologique d'un récepteur neurochimique au cours de la cohabitation sociale heure 1 – 6 induit des préférences de partenaire, on peut en déduire que l'activation de ce récepteur est suffisante pour induire la liaison de paires. En utilisant ce paradigme, plusieurs substances neurochimiques ont été impliquées dans les liens sociaux entre le campagnol des prairies, notamment l'ocytocine (OT), l'arginine vasopressine (AVP), la dopamine (DA), le facteur de libération de corticotrophine (CRF), l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et le glutamate (Williams et al., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona et al., 2006). Dans cette revue, nous nous concentrerons sur l'implication et les interactions des neuropeptides AVP et OT et du neurotransmetteur DA dans la régulation du comportement de liaison de paires chez les campagnols des prairies monogames.

4. Régulation neuropeptidergique de l'attachement social

Les premières études portant sur la neurobiologie de l'attachement social du campagnol des Prairies étaient axées sur les deux neuropeptides AVP et OT en raison de leur rôle connu dans les processus clés associés aux liens sociaux. Par exemple, AVP et OT ont longtemps été impliqués dans l’apprentissage et la mémoire (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), deux facteurs essentiels à la reconnaissance individuelle et à la création de liens ultimes entre les campagnols adultes des prairies (Carter et al., 1995). De plus, les deux peptides ont été impliqués dans le comportement sexuel (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter et al., 1995) et l’accouplement est important pour la formation d’une liaison par paire. Enfin, OT et AVP étaient connus pour être importants pour le lien entre la mère et la progéniture. En effet, l'administration centrale d'OT améliore le comportement maternel chez les ovins (Kendrick et al., 1987) et les rats (Pederson et al., 1979).

Des études comparatives entre des espèces de campagnols monogames et promiscus ont révélé les schémas de distribution des systèmes AVP et OT centraux dans le cerveau du campagnol. En utilisant l'immunocytochimie et sur place Lors de l'hybridation, des cellules positives pour l'AVP ont été découvertes dans plusieurs régions du cerveau, notamment les noyaux hypothalamiques, le noyau du lit de la stria terminalis (BNST) et le noyau médial de l'amygdale (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Des fibres denses AVP-immunoréactives (AVP-ir) sont présentes dans le septum latéral (LS), le noyau habénulaire latéral, la bande diagonale, le BNST, la région préoptique médiale (MPOA) et le MeA (Wang et al., 1996b). Les cellules OT positives sont présentes dans plusieurs zones du cerveau, notamment les noyaux hypothalamiques, MPOA, BNST et la zone hypothalamique latérale (LH) (Wang et al., 1996b). Bien que des différences subtiles d’espèces soient présentes (Wang, 1995; Wang et al., 1996b), en général, les schémas de distribution des cellules positives AVP et OT et leurs projections semblent être hautement conservés entre les espèces de campagnol malgré leurs stratégies de vie disparates. Ceci est en outre corroboré par le fait que ces voies neuropeptidiques partagent certaines caractéristiques avec celles trouvées chez d'autres espèces de rongeurs qui suivent des stratégies de vie non monogames. Par exemple, la voie AVP chez le campagnol, comme chez le rat (De Vries et al., 1990; Szot et al., 1993), montre un degré impressionnant de dimorphisme sexuel dans le BNST et le LS. Plus spécifiquement, les hommes ont plus de cellules positives pour l’AVP et une plus grande densité de projections d’AVP-ir dans ces régions que les femmes (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), et cette expression de l’AVP chez les hommes est régulée par la testostérone en circulation (Wang et al., 1993).

Des études utilisant l’autoradiographie des récepteurs et sur place L’hybridation a mis en évidence des différences frappantes entre les espèces dans les patrons de distribution des récepteurs AVP et OT et la densité régionale chez les campagnols qui suivent différentes stratégies de vie (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer et al., 2006). Par exemple, les campagnols des Prairies ont un marquage plus dense du récepteur AVP V1a (V1aR) ou une expression d’ARNm que les campagnols de montagne dans plusieurs zones du cerveau, y compris le bulbe olfactif accessoire, la bande diagonale, le thalamus parodentrique et paraventriculaire, et le BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). D'autre part, les campagnols des montagnes ont une densité plus élevée de V1aR que les campagnols des Prairies dans d'autres régions du cerveau, y compris le cortex préfrontal médian (mPFC) et le LS (Figures 2A et B) (Insel et al., 1994; Smeltzer et al., 2006). Il est intéressant de noter que les campagnols des prairies et des pins monogames présentent un schéma similaire de marquage V1aR dans le cerveau, tandis que les campagnols des montagnes et des prés promiscus présentent un autre schéma, ce qui suggère que de telles différences dans la distribution de V1aR ne sont pas nécessairement spécifiques à une espèce, mais plutôt à une organisation sociale. (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Jeune, 1999). En effet, un marquage dense du V1aR a été trouvé dans le pallidum ventral (VP) de campagnols des prairies et de pins monogames (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) tandis que les campagnols des prés et des campagnols montagnards montrent une faible liaison de V1aR dans cette région (Figures 2A et B) (Insel et al., 1994), indiquant une relation entre la quantité de V1aR dans le VP et l’affichage d’une stratégie de vie monogame.

  

Figure 2

Implication de l'AVP et de l'OT dans la liaison de paires chez les campagnols des Prairies

De même, des différences se retrouvent également dans le schéma de distribution et la densité régionale du marquage du récepteur d'OT (OTR) et de l'expression de l'ARNm chez des espèces de campagnol avec des stratégies de vie et des comportements sociaux différents. Les campagnols monogames ont des densités élevées de l'OTR dans les régions du cerveau, du NFC, du PFC et du BNST, qui présentent une faible liaison chez les campagnols promiscus (Figures 2C et D), alors que les espèces proches de la place ont plutôt une plus grande densité d'OTR dans le LS, le noyau ventromédial de l'hypothalamus et le noyau cortical de l'amygdale (Insel et al., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer et al., 2006). Il convient de noter que ces différences dans les distributions de V1aR et d'OTR dans le cerveau du campagnol sont présentes non seulement à l'âge adulte, mais également au début du développement postnatal. (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). De plus, ces différences sont spécifiques aux systèmes AVP et OT, aucune différence d’espèce n’ayant été constatée pour le marquage des benzodiazépènes ou des récepteurs opiacés (Insel et al., 1992a). Ensemble, ces données fournissent des preuves à l'appui de l'hypothèse selon laquelle les différences d'expression de récepteurs dans des zones cérébrales particulières déterminent des traits de comportement. (Hamac et al., 2002). Chez les campagnols, ces modèles différentiels de V1aR et / ou de OTR entraînent une altération de la réactivité du cerveau aux neuropeptides libérés et peuvent expliquer les différences de comportement social entre espèces.

L'accouplement et la cohabitation sociale, qui induisent la formation de liens de paire, se sont avérés altérer l'activité AVP et / ou OT centrale. Chez les campagnols mâles, par exemple, tTrois jours d'expérience sociale et l'accouplement avec une femelle ont entraîné une augmentation du nombre de cellules marquées par l'ARN de l'AVP dans le BNST. (Wang et al., 1994) et une diminution de la densité des fibres AVP-ir dans le LS (Bamshad et al., 1994). En tant que cellules AVP du projet BNST au LS (De Vries et al., 1983), ces données suggèrent une synthèse accrue de l’AVP dans le BNST associée à une libération accrue de l’AVP dans le LS induite par l’expérience acquise chez une femme (Wang et al., 1998). Compte tenu de la nature sexuellement dimorphique de cette voie AVP (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) et l’absence de modifications similaires de l’activité AVP chez le campagnol femelle (Wang et al., 1994), ces données fournissent des preuves corrélationnelles de l’implication possible de la PAV centrale dans les processus physiologiques et comportementaux associés à l’accouplement et à la formation de liens de paires chez les campagnols des prairies mâles (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). Chez les campagnols des Prairies, l'exposition à des signaux chimiosensoriels masculins a entraîné une augmentation de la liaison à la OTR dans le noyau olfactif antérieur (Witt et al., 1991), indiquant que le comportement social peut également affecter les OTR.

Des études neuropharmacologiques ont démontré de manière directe la régulation par l'AVP et l'OT du comportement de liaison des paires. Chez les campagnols mâles, l'administration intracérébroventriculaire (icv) d'un antagoniste de V1aR a empêché la formation de la préférence du partenaire après l'accouplement 24 alors que l'administration de préférences de partenaire induites sans l'accouplement, impliquant l'AVP centrale dans la liaison de pairesFigure 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Cette notion était également étayée par des données montrant que L'administration icv d'AVP a facilité, tandis que l'administration d'un antagoniste de V1aR a inhibé l'agression sélective chez les campagnols mâles des prairies (Winslow et al., 1993). En outre, le site la manipulation spécifique de l'AVP dans la LS ou le VP, par l'administration de l'AVP ou d'un antagoniste de V1aR, a influencé la formation des préférences du partenaire, indiquant le rôle de ces régions cérébrales dans un circuit AVP important pour la liaison de paires (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Il convient de noter que les manipulations centrales de l’AVP n’ont pas les mêmes effets sur le comportement des campagnols promiscus (Young et al., 1997b; Jeune, 1999). Chez les campagnols des Prairies, la perfusion d'OT dans le ventricule latéral a induit la formation de préférences des partenaires, tandis que les perfusions d'un antagoniste de l'OTR ont bloqué ce comportement après l'accouplement ou la perfusion d'OT (Figure 2F), indiquant la nécessité d'un OT central pour la liaison de paires (Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). Il a également été démontré que le NACC joue un rôle important dans la régulation par l'OT de la liaison de paires en tant que manipulation de l'OT dans la formation de préférences de partenaire modifiée par le NAcc chez les campagnols des Prairies. (Liu et al., 2003).

Dans les premières études, les effets de l'AVP sur la liaison de paires ont été examinés presque exclusivement chez les hommes, tandis que ceux de l'OT ont été examinés principalement chez les femmes. Cet appariement sexe-peptide a probablement été choisi en raison du dimorphisme sexuel et de la sensibilité à la testostérone de la voie BNP-LS AVP et de la participation de l’OT à la liaison mère-enfant (Pederson et al., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick et al., 1992). THus, AVP et OT ont été pensés pour avoir des effets spécifiques au genre; AVP régulant la liaison de paires chez les campagnols des Prairies mâles et OT régulant le même comportement chez les campagnols des Prairies femelles (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). Cependant, grâce à une manipulation pharmacologique minutieuse, il est devenu évident par la suite que l’AVP et l’OT étaient tous deux importants pour la liaison de paires chez les deux sexes.. Par exemple, l’administration icv d’AVP ou d’OT chez des mâles ou des femelles des campagnols des prairies a induit les préférences des partenaires après seulement une heure de cohabitation, bien que les doses efficaces de chaque neuropeptide différaient entre les sexes (Cho et al., 1999). De plus, l'administration d'un antagoniste de l'OTR dans le LS était efficace pour bloquer la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des plaines des prairies (Liu et al., 2001a). TPar conséquent, bien que l'AVP et l'OT puissent toujours jouer un rôle spécifique dans la liaison de paires (par exemple, les hommes et les femmes sont plus sensibles à l'AVP et à l'OT, respectivement), il est probable que les deux neuropeptides soient impliqués dans la régulation de la liaison de paires chez les hommes et les femmes. campagnols femelles. Enfin, il est important de noter que, dans les études pharmacologiques susmentionnées, l'administration de l'AVP, de l'OT ou de leurs agonistes / antagonistes des récepteurs ne modifiait généralement pas l'accouplement, les interactions sociales ou l'activité locomotrice du sujet, ce qui indique que les effets de l'AVP et de l'OT étaient spécifique pour le comportement de liaison de paire.

Une approche comparative a également été utilisée pour examiner la base moléculaire du comportement social et de la stratégie de vie. Des études portant sur les structures géniques de V1aR et de OTR chez des espèces de rongeurs microtines ont montré que les régions codant pour les récepteurs sont hautement conservées entre les campagnols monogames et promisceux (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Cependant, l'analyse de la région adjacente 5 'des gènes V1aR et OTR a révélé certaines différences d'espèces quant aux éléments régulateurs potentiels (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Spécifiquement, les campagnols monogames des prairies et des pins ont une séquence d’ADN microsatellite répétitif dans la région promotrice du gène V1aR qui n’est pas présente dans les campagnols des prés et des montagnards promiscus (Young et al., 1999; Hamac et al., 2002; Hamac et al., 2004).

On a émis l’hypothèse que les différences entre les espèces dans la structure de la région promotrice de V1aR seraient responsables de l’expression génique spécifique à l’espèce et du comportement social associéHamac et al., 2004). Cette idée est étayée par les données de plusieurs études transgéniques (Pitkow et al., 2001; Landgraf et al., 2003; Lim et al., 2004b). Par exemple, les souris transgéniques qui ont reçu le gène V1aR du campagnol des Prairies présentaient dans le cerveau un schéma de distribution du V1aR similaire à celui des campagnol des prairies mais différent de celui des souris non transgéniques. De plus, ces souris transgéniques V1aR ont répondu à une injection d’AVP avec une augmentation du comportement d’affiliation par rapport à leurs compagnons litteres de type sauvage (Young et al., 1999). De plus, l’expression accrue de V1aR, par transfert de gène de vecteur viral, dans la VP des campagnols mâles des Prairies, a amélioré le comportement affilié et facilité la formation de préférences des partenaires (Pitkow et al., 2001). Dans une étude plus récente, un vecteur viral a été utilisé pour transférer le campagnol des prairies V1aR sur la VP de campagnols des prés mâles (Lim et al., 2004b). Il est intéressant de noter que ces campagnols transgéniques ont non seulement montré des densités de V1aR de type campagnard dans les Prairies (Figures 3A – C), mais a également affiché une formation améliorée de préférences de partenaire (Figure 3D), trait caractéristique d’une stratégie de vie monogame (Lim et al., 2004b). Il est toutefois important de noter que la variation du gène V1aR seul ne suffit pas pour déterminer l'organisation sociale. En fait, une étude récente a montré que diverses espèces de rongeurs, y compris d’autres espèces de campagnol non monogame, possèdent également des régions promotrices de V1aR avec des séquences répétitives de microsatellites semblables à celles de campagnols des prairies et des pins (Fink et al., 2006). Cette découverte récente met en évidence la complexité de la liaison de paires et la probabilité que plusieurs systèmes neurochimiques contribuent à ce comportement. En effet, les campagnols transgéniques des prairies décrits ci-dessus ne constituaient pas une préférence pour le partenaire en présence d'un antagoniste du récepteur de la dopamine (Lim et al., 2004b), indiquant en outre que les effets sur le comportement du transfert de gène V1aR peuvent être basés sur l’interaction de ce gène avec d’autres systèmes neurochimiques, tels que le système dopaminergique mésolimbique.

  

Figure 3

La distribution de V1aR peut contribuer à l'organisation sociale

5. Régulation dopaminergique de l'attachement social

La dopamine centrale (DA) joue un rôle important dans la plupart, sinon la totalité, des processus cognitifs et comportementaux clés associés à la liaison de paires, notamment l'olfaction, le comportement sexuel, l'apprentissage, la mémoire et le conditionnement. (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi et al., 2007). La DA, en particulier dans les régions cérébrales mésolimbiques, a également été impliquée dans la médiation d’une variété de récompenses naturelles (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) y compris l'accouplement (Everitt, 1990) qui facilite la liaison de paires (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Pour ces raisons, l'hypothèse de DA était de jouer un rôle dans la création de liens en paires et la régulation DAergic de l'attachement social est devenue depuis un axe important du domaine.

La distribution des cellules DA et les projections dans le cerveau de campagnol des Prairies ont été cartographiées par diverses études immunocytochimiques. Une cellule peut être considérée comme étant une cellule DAergique si elle est marquée par la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme limitant la vitesse de la synthèse de la catécholamine, en l'absence de marquage par la dopamine bêta hydroxylase (DBH), l'enzyme qui convertit le DA en noradrénaline. En utilisant cette méthode, des études ont montré que les cellules DAergiques sont présentes dans plusieurs régions du cerveau pertinentes pour la liaison de paires, notamment la BNST, la MPOA, la région tegmentale ventrale (VTA), MeA et LH (Aragona, 2004; Gobrogge et al., 2007; Northcutt et al., 2007). De plus, le NAcc, le putamen caudé (CP) et le tubercule olfactif montrent une coloration intense à la fois pour le TH et le transporteur de la dopamine (DAT), indiquant la présence de terminaux DA dense dans ces régions (Aragona et al., 2003).

Des études comparatives ont montré que, bien que les schémas de distribution présynaptiques des DA soient généralement similaires entre les campagnols monogames et promiscus (Liu et al., En préparation), il existe des différences de densité cellulaire entre espèces. Par exemple, les campagnols des Prairies présentaient un marquage qualitativement plus dense des cellules immunoréactives TH-ir (TH-ir) dans le BNST et le MeA que les campagnols des prés (Northcutt et al., 2007). Ces mêmes cellules n’exprimaient pas le marquage DBH indiquant qu’elles étaient DAergic. En tant que BNST et MeA, ils interviennent dans le traitement des signaux chimiosensoriels et dans la médiation des comportements associés aux liaisons par paires chez les campagnols des prairies (Kirkpatrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tCes données indiquent d'importantes différences spécifiques aux espèces dans les régions cérébrales DAergiques associées à l'organisation sociale.

De plus, des différences de densité de récepteurs DA ont été observées entre les campagnols des prés et des prairies.. Les récepteurs DA peuvent être classés en deux familles principales, les récepteurs de type D1 (D1R) et les récepteurs de type D2 (D2R). Chez les campagnols des prés et des prairies, des D1R et des D2R sont présents dans les NACC, CP, mPFC et amygdala et des D2R sont également présents dans les substantia nigra et VTA (Aragona et al., 2003; Liu et al., En préparation). WBien que ce schéma de distribution des récepteurs soit similaire entre les campagnols des prés et des prairies, il existe des différences entre les espèces en termes de densité de récepteurs. Les campagnols des prés mâles ont nettement plus de liaison à D1R dans le NAcc et le mPFC que les campagnols des Prairies, tandis que les campagnols des prairies ont plus de liaison à D2R dans le mPFC (Aragona et al., 2006; Smeltzer et al., 2006). Ces différences de densité de sous-types spécifiques de récepteurs d'AD pourraient avoir des effets profonds sur la réactivité du cerveau à l'AD libéré et des effets correspondants sur le comportement. En effet, le niveau élevé de D1R dans le CNRC des campagnols mâles des prés est responsable de la diminution de leur comportement social par rapport au campagnol des prairies (voir ci-dessous). (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

L'accouplement facilite la liaison des paires (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) et augmente l’activité des DA dans le CNRC des campagnols mâles et femelles (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et al., 2003a). Il a donc été suggéré que DA joue un rôle important dans le comportement de liaison de paire. Les manipulations pharmacologiques dans le campagnol des Prairies ont fourni des preuves directes à l’appui de cette hypothèse. Par exemple, injection périphérique d'une formation de préférence de partenaire induite par un agoniste du récepteur DA non spécifique en l'absence d'accouplement, tandis que l'injection d'un antagoniste du récepteur DA non spécifique bloquait les préférences de partenaire induites par l'accouplement (Figure 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Ces résultats indiquent que la DA est nécessaire à la formation des préférences du partenaire (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Des études menées sur des campagnols mâles et femelles indiquent que la régulation par la DA de la liaison de paires est à la fois spécifique au récepteur et au site.. Par exemple, l'activation des D2R, mais non des D1R dans le NAcc, mais pas du CP, a facilité la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des plaines des prairies, tandis que le blocage des D2R dans le NAcc a inhibé la formation de préférences des partenaires. (Figure 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). De plus, l’administration d’un agoniste de D1R dans le NAcc a bloqué la formation de préférences de partenaires induite par la reproduction (Figure 4C) ou par activation D2R (Aragona et al., 2006). Ces données suggèrent un effet opposé des récepteurs NAcc DA sur la liaison de paires, de telle sorte que l'activation de D2R facilite et que l'activation de D1R inhibe la formation de préférences de partenaires. FEnfin, la régulation DA de la liaison des paires est spécifique à la sous-région dans le NAcc, car l’activation des D2R dans la coque du NAcc, mais pas le noyau, induit la formation de préférences de partenaires. (Aragona et al., 2006). Fait intéressant, on sait également que cette réglementation de l'AD spécifique au récepteur et à la région est également un médiateur pour d'autres comportements, tels que le comportement de copulation et de recherche de drogue. (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Figure 4

Régulation DA de la liaison de paires chez les campagnols mâles des prairies

La régulation DA spécifique du récepteur de la liaison de paires est en outre corroborée par les données récentes d'une étude pharmacologique impliquant des manipulations d'une voie de signalisation du récepteur DA. Les D1R et les D2R sont des récepteurs couplés à la protéine G qui modulent de manière opposée l'adénosine cyclique 3 ', le monophosphate de 5' (AMPc) au moyen de la signalisation intracellulaire via leurs sous-unités de la protéine alpha G (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). Les D1R sont couplés à des protéines G avec des sous-unités alpha stimulatrices qui augmentent l’activité de l’adénylate cyclase (AC) lorsqu’elles sont activées, ce qui entraîne une augmentation de la formation de cAMP, une phosphorylation de la protéine kinase dépendante de cAMP (PKA) et une activation cellulaire ultérieure. En variante, les D2R sont couplés à des protéines G avec des sous-unités alpha inhibitrices. Lorsqu'elles sont activées par les D2R, ces sous-unités diminuent l'activité du courant alternatif, les taux d'AMPc, l'activation de la PKA et, en fin de compte, l'activité des cellules post-synaptiques. Dans une étude récente, l'activation des protéines G stimulatrices ou l'activité de la PKA dans la coquille de NAcc empêchait la formation de préférence du partenaire (Aragona et al., 2007), le même résultat comportemental observé lorsque les D1R eux-mêmes étaient activés (Aragona et al., 2006). En revanche, la diminution de la signalisation de l'AMPc dans la coque NAcc, imitant ainsi les effets moléculaires de l'activation de D2R, induisant la formation de préférences de partenaires (Aragona et al., 2007). Ces données ont fourni la première preuve intracellulaire que les D1R et les D2R régulent de manière opposée la liaison de paires.

Enfin, la DA est non seulement essentielle pour la formation des préférences des partenaires, mais joue également un rôle dans la maintenance des liens de paires (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Comme discuté précédemment, les campagnols des Prairies liés par paires attaquent de manière agressive des intrus inconnus et rejettent leurs partenaires potentiels même lorsque leur partenaire est enlevé (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Cette agression sélective empêche la formation d'une seconde liaison, maintenant ainsi la liaison initiale. Il est connu que AVP est important pour ce comportement (Winslow et al., 1993). Cependant, des preuves récentes ont également impliqué l'implication de DA (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Spécifiquement, les campagnols mâles des Prairies liés par paires montrent nettement plus de liaison de D1R dans le NAcc que les campagnols des Prairies naïfs sexuellement (Figures 4D et E). Tsa réorganisation accumbal n'est pas due à une exposition féminine ou à un accouplement, mais plutôt à une liaison par paires (Aragona et al., 2006). Il a été démontré que les D1R dans le NAcc agissaient comme médiateurs dans les agressions sélectives chez des animaux liés par paires car le blocage intra-NAcc des D1R, mais non des D2R, abolit le comportement (Figure 4F) (Aragona et al., 2006). Par conséquent, une augmentation du nombre de NAX D1R chez des animaux liés en paires peut être directement responsable du maintien de la liaison en paires. Des études comparatives ont corroboré cette hypothèse étant donné que, comparés aux campagnols des Prairies, les campagnols des prés promiscus présentent un taux basal de D1R dans le RNCC plus élevé, et que le blocage de ces récepteurs entraîne une augmentation du comportement affilié (Aragona et al., 2006).

6. Interactions neurochimiques dans la régulation de la liaison de paires

Les comportements sociaux complexes, tels que l’association de couples, nécessitent de nombreux aspects des fonctions physiologiques, cognitives et comportementales. Par conséquent, il n’est pas surprenant que de multiples systèmes de neurotransmetteurs participent à la régulation du comportement social. Les données présentées ci-dessus ont impliqué trois systèmes neurochimiques distincts, AVP, OT et DA, dans la liaison de paires. Sans surprise, ces systèmes interagissent dans la régulation de la liaison de paires. En outre, d'autres substances neurochimiques, notamment le facteur de libération de corticotropine, le GABA et le glutamate, sont également impliquées dans la régulation de la liaison de paires.

L'une des premières interactions neurochimiques notées dans la régulation de la liaison de paires impliquait AVP et OT. Alors que l'administration centrale de l'AVP ou de l'OT facilitait la formation des préférences du partenaire, le blocage de l'un des récepteurs des neuropeptides était efficace pour inhiber les préférences du partenaire induites par l'AVP ou l'OT (Cho et al., 1999) Ces données suggèrent que AVP et OT peuvent interagir pour médier la liaison de paires. Les cellules AVP et OT et leurs récepteurs se chevauchent dans de nombreuses régions du cerveau du campagnol, y compris la LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b) En fait, l'administration d'AVP spécifique au site directement dans les préférences du partenaire induit par LS, et ce comportement était inhibé par l'administration simultanée d'AVP avec un antagoniste de V1aR ou un antagoniste de l'OTR (Liu et al., 2001a) Cette découverte suggère que l'accès aux récepteurs AVP et OT dans le LS est important pour la liaison de paires et que ces deux neuropeptides peuvent coopérer dans la médiation de ce comportement social.

AVP et OT se sont également avérés interagir avec DA dans la régulation de la liaison de paires. L'administration intra-NAcc d'un antagoniste de l'OTR chez les campagnols femelles a bloqué les préférences des partenaires induites par l'activation de D2R (Liu et al., 2003). Dans la même étude, le blocage des D2R dans le NAcc a empêché les préférences des partenaires induites par l'administration d'OT (Liu et al., 2003) Ces données indiquent qu'une activation simultanée des OT et des D2R dans cette région est nécessaire pour la liaison de paires. À l’appui de cette hypothèse, il a été constaté que l’administration intra-NAcc d’un antagoniste de D1R ne bloquait pas les préférences du partenaire induit par les OT (Liu et al., 2003), résultat cohérent avec la médiation de la formation de préférences de partenaires par D2R, mais non l’activation de D1R dans le NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Des études ont également montré que l'AVP et le DA interagissent pour assurer la liaison des paires. Les campagnols mâles ayant reçu le transfert du vecteur viral du gène V1aR du campagnol des prairies dans la VP ont montré une expression accrue de V1aR spécifique à la région, accompagnée de la formation de préférences de partenaires induits par l'accouplement (qui ne se produirait pas naturellement chez les campagnols des prés) (Lim et al., 2004b) Intéressant, l'administration d'un antagoniste de D2R a aboli cette formation de préférence de partenaire, indiquant que DA et AVP interagissent pour induire un comportement de liaison de paire (Lim et al., 2004b) L'idée que DA et AVP interagissent dans le VP correspond à la littérature actuelle. En effet, cette région est enrichie en V1aRs (Insel et al., 1994), impliqué dans la médiation AVP des préférences du partenaire (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b) et reçoit la majorité de la production accumbal (Heimer et al., 1991).

Enfin, le NAcc reçoit les projections DAergic de la VTA (Swanson, 1982) Le glutamate et le GABA dans la VTA peuvent donc modifier l’activité des cellules DAergiques et ainsi influer sur la libération de DA dans le NAcc (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Il est intéressant de noter que le blocage des récepteurs du glutamate de type AMPA ou des récepteurs GABAA dans la VTA induit la formation de préférences de partenaires sans s'accoupler chez les campagnols des prairies mâles (Curtis et al., 2005a), suggérant une interaction entre le GABA, le glutamate et le DA dans la régulation du comportement de liaison des paires. Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer la nature spécifique de ces interactions.

7. Conclusion

En résumé, les études comparatives utilisant des rongeurs en microtine offrent une occasion unique d’explorer la neurobiologie de comportements sociaux complexes. Le modèle du campagnol des Prairies, en particulier, a été extrêmement utile dans l’étude des liens sociaux des adultes. Les informations acquises grâce à ces études pourraient améliorer considérablement notre compréhension des mécanismes sous-jacents aux troubles humains qui étaient auparavant difficiles à étudier en raison du manque de modèles animaux appropriés tels que l'autisme, l'anxiété sociale et la schizophrénie. En effet, l’incapacité à créer des liens sociaux est une composante diagnostique majeure de ces troubles (Volkmar, 2001) De plus, des données récentes de notre laboratoire ont montré que le lien social et la récompense du médicament chez le campagnol des Prairies pouvaient interagir, indiquant une utilisation novatrice du modèle du campagnol des Prairies dans l'étude de la toxicomanie. On espère que la poursuite des recherches sur les rongeurs à la microtine améliorera encore notre compréhension des comportements normaux et anormaux chez l'homme.

Remerciements

Notes

Bibliographie