Le rôle de la dopamine mésocorticolimbique dans la régulation des interactions entre drogues d'abus et comportement social (2010)

Kimberly A. Young,^* Kyle L. Gobroggeet Zuoxin Wang

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L'usage de drogues entraînant une dépendance peut avoir de profondes conséquences à court et à long terme sur les comportements sociaux. De même, les expériences sociales et la présence ou l'absence d'attachements sociaux au début du développement et tout au long de la vie peuvent grandement influer sur la consommation de drogue et la susceptibilité à la toxicomanie. La revue suivante détaille cette interaction réciproque, en se concentrant sur les drogues d’abus courantes (par exemplepsychostimulants, opiacés, alcool et nicotine) et comportements sociaux (par exemple, comportement maternel, sexuel, ludique, agressif et d'attachement). Les mécanismes neuronaux sous-jacents à cette interaction sont discutés, avec un accent particulier mis sur l'implication du système dopaminergique mésocorticolimbique.

1.1. Effets de la drogue sur le comportement maternel

La manifestation du comportement maternel après la parturition est intrinsèquement motivée et exceptionnellement stable chez toutes les espèces de mammifères. Cependant, diverses études ont démontré que son intégrité peut être compromise par des drogues abusives. Dans des études contrôlées chez l'homme, les effets délétères de la dépendance aux psychostimulants et aux opiacés sur les comportements maternels ont été parfaitement documentés. Les femmes qui ont abusé de l'un ou l'autre type de drogue pendant la grossesse ont passé moins de temps à interagir avec leur nouveau-né (Gottwald et Thurman, 1994), ont montré beaucoup moins d'enthousiasme lors des interactions mère-enfant (Burns et al., 1997) et affichaient des niveaux plus élevés de comportements parentaux négatifs (Johnson et al., 2002) et moins d'implication parentale globale (Suchman et Luthar, 2000) que les femmes non toxicomanes. De plus, les mères qui ont continué à prendre de la drogue après la parturition ont montré une réactivité maternelle inférieure à celle des mères qui sont restées sans drogue (Johnson et al., 2002; Schuler et al., 2000) et ont fait preuve de négligence physique et émotionnelle à l’égard de leurs enfants et d’une perte d’intérêt pour la garde des enfants quand ils étaient sous influence (Hawley et al., 1995). Ces études et d'autres indiquent les conséquences négatives profondes de l'abus de drogues sur le comportement de la mère. Cependant, des facteurs confondants au sein de ces études, notamment le statut socio-économique, les psychopathologies préexistantes et la consommation de plusieurs médicaments, rendent difficile l’interprétation de la contribution d’un médicament spécifique ou du schéma temporel de l’exposition au médicament aux résultats comportementaux observés.

Primate non humain (Schiorring et Hecht, 1979) et des modèles de rongeurs ont été utilisés pour examiner les effets de l’exposition au médicament sur le comportement de la mère dans des conditions mieux contrôlées. La grande majorité de ces études ont utilisé des rats de laboratoire pour documenter les effets perturbateurs des opiacés (Ponts et Grimm, 1982; Grimm et ponts, 1983; Mayer et al., 1985; Slamberova et al., 2001), AMPH (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980), méthamphétamine (Slamberova et al., 2005a, 2005b) et la cocaïne (Febo et Ferris, 2007; Johns et al., 1994; Kinsley et al., 1994; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999; Zimmerberg et Gray, 1992) l'exposition, pendant la gestation et / ou après la mise bas, à des comportements maternels proactifs et motivés couramment observés par cette espèce, y compris en ce qui concerne le retrait des petits, le léchage / toilettage des petits et la construction de nids (Numan et Stolzenberg, 2009). Ici, nous allons passer en revue ces études, en nous concentrant d’abord sur les effets à court terme, puis à long terme, de l’exposition aux médicaments sur ces comportements maternels chez le rat post-partum (mère).

Diverses études ont montré que les drogues d'abus modifient les comportements maternels chez les rats peu de temps après leur administration. Les mères exposées à l'AMPH ou à la cocaïne au cours de la période post-partum présentaient un léchage réduit, une latence accrue pour entrer en contact et leur récupération et / ou une réduction des comportements de construction d'un nid par rapport aux témoins injectés avec une solution saline (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980; Zimmerberg et Gray, 1992). De même, l'exposition à la cocaïne tout au long de la gestation et pendant la période post-partum a altéré le comportement du nid lors de la construction du nid et a diminué le pourcentage de femelles ayant récupéré et groupé les ratons (actuellement).Kinsley et al., 1994; Vernotica et al., 1996). Ces effets peuvent être spécifiques à la région cérébrale, car la microinfusion de cocaïne directement dans la zone préoptique médiale (MPOA) et le NAcc, deux régions étroitement impliquées dans le comportement maternel (Numan et Stolzenberg, 2009) - mais pas dans le putamen caudé (CP) ou l’hippocampe dorsal, altération de la récupérationVernotica et al., 1999). Il est important de noter que, dans les études décrites ci-dessus, les comportements de la mère ont été testés peu de temps après l’injection (àalors que les médicaments étaient encore présents dans le sang / le cerveau). Par conséquent, il est possible que les effets des médicaments sur le comportement maternel aient été secondaires à ceux d’autres comportements, tels que l’activité locomotrice et la stéréotypie (Kunko et al., 1998). En effet, parmi les études qui ont testé ces autres mesures, presque toutes ont noté des différences d'activité locomotrice et / ou de stéréotypie entre les groupes traités avec le médicament et avec une solution saline (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). Cependant, un argument en faveur de l'action directe des drogues d'abus sur le comportement maternel est corroboré par la discordance temporelle entre un comportement locomoteur altéré et un comportement altéré de la mère (à, les comportements maternels sont restés perturbés après le retour à la normale de l'activité locomotrice) (Vernotica et al., 1999).

Des perturbations importantes du comportement maternel persistent au-delà de la phase aiguë de l’exposition au médicament. Par exemple, des rates gravides traitées avec de la cocaïne ou de la méthamphétamine tout au long de la gestation, puis retirées du traitement médicamenteux pendant la période du péripartum, contactent et / ou toilettent moins les chiots et manifestent une latence plus longue pour la construction de nids et / ou pour la récupération de tous les chiots dans le nid femmes lorsqu’elles sont testées à divers moments après l’accouchement (Johns et al., 1994, 1997b; Slamberova et al., 2005b). En outre, l'administration répétée de morphine pendant la grossesse a augmenté la latence pour récupérer les chiots et a réduit les comportements de léchage et de toilettage lors des tests postnatals 12 ou 23, respectivement (Slamberova et al., 2001). Contrairement à ces effets, le comportement maternel était amélioré lorsque la cocaïne était administrée avant la grossesse et dans un schéma posologique suffisant pour induire une sensibilisation comportementale (àexacerbation de stéréotypies ou de locomotion générale après exposition répétée à un médicament) (Febo et Ferris, 2007). Dans cette étude, des femelles vierges ont reçu quotidiennement des injections intra-péritonéales (ip) de cocaïne pendant 14, un paradigme de traitement ayant entraîné une sensibilisation comportementale. Par la suite, les femmes ont été hébergées avec un homme sexuellement expérimenté pendant 5 jours et laissées non perturbées tout au long de la gestation et des jours suivant l'accouchement, 1 – 2. Les tests de comportement maternel effectués après le post-partum 3 – 4 ont révélé une latence plus courte pour la récupération de tous les ratons, ce qui indique un comportement maternel accru chez les mères sensibilisées à la cocaïne. Il est possible que l'effet différentiel sur les comportements motivés de la mère décrit dans ces études soit dû au temps d'exposition au médicament (à, avant ou pendant la gestation). Cependant, il est également possible que le développement de la sensibilisation à la cocaïne, qui n’a été noté que dans la dernière étude, ait pu inciter davantage à rechercher une incitation naturelle, dans ce cas-ci des chiots (Febo et Ferris, 2007). Ce concept de «sensibilisation croisée» sera discuté plus en détail ultérieurement.

L'utilisation de paradigmes de préférence de lieu conditionnés peut permettre une interprétation plus lucide des effets des drogues d'abus sur la motivation maternelle. Sur la base du conditionnement classique, une préférence de lieu conditionné reflète une préférence pour un contexte environnemental (stimulus conditionné) qui a été associé à un renforçateur principal (stimulus non conditionné), tel qu'un médicament (Bardo et Bevins, 2000). En utilisant ce paradigme, il a été démontré que la cocaïne était un puissant agent de renforcement pour les rats femelles en post-partum. Lorsqu’ils sont testés au début ou à la fin du post-partum, les rats femelles forment facilement des préférences de lieux conditionnés dans des environnements couplés à la cocaïne mais non à une solution saline (Seip et al., 2008). Fait important, les chiots sont également de puissants renforçateurs. Les femelles forment facilement les préférences de lieu conditionnées pour les chambres associées aux chiots (Wansaw et al., 2008) et pressera plusieurs fois ou même traversera un réseau électrique pour accéder aux chiots (Lee et al., 1999). Les propriétés de renforcement des chiots et de la cocaïne ont récemment été exploitées pour mieux comprendre les effets de la cocaïne sur la motivation maternelle. En utilisant un paradigme de préférence de lieu conditionné à double choix pour évaluer simultanément les comportements motivés par les chiots et la cocaïne, il a été démontré que la cocaïne pouvait altérer la motivation maternelle et que cette déficience variait au cours de la période post-partum (Mattson et al., 2001; Seip et Morrell, 2007). Plus précisément, les mères en début de post-partum ont préféré une chambre associée aux chiots par rapport à une chambre associée à la cocaïne, tandis que les mères en post-partum ont préféré la chambre associée à la cocaïne. Ces résultats indiquent que les mères du début de la période postnatale ont un niveau élevé de motivation maternelle, comme démontré ailleurs (Wansaw et al., 2008), alors que les mères en post-partum peuvent être plus sensibles aux propriétés de renforcement de la cocaïne.

1.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Les enquêtes directes sur les mécanismes sous-jacents à la dégradation du comportement maternel par les drogues ont été rares. Cependant, diverses preuves indirectes suggèrent que des altérations du système DA mésocorticolimbique pourraient être impliquées. Ces preuves proviennent de multiples études détaillant l'implication de l'AD mésocorticolimbique dans les comportements maternels et d'une vaste littérature décrivant les altérations à court et à long terme induites dans ce circuit par des drogues d'abus. Ce dernier sujet dépasse le cadre de la présente analyse et a été résumé de manière détaillée ailleurs (Di Chiara, 1995; Di Chiara et al., 2004; Hyman et al., 2006; Koob et Nestler, 1997; Kuhar et al., 1991; Nestler, 2005; Pierce et Kalivas, 1997; Thomas et al., 2008; Blanc et Kalivas, 1998), nous nous concentrerons d’abord sur les preuves suggérant l’implication du DA mésocorticolimbique dans le comportement maternel. Ensuite, nous passerons en revue les études récentes qui ont commencé à étudier les altérations induites par les médicaments dans ce circuit DAergique, en particulier chez les mères, susceptibles d’interférer avec le comportement de la mère.

On pense que le système DA mésocorticolimbique est impliqué de manière complexe dans un circuit neural régulant les comportements motivés de la mère (pour un examen détaillé, voir (Numan et Stolzenberg, 2009)). DA est publié dans le NACC (Hansen et al., 1993) et mPFC (Febo et Ferris, 2007) lorsque des rats maternels interagissent avec des louveteaux ou les lèchent / le toilettent (Champagne et al., 2004) et le blocage des récepteurs NAcc DA (Keer et Stern, 1999) ou lésion de la mPFC (Afonso et al., 2007) perturbe le comportement de léchage / toilettage. La construction du nid est probablement médiée par l’activation de la VTA, car la lésion de la VTA entraîne la construction de nids inférieurs par des mères en postpartum (Gaffori et Le Moal, 1979). En outre, diverses études ont montré que la VTA, le NAcc et le mPFC sont tous importants pour l'expression d'une récupération normale. Par exemple, en utilisant un électroencéphalogramme (EEG) pour mesurer l’activité électrique en temps réel lors du comportement de la mère, il a été démontré que l’activité est augmentée dans la VTA et la mPFC lors de la récupération des nouveau-nés (Hernandez-Gonzalez et al., 2005). Par conséquent, l’inactivation de la VTA (Numan et Stolzenberg, 2009) et lésion mPFC (Afonso et al., 2007) perturber la récupération des ratons chez les rats post-partum. Cet effet est probablement induit par l'activité dopaminergique dans ces régions, des effets perturbateurs similaires sur le rétablissement du raton ont été observés après l'épuisement de la dopamine dans le VTA ou le NAcc (Hansen, 1994; Hansen et al., 1991). Prises ensemble, ces études indiquent que le système DA mésocorticolimbique joue un rôle important dans la manifestation du comportement maternel.

Bien qu’il soit généralement admis que l’activation des récepteurs DA, en particulier dans les pays NACC, est essentielle à la manifestation des comportements maternels. (Keer et Stern, 1999), la contribution de sous-types de récepteurs spécifiques reste controversée. Il existe deux familles principales de récepteurs DA, les récepteurs de type D1 (D1R) et les récepteurs de type D2 (D2R), qui diffèrent par leurs effets sur certains comportements, leur distribution anatomique au sein du CCNR et leurs effets sur les voies de signalisation intracellulaire (Boîte postale 1; Figure 2) (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004; Sibley et Monsma, 1992). RUne enquête récente sur l’importance relative de ces sous-types de récepteurs pour le comportement de la mère a donné des résultats contradictoires.s. Dans une étude, l’injection NAcc de SCH23390, un antagoniste de D1R, mais pas d’éticlopride, un antagoniste de D2R, à divers moments après l’accouchement, a perturbé le rétablissement normal du petitNuman et al., 2005), suggérant un rôle pour l’activation de D1R, mais pas D2R, dans ce comportement. Cependant, dans une autre étude, le blocage NAX D2R a perturbé la récupération des chiots, suggérant un rôle de l'activation de D2R dans le comportement maternel (Silva et al., 2003).

L'implication significative de l'AD mésocorticolimbique dans le comportement maternel a conduit les chercheurs à émettre l'hypothèse que les effets de l'abus de drogues sur le comportement maternel pourraient être une conséquence d'altérations de la neurotransmission de l'AD induites par un médicament (Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). En effet, toutes les drogues connues d’abus activent directement ou indirectement la neurotransmission DAergique mésocorticolimbique et l’usage chronique de drogues entraînent des adaptations durables de la VTA, du NAcc et de la mPFC (Koob, 1992; Nestler, 2005) - régions cérébrales dont la fonction normale, telle que décrite ci-dessus, est essentielle au comportement maternel. Cependant, les recherches portant directement sur les substrats neuronaux pouvant sous-tendre la déficience du comportement maternel provoquée par la drogue ne font que commencer et, à notre connaissance, se sont presque exclusivement concentrées sur la cocaïne.

En utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), une étude récente a révélé que l’administration aiguë de cocaïne par ip induisait des profils d’activation cérébrale différentiels entre les femelles vierges et les mères allaitantes (Ferris et al., 2005). Dans les vierges, le traitement à la cocaïne a activé les régions cérébrales mésocorticolimbiques, induisant un signal positif dépendant du taux d'oxygénation du sang (BOLD) dans le NAcc et le mPFC. Ce modèle d’activation est très similaire à celui observé chez le rat mâle (Luo et al., 2003) et d'autres espèces (Breiter et al., 1997) après l’administration de cocaïne et au schéma induit par les ratons chez les mères en lactation. En revanche, le traitement par ip cocaïne chez les mères allaitantes a entraîné une absence notable d’activation de la mPFC, une activation anatomiquement modifiée au sein du NAcc et un changement de signal BOLD négatif robuste dans l’ensemble du système DA mésocorticolimbique (Ferris et al., 2005), indiquant que l'exposition à la cocaïne peut interférer avec les substrats de DAergic chez les mères en lactation essentielles au comportement de la mère. Dans une autre étude, l'effet des expériences antérieures de cocaïne sur les modèles d'activation induite par les petits dans le système DA mésocorticolimbique des mères en lactation a été examiné. Les femelles sensibilisées à la cocaïne avant la grossesse ont montré significativement moins d’activation du gène BOLD dans la mPFC lors de l’interaction des ratons que les mères traitées avec une solution saline (Febo et Ferris, 2007). En outre, les niveaux de base de DA dans la mPFC - mesurés par in vivo microdialyse cérébrale - étaient plus faibles chez les mères sensibilisées à la cocaïne que chez les sujets traités avec une solution saline, mais la libération de DA induite par le chiot dans cette région était similaire entre les groupes (Febo et Ferris, 2007). Il est important de noter que ces différences d’activation neuronale induites par le chiot et de niveaux de DA basaux étaient présentes près de 30 jours après la dernière injection de cocaïne, ce qui suggère que l’exposition répétée à la drogue peut entraîner des changements durables dans les régions cérébrales mésocorticolimbiques impliquées dans le comportement maternel. Bien que ces preuves indiquent que des altérations de la DA mésocorticolimbique pourraient effectivement être impliquées, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes spécifiques par lesquels les drogues en affectant les comportements modifient le comportement maternel.

2.1. Effets de la drogue sur le comportement sexuel

Les études contrôlées détaillant les effets des drogues d'abus sur le comportement sexuel humain sont rares. Cependant, des études d'auto-évaluation ont montré que les drogues en abus avaient un impact profond sur le comportement sexuel des hommes et des femmes. Des effets prosexuels, notamment une augmentation de l'excitation et du désir sexuels, une amélioration des performances et du plaisir, et une intensification des orgasmes ont été rapportés par les utilisateurs d'AMPH, de MDMA, de cocaïne et d'héroïne (El-Bassel et al., 2003; Kall, 1992; McElrath, 2005; Rawson et al., 2002). Curieusement, des effets négatifs de ces drogues sont également fréquemment rapportés, notamment un dysfonctionnement sexuel et une perte de sexualité pendant les périodes de dépendance (De Leon et Wexler, 1973; El-Bassel et al., 2003; Mintz et al., 1974; Weatherby et al., 1992). La directionnalité de cet impact semble dépendre de nombreux facteurs, notamment le type de médicament, la dose, le sexe et les antécédents d'ingestion, les niveaux d'activité sexuelle de base et les effets attendus des médicaments.

Afin de mieux comprendre les effets de drogues spécifiques sur les comportements sexuels, des études de laboratoire ont utilisé le rat comme modèle animal. Comme indiqué ci-dessus, les drogues d'abus modifient les deuxpar exemple, excitation sexuelle et désir), et consommatif (par exemple, copulation proprement dite), certains aspects du comportement sexuel, et le font par le biais d’actions combinées sur les systèmes centraux et périphériques. Ici, nous allons nous concentrer sur les altérations induites par les médicaments de l’appétitif (à, motivés) du comportement sexuel, le rôle de la DA mésocorticolimbique dans la motivation sexuelle étant bien établi (le lecteur est renvoyé ailleurs pour une discussion sur les effets de la drogue sur les comportements sexuels de consommation (Pfaus et al., 2009)). Chez le rat mâle, comportements d'investigation dirigés par la femme (par exemple(reniflement et toilettage), latences pour monter et pénétrer dans le corps, intervalles post-éjaculatoires, proportion d'hommes à copuler et changements de niveau conditionnels apportés à la recherche d'une femme dans un appareil à deux niveaux sont souvent utilisés comme indices de la motivation sexuelle (Everitt, 1990; Mendelson et Pfaus, 1989). Chez les rats femelles, la motivation sexuelle peut être quantifiée par la survenue de comportements proceptifs ou de sollicitation, tels que sautiller, darder, bouger les oreilles et stimuler la stimulation sexuelle (Erskine, 1989).

Des études menées chez des rats mâles et femelles ont montré que la toxicomanie pouvait modifier la motivation sexuelle lorsqu’elle était livrée juste avant les tests comportementaux. Les psychostimulants, notamment l'AMPH, la MDMA et la cocaïne, entraînent une diminution de la motivation sexuelle liée à la dose chez les hommes sexuellement expérimentés. Cette diminution est mise en évidence par une réduction des changements de niveau anticipés et de la proportion de mâles en accouplement, ainsi que par une augmentation des intervalles post-éjaculatoires après le traitement médicamenteux (Bignami, 1966; Cagiano et al., 2008; Dornan et al., 1991; Pfaus et al., 2009). Cependant, comme décrit dans chaque étude, ces effets sont en grande partie dus à une activation locomotrice concurrente et à des stéréotypies induites par un traitement médicamenteux. En revanche, l'exposition aux psychostimulants améliore la motivation sexuelle chez les hommes naïfs sur le plan sexuel. En effet, le traitement AMPH a réduit les latences de montage et d’intromission chez les hommes vierges (Agmo et Picker, 1990). Chez les femelles, les effets de l’exposition aiguë aux psychostimulants sont également compliqués, car on a observé une augmentation et une diminution des comportements proceptifs et sollicitants en fonction du médicament utilisé et du statut hormonal des animaux (Guarraci et Clark, 2003; Guarraci et al., 2008; Holder et al., 2010; Pfaus et al., 2009). Des incohérences ont été rapportées concernant les effets aigus des dépresseurs sur la motivation sexuelle chez le rat mâle. Par exemple, des augmentations anticipées des modifications du niveau ont été observées après une administration aiguë d’alcool (Ferraro et Kiefer, 2004), suggérant une facilitation de la motivation sexuelle, des doses similaires retardaient l'intervention de l'opérante pour avoir accès à une femme sexuellement réceptive (Scott et al., 1994), indiquant une diminution de la motivation sexuelle. En outre, une injection aiguë de morphine a considérablement augmenté les comportements dirigés par les femmes, notamment le reniflement, le toilettage, la poursuite et le montage dans une étude (Mitchell et Stewart, 1990), mais n’a eu aucun effet sur ces comportements ou d’autres comportements appétitifs chez un autre (Pfaus et al., 2009).

La cohérence a toutefois été atteinte dans l'examen des effets d'une exposition répétée à des psychostimulants, en particulier des paradigmes de traitement entraînant une sensibilisation comportementale, sur la motivation sexuelle chez les rats mâles et femelles. (Afonso et al., 2009; Fiorino et Phillips, 1999a, 1999b; Guarraci et Clark, 2003; Nocjar et Panksepp, 2002). Ensemble, ces études ont révélé une amélioration durable de la motivation sexuelle après l’arrêt du traitement pour toxicomanie. Par exemple, dans une étude, des rats mâles ont reçu un schéma posologique sensibilisant d’injections d’AMPH (ip) et ont été soumis à un test de comportement sexuel trois semaines après la dernière administration d’AMPH (Fiorino et Phillips, 1999b). Le premier jour du test, les hommes vierges traités à l'AMPH présentaient des latences de montage et d'intromit significativement plus courtes, mais ne présentaient aucun changement d'activité locomotrice, ce qui indique que le traitement à l'AMPH augmentait la motivation sexuelle. per se. En conséquence, les rats traités à l'AMPH ont également apporté beaucoup plus de changements de niveau dans l'anticipation d'une femelle sexuellement réceptive que les rats traités à la solution saline le dernier jour de test (Fiorino et Phillips, 1999b). Des résultats similaires ont été documentés chez les femmes, une exposition intermittente à l'AMPH augmentant le nombre de sollicitations, de sauts et de fléchettes affichés en présence d'un homme (Afonso et al., 2009) et réduit le temps de latence pour revenir chez un homme lors de comportements d’accouplement stimulés (Guarraci et Clark, 2003) jusqu'à trois semaines après la cessation du traitement médicamenteux. Prises ensemble, ces études indiquent qu'un régime de sensibilisation d'exposition à l'AMPH peut entraîner une «sensibilisation croisée» durable aux incitations sexuelles.

2.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Nous nous concentrerons sur le concept de «sensibilisation croisée» pour discuter de la manière dont des altérations de l'AD mésocorticolimbique peuvent sous-tendre l'amélioration fiable de la motivation sexuelle induite par une exposition répétée à des drogues psychostimulantes. La théorie de la toxicomanie de la toxicomanie (Robinson et Berridge, 1993, 2008) postule qu'une exposition répétée à des drogues d'abus (dans certaines conditions) modifie de façon persistante les circuits neuronaux responsables de l'attribution de la saillance à des stimuli. Ces neuro-adaptations entraînent une sensibilisation à la saillance attribuée aux incitations à la consommation de médicaments et, partant, à une motivation pathologique à rechercher des médicaments. Il est important de noter que les neuroadaptations induites par les médicaments peuvent également modifier les propriétés d’incitation des stimuli naturels, augmentant ainsi la motivation pour des renforçateurs naturels, tels que le saccharose. (Avena et Hoebel, 2003), aliments (Bakshi et Kelley, 1994), ou dans ce cas, un partenaire sexuellement réceptif (Fiorino et Phillips, 1999b; Guarraci et Clark, 2003).

Des études sur la neurobiologie de la sensibilisation ont montré que les neurones DAergiques mésocorticolimbiques subissent des altérations pré et post-synaptiques à la suite d'une exposition chronique au médicament, comme expliqué en détail ailleurs (Pierce et Kalivas, 1997; Blanc et Kalivas, 1998). Par exemple, alors que l'exposition aiguë à des drogues psychostimulantes augmentait les niveaux de DA extracellulaire dans le NAcc (Di Chiara et al., 1993; Hurd et Ungerstedt, 1989), cette augmentation de la DA était significativement accrue après un traitement répété avec des psychostimulants, conséquence à la fois d’une activité accrue des neurones de la DA et d’altérations des terminaux axonaux de la DA (pour un rappel, voir (Pierce et Kalivas, 1997)). En outre, des modifications de l'activité des récepteurs DA ont été observées à la suite de l'administration répétée de psychostimulants, notamment une augmentation persistante de la sensibilité au NAX D1R (Henry et al., 1989; Henry et White, 1991, 1995; Simpson et al., 1995). Enfin, des modifications structurelles durables des neurones NAcc et PFC se produisent également, notamment une augmentation de la longueur dendritique, des ramifications et de la densité des épines dendritiques (Robinson et al., 2001; Robinson et Kolb, 1997).

De tels changements induits par les psychostimulants intéressent cette discussion car le système DA mésocorticolimbique joue un rôle essentiel dans la motivation sexuelle. La DA est libérée dans le NAcc de rats mâles et femelles lors de la présentation d'un partenaire sexuellement réceptif, avant la copulation (Becker et al., 2001a; Pfaus et al., 1990; Pfaus et al., 1995). De plus, chez les femmes, la libération de DA est accrue pendant la stimulation sexuelle (Becker et al., 2001a; Mermelstein et Becker, 1995). Chez les hommes, l'épuisement en DA NAcc a augmenté, alors que la stimulation de la libération de NAcc DA diminuait, le temps de latence pour monter et intromettre, mais n'avait aucun effet sur le nombre de montures et d'intromissions (Everitt, 1990), indiquant une action directe de la neurotransmission NAcc DA sur la motivation sexuelle. Plusieurs études ont montré l’importance de l’activation des récepteurs DA pour la motivation sexuelle. Le blocage des récepteurs NAcc DA par l’halopéridol a réduit le nombre de changements de niveau anticipés avant l’introduction d’une femelle dans un appareil de test à deux niveaux, indiquant que l’activation des récepteurs DA dans le NAcc est impliquée dans la motivation sexuelle (Pfaus et Phillips, 1991). L’activation des D2R dans le NAcc peut revêtir une importance particulière, car le blocage de D2R augmente le temps de latence de montage et d’intromission (Everitt, 1990), cependant, des manipulations spécifiques au récepteur dans le NAcc sont nécessaires pour vérifier le rôle d’une famille particulière de récepteurs DA dans les aspects appétitifs du comportement sexuel. La DA mésocorticolimbique a également été impliquée dans la motivation sexuelle, la stimulation électrique de la VTA diminuant les latences de montage, d’intromission et d’éjaculation chez les rats mâles (Eibergen et Caggiula, 1973; Markowski et Hull, 1995), alors que les lésions de la VTA augmentaient les intervalles post-jaculatoires (Brackett et al., 1986).

Compte tenu du rôle critique joué par le DA mésocorticolimbique dans les réponses sexuelles appétitives (Everitt, 1990; Melis et Argiolas, 1995), les modifications induites par les psychostimulants associées à la sensibilisation aux médicaments pourraient sous-tendre l’amélioration de la motivation sexuelle. À notre connaissance cependant, une seule étude a directement étudié cette possibilité (Fiorino et Phillips, 1999a). Dans cette étude, les rats mâles ont reçu un régime sensibilisant d'injections d'AMPH (ip) et ont été testés trois semaines plus tard pour leur comportement sexuel. Lors des tests comportementaux, une microdialyse a été réalisée dans le NAcc pour mesurer l'efflux de DA. Aucune différence dans les taux extracellulaires basaux de NAcc DA entre les rats traités à l'AMPH et à la solution saline n'a été observée. Cependant, la libération de DA était significativement plus élevée chez les rats sensibilisés à l'AMPH lorsqu'ils étaient placés à proximité d'une femelle sexuellement réceptive. En outre, lorsqu'ils ont été autorisés à interagir avec la femelle, les rats sensibilisés à l'AMPH ont présenté une augmentation plus importante de l'efflux de DA lors du premier échantillon copulatoire de 10 min que les rats traités avec une solution saline, et ont présenté des latences beaucoup plus courtes. Ces résultats indiquent qu'une libération accrue de DA NAcc en réponse à une incitation sexuelle peut être à la base d'une motivation sexuelle accrue chez les rats sensibilisés à l'AMPH (Fiorino et Phillips, 1999a). Par conséquent, tout comme une injection de médicament d’amorçage provoque un efflux élevé de DA chez les animaux sensibilisés aux psychostimulants (Pierce et Kalivas, 1997), il en va de même pour l’exposition à une femme sexuellement réceptive, ce qui conforte l’idée selon laquelle un schéma posologique d’exposition à une drogue sensibilisant peut entraîner une «sensibilisation croisée» durable aux incitations sexuelles. Des recherches futures sur les mécanismes pouvant être à la base de ce phénomène sont nécessaires et pourraient fournir des informations utiles sur les traitements des troubles du désir sexuel chez l'homme (Fiorino et Phillips, 1999b).

3.1. Effets de la drogue sur le jeu social

On pense que le jeu social (également appelé jeu brutal) entre mammifères juvéniles est fondamentalement impliqué dans le développement, la pratique et le perfectionnement des compétences nécessaires pour afficher les comportements sociaux normaux à l'âge adulte (Panksepp et al., 1984). Par conséquent, la privation de jeu au cours du développement des jeunes entraîne des conséquences comportementales importantes, notamment une altération des comportements affiliés, agressifs et sexuels plus tard dans la vie (pour plus d’informations, voir (Vanderschuren et al., 1997)). Dans la section suivante, nous verrons comment l'exposition aux drogues d'abus, exposition aiguë chez les juvéniles ou exposition répétée au cours du développement prénatal, peut altérer gravement les comportements de jeu en société.

Le jeu social chez le rat se caractérise par un certain nombre d’actes comportementaux, notamment l’accrochage, le ponçage, les attaques à la nuque, la boxe, la lutte et le toilettage social (Panksepp et al., 1984; Vanderschuren et al., 1997), qui sont tous gravement perturbés à la suite d'une exposition aiguë à une grande variété de drogues faisant l'objet d'abus (à l'exception notable de la morphine et de l'éthanol). Par exemple, une injection périphérique de méthylphénidate (MP), un médicament psychostimulant qui, comme la cocaïne, bloque la recapture du DA et élève les niveaux de DA extracellulaire (Ferris et Tang, 1979), les comportements de jeu chez les jeunes rats ont pratiquement disparu (Beatty et al., 1982; Vanderschuren et al., 2008). Dans des expériences où MP n’était donné qu’à un membre d’une dyade de jeu, les animaux traités par MP ne se jetaient pas sur le partenaire traité avec une solution saline bien que ce partenaire ait tenté de solliciter un jeu, indiquant que MP avait supprimé l’initiation du jeu et la réactivité à jouer. initiation (Vanderschuren et al., 2008). Fait important, aucune altération de l'activité locomotrice n'était évidente au cours de cette rencontre sociale. L'injection périphérique d'AMPH a considérablement réduit la durée du jeu social et le nombre de broches affichées pendant le jeu, tout en augmentant l'investigation sociale dans plusieurs études (Beatty et al., 1984; Beatty et al., 1982; Sutton et Raskin, 1986). De plus, la caféine et la nicotine ont également perturbé les comportements de jeu (Holloway et Thor, 1985; Thiel et al., 2009). Cependant, les effets aigus de la nicotine peuvent être médiés dans le temps car la nicotine diminue le jeu social lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée dans le test comportemental de 5min et l'augmentation des interactions sociales 10 et 30min après l'injection (Irvine et al., 1999; Thiel et al., 2009; Trezza et al., 2009). En plus de la nicotine, l'exposition à la morphine (Normansell et Panksepp, 1990; Vanderschuren et al., 1995a; Vanderschuren et al., 1995b) et l'éthanol (Trezza et al., 2009) a également amélioré le jeu entre les partenaires sans modifier les comportements liés à l’anxiété, à l’exploration sociale ou à la locomotion.

L'exposition répétée, en particulier prénatale, à la toxicomanie entraîne également des modifications du comportement de jeu social des jeunes. Chez l’homme, les enfants exposés à la cocaïne ou à l’héroïne avant la naissance présentaient moins de jeux spontanés que les témoins non exposés à la drogue et ces jeux étaient désorganisés et non thématiques (Rodning et al., 1989). Chez les rats, la progéniture exposée à la cocaïne a moins de partenaires de jeu (Wood et al., 1994) et suscitait moins de sollicitation de jeux de la part de conspécifiques (Wood et al., 1995). Fait important, les effets de l’exposition à la cocaïne gestationnelle peuvent persister à l’âge adulte. Les rats exposés à la cocaïne avant la naissance présentaient moins d'interactions sociales (reniflement, suivis, toilettage, boxe et lutte avec un partenaire) que les rats exposés à la solution saline lorsqu'ils étaient testés comme adultes à l'âge de 120 (Overstreet et al., 2000). Des effets opposés sur le jeu social ont été observés après une exposition prénatale à la morphine. Plus précisément, les rats exposés au moment de la naissance à des partenaires de jeu épinglés à la morphine étaient significativement plus nombreux aux semaines 3 et 4 et présentaient une approche plus sociale et moins d'évitement social à l'âge adulte (Niesink et al., 1996).

3.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Comme d’autres comportements naturellement motivés, le jeu social se renforce (par exemple, les animaux vont négocier des labyrinthes complexes afin de participer à de brèves périodes de jeu social avec un partenaire de jeu) (Normansell et Panksepp, 1990) et est en partie médiée par le DA mésocorticolimbique (Panksepp et al., 1984; Vanderschuren et al., 1997). Le jeu social a augmenté les niveaux de DA et le turnover de DA dans le cerveau antérieur de rats juvéniles (Panksepp, 1993). L'halopéridol, antagoniste général des récepteurs de la DA, a significativement réduit la fréquence et / ou la durée du comportement d'épinglage et / ou du toilettage social.Beatty et al., 1984; Holloway et Thor, 1985; Niesink et Van Ree, 1989). De plus, de faibles doses d’apomorphine, dont on pense qu’elles activent préférentiellement les récepteurs présynaptiques de la DA (à, autorécepteurs) et inhibent ainsi la libération de DA, diminuent la fréquence et la durée du comportement de verrouillage et de toilettage (Niesink et Van Ree, 1989). En revanche, des doses plus élevées d’apomorphine, qui activent probablement les récepteurs DA pré et post-synaptiques, ont stimulé le comportement d’épinglage (Beatty et al., 1984). Prises ensemble, ces études suggèrent l’implication de la neurotransmission de la DA dans le jeu social. En outre, des rats néonatals ayant reçu des injections intraventriculaires de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) avaient considérablement réduit les niveaux de DA dans le striatum dorsal et le NAcc et présentaient de nouveaux comportements de jeu offensif et défensif en tant que juvéniles, ce qui conduisait à la troncature de séquences ludiques et à la transition comportements non liés au jeu, tels que l’allogrooming (Pellis et al., 1993). Alors que la DA mésocorticolimbique peut donc être importante pour le jeu social, l'implication de régions cérébrales spécifiques et de familles de récepteurs de la DA est encore largement inconnue.

Les mécanismes par lesquels une exposition aiguë à un médicament peut modifier le comportement au jeu ne sont pas clairs. Dans la mesure où les psychostimulants augmentent directement les niveaux de DA dans le NAcc, les effets comportementaux de ces médicaments sont souvent attribués à leur impact sur la neurotransmission de la DA. Cependant, le prétraitement avec des antagonistes des récepteurs DA n’a pas influencé la perturbation des comportements de jeu induite par le MP ou l’AMPH (Beatty et al., 1984; Vanderschuren et al., 2008), indiquant qu'une altération de la neurotransmission par l'AD pourrait ne pas être responsable des effets de ces drogues sur le jeu social. Comme ces manipulations pharmacologiques étaient systémiques, des manipulations centrales supplémentaires pourraient être nécessaires pour évaluer plus définitivement l'implication du DA central dans les effets de MP et AMPH sur le jeu social. L’activation du récepteur DA est toutefois clairement importante pour les effets aigus positifs de la nicotine et de l’éthanol sur le jeu social, car les effets comportementaux de ces médicaments ont été bloqués par un prétraitement avec l’antagoniste des récepteurs DA, l’a-flupenthixol (Trezza et al., 2009).

Bien que peu d’études aient directement examiné les mécanismes neuronaux sous-jacents à l’altération du jeu social chez les sujets prénatals exposés à la drogue, il a été suggéré que l’exposition prénatale à la drogue, en particulier la cocaïne, modifiait durablement les systèmes centraux d’AD, et ces altérations peuvent sous-tendre un comportement altéré plus tard dans la vie (Spear et al., 1989). Etant donné que les monoamines jouent un rôle important dans le développement neural (pour un examen, voir (Levitt et al., 1997)) et les afférences et récepteurs DAergiques sont notamment présents dans les régions limbiques au cours du développement du cerveau (Schambra et al., 1994; Tennyson et al., 1973), ces régions sont probablement vulnérables aux effets de la toxicomanie pendant cette période. En effet, les sujets exposés à la cocaïne avant la naissance présentaient des modifications anatomiques prononcées et une modification du couplage de la protéine D1R-G dans les zones du cortex cérébral riches en DA (Levitt et al., 1997). Les densités de récepteurs DA sont également modifiées dans les régions cérébrales DAergiques mésocorticolimbiques et nigrostriatales à la suite de l’exposition prénatale à la cocaïne, et ces altérations semblent être modérées à la fois par l’âge et le sexe de la progéniture (Dow-Edwards et al., 1990; Ferris et al., 2007; Glatt et al., 2000; Leslie et al., 1994; Scalzo et al., 1990). En outre, bon nombre de ces régions, notamment le NAcc, la VTA, l’amygdale, le MPOA, la substantia nigra et le CP, présentent une activité métabolique considérablement réduite du fait de l’exposition prénatale à la cocaïne (Dow-Edwards et al., 1990). Des expériences psychopharmacologiques ont également soutenu la suggestion que in utero l'exposition à la cocaïne peut altérer durablement les systèmes d'AD, étant donné que les juvéniles exposés à la cocaïne ont modifié la sensibilité aux manipulations de l'Aide DAergique (Spear et al., 1989). De plus, une méta-analyse de la littérature existante a montré que l'âge modère les effets de la cocaïne prénatale sur les niveaux de DA spécifiquement dans le striatum, de sorte que les niveaux de DA ont tendance à diminuer chez les adolescents exposés à la cocaïne avant la naissance et à augmenter légèrement chez les adultes (Glatt et al., 2000). Bien que ces études fournissent des informations importantes sur les effets de l’exposition prénatale à la cocaïne sur les substrats neuronaux DAergiques, il conviendra d’étudier si ces altérations, ou d’autres, sont responsables de l’altération du jeu social induite par la drogue.

4.1. Effets de la drogue sur le comportement agressif

L'augmentation de l'agressivité est un autre effet important de l'abus de drogues sur le comportement social humain. Lorsqu’ils ont été testés dans des laboratoires contrôlés par placebo, les hommes et les femmes qui consommaient de l’alcool présentaient des niveaux d’agressivité nettement plus élevés envers les autres (Chermack et Taylor, 1995; Giancola et al., 2009). En outre, la toxicomanie a été fortement associée à la violence liée aux armes et à l’homicide (Hagelstam et Hakkanen, 2006; Madan et al., 2001; Spunt et al., 1998), l’agression du partenaire intime, y compris l’agression physique et psychologique dirigée par le partenaire (Chermack et al., 2008; O'Farrell et Fals-Stewart, 2000), abus sexuel (El-Bassel et al., 2001) et la maltraitance des enfants (Haapasalo et Hamalainen, 1996; Mokuau, 2002; Walsh et al., 2003). Collectivement, la violence liée à la drogue conduit à un dysfonctionnement du système familial et à l'incarcération (Krug et al., 2002), créant des préoccupations sociétales importantes.

Bien que la recherche sur l’agression chez l’homme ait fourni des informations précieuses sur la relation entre toxicomanie et violence, des modèles de primates non humains et de rongeurs ont été utilisés pour examiner systématiquement les effets de l’exposition à l’agression. Chez les rongeurs, le comportement agressif est généralement classé en deux catégories distinctes: offensif et défensif. Les menaces, les attaques, les morsures et les poursuites sont des exemples d’agression offensive, tandis que l’agression défensive comprend souvent des attaques de maintien debout et de représailles (Blanchard et Blanchard, 1977; Blanchard et al., 1977). Bien que ces comportements agressifs soient le plus souvent testés chez les hommes, lors de rencontres intermodales, ils sont également couramment mesurés chez les femmes après la parturition et, dans ces conditions, sont collectivement appelés «agression maternelle» (Gammie et Stevenson, 2006; Johns et al., 1998a; Johns et al., 1994; Numan, 1994; Siegel et al., 1983). Nous nous concentrerons sur des recherches portant sur ces comportements afin de décrire les effets d'une exposition à des médicaments aiguë et répétée sur l'agressivité chez les hommes et les femmes.

De nombreuses études ont montré que les comportements agressifs pouvaient être modifiés peu de temps après l'exposition au médicament et que la directionnalité de ces effets dépend du médicament et de la dose administrée, ainsi que des différences individuelles entre les sujets. Par exemple, alors que certaines souris mâles résidentes ont présenté une agression offensive et défensive accrue à l’égard d’un intrus après une administration à faible dose d’alcool, l’agression chez les autres résidents n’a pas été touchée, voire a diminué (Berry, 1993; Miczek et al., 1998), un résultat supposé dépendre des différences individuelles entre les sujets. Le gamma-hydroxybutyrate (GHB), un médicament relativement nouveau aux propriétés addictives, a entraîné une augmentation significative de l'agressivité offensive (menaces et attaques) chez les souris mâles à faibles doses, mais une diminution du comportement à l'attaque à fortes doses (Navarro et al., 2007). De plus, l’administration de faibles doses de cocaïne chez les hommes n’a eu aucun effet sur l’agression offensive, alors que des doses plus élevées de cocaïne ou d’AMPH ont diminué l’agressivité offensive (Darmani et al., 1990; Tidey et Miczek, 1992a), soulignant l’importance de la dose de drogue sur les résultats comportementaux. À l'instar des effets de la cocaïne chez les hommes, le traitement à haute dose a diminué l'agressivité maternelle offensante chez les femmes (Vernotica et al., 1996). L'administration de drogues d'abus d'opiacés, telles que la morphine, a également démontré qu'elle modifiait les schémas d'agression, en particulier les agressions offensantes (Ferrari et Baggio, 1982; Gianutsos et al., 1976; Gianutsos et al., 1974; Puri et Lal, 1973; Rodriguez-Arias et al., 1999; Tidey et Miczek, 1992b). Par exemple, les souris mâles ayant reçu une injection de morphine présentaient une agressivité offensive accrue à l’égard d’autres congénères mâles (Rodriguez-Arias et al., 1997). En revanche, les injections de morphine chez les rates allaitantes ont diminué l’agressivité maternelle offensante à l’égard de mâles conspécifiques (Kinsley et ponts, 1986).

Bien que les effets à court terme de l’exposition à l’agression semblent dépendre de nombreux facteurs, l’exposition répétée à la toxicomanie accroît constamment les comportements agonistiques - en particulier ceux associés à l’agression offensive - et ces effets perdurent. Par exemple, le traitement d’un homme syrien (à, hamsters dorés) (Mesocricetus auratus) pendant l’adolescence avec la cocaïne (DeLeon et al., 2002a; Harrison et al., 2000a; Jackson et al., 2005; Knyshevski et al., 2005a; Knyshevski et al., 2005b; Melloni et al., 2001) augmentation significative de l'agressivité offensive / aggravée à l'âge adulte. L’exposition aux stéroïdes anabolisants - substances qui font également l’objet de sévices - à l’adolescence a également permis de renforcer les agressions offensives à l’âge adulte (DeLeon et al., 2002b; Harrison et al., 2000b; Melloni et al., 1997; Melloni et Ferris, 1996). De plus, l'exposition répétée au médicament pendant la gestation a augmenté l'agressivité maternelle ultérieure chez les mères en lactation. Plus précisément, les rates gravides recevant des injections quotidiennes de cocaïne le jour de la gestation, 1 – 20, ont présenté des menaces et des attaques accrues pour un intrus une à deux semaines après la parturition (Johns et al., 1997b; Johns et al., 1998b). Fait intéressant, l'exposition prénatale à des médicaments peut influer sur les comportements agressifs plus tard dans la vie. Les mères femelles adultes exposées à la cocaïne avant la naissance présentaient des niveaux élevés d’agression maternelle offensante envers un intrus (McMurray et al., 2008). De plus, les souris mâles exposées à l’alcool avant la naissance présentaient une agression offensive accrue à l’âge adulte par rapport aux hommes témoins (Krsiak et al., 1977). Le retrait d'une exposition répétée aux médicaments, en particulier aux dépresseurs du système nerveux central, a également été associé à l'induction ou à l'augmentation de l'agressivité. Par exemple, les souris mâles traitées avec une injection périphérique quotidienne de morphine pendant 14 jours - ce qui induit une dépendance à la morphine de manière fiable, ont affiché des niveaux plus élevés d'agression offensive pendant une période de sevrage de 48 heures que les compagnons de portée traités avec un véhicule (Rodriguez-Arias et al., 1999). D’autres études ont également documenté cette agression induite par le sevrage après un traitement répété à la morphine (Ferrari et Baggio, 1982; Gianutsos et al., 1976; Gianutsos et al., 1974; Puri et Lal, 1973; Rodriguez-Arias et al., 1999; Tidey et Miczek, 1992b) et diverses autres drogues, notamment la méthadone (Singh, 1975), benzodiazépines (Nath et al., 2000) et l'éthanol (Fichier et autres, 1991).

L’agression induite par les drogues a également été récemment examinée chez le campagnol des Prairies (Microtus ochrogastre), une espèce de rongeur socialement monogame qui forme des liens de paire après l’accouplement. Bien que les campagnols mâles sexuellement naïfs soient fortement affiliés à des animaux conspécifiques inconnus, les mâles reproduits sont très agressifs (caractérisés à la fois par des comportements agressifs et défensifs) envers des inconnus inconnus (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007; Gobrogge et al., 2009; Insel et al., 1995a; Wang et al., 1997; Winslow et al., 1993). Cette agression provoquée par l'accouplement a été qualifiée d'agression sélective car elle vise des inconnus de sexe masculin et féminin inconnus, mais pas la partenaire féminine connue (Insel et al., 1995a; Wang et al., 1997; Winslow et al., 1993). Fait intéressant, une exposition répétée à l’AMPH (injection de 1.0 mg / kg ip par jour pendant 3 jours) a provoqué une agression (score combiné de comportements à la fois offensifs et défensifs) à l’égard d’animaux conspécifiques inconnus chez des campagnols mâles sexuellement naïfs.Gobrogge et al., 2009). En outre, ce traitement AMPH a non seulement renforcé l’agressivité à l’égard d’étrangers inconnus, mais également à l’égard de conspécifiques féminines connues (Gobrogge et al., 2009). Ces résultats suggèrent que le campagnol des Prairies pourrait être utilisé dans de futures études pour tester les interactions entre l'exposition à une drogue et l'agression dirigée par le partenaire, l'une des formes d'agression la plus répandue chez l'hommeChermack et al., 2008; O'Farrell et Fals-Stewart, 2000). Les résultats de ces types d’études ont le potentiel de révéler des neuromécanismes sous-jacents à cette interaction comportementale et de développer de nouveaux traitements pour la toxicomanie et / ou l’agression pathologique chez l’homme.

4.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Bien que de nombreux systèmes non DAergiques aient été impliqués dans une agression (Adams, 2006; Kavoussi et al., 1997; Miczek et al., 2002; Nelson et Trainor, 2007; Siever, 2008), le DA mésocorticolimbique peut également jouer un rôle important. Les premières recherches sur ce sujet ont démontré que la stimulation électrique à basse fréquence de la VTA et du NAcc supprimait le comportement d'attaque induit par la stimulation électrique hypothalamique chez les félins (Goldstein et Siegel, 1980) et des lésions neurochimiques du NAcc ont facilité l'agression induite par l'apomorphine chez le rat (Pucilowski et Valzelli, 1986). Plus récemment, il a été démontré que la libération de DA augmentait chez les rats NACC pendant l'anticipation et l'affichage d'un épisode agressif (Ferrari et al., 2003). En outre, le blocus des D1R NAcc a réduit l’agressivité envers les congénères mâles inconnus chez les campagnols des Prairies liés par paires, ce qui indique que l’activation du D1R NAcc peut être importante pour le comportement agressif (Aragona et al., 2006).

Il existe des preuves indirectes et directes du rôle joué par l'AD mésocorticolimbique dans les modifications induites par les médicaments dans les comportements agressifs. Par exemple, l’agression maternelle induite par la cocaïne a été associée à une augmentation de la teneur en AD dans diverses régions cérébrales mésocorticolimbiques, notamment la VTA et l’amygdale (Lubin et al., 2003). De plus, les singes vervet traités de façon chronique à la méthamphétamine présentaient une diminution substantielle du contenu en DA striatal et des niveaux de liaison du transporteur en DA par rapport aux témoins injectés avec une solution saline (Melega et al., 2008), cependant, il convient de noter que ces changements ont été associés à une diminution des niveaux d’agression tout au long du traitement. Un nombre limité d'études ont directement évalué le rôle du DA mésocorticolimbique dans l'agressivité induite par un médicament. Plusieurs de ces études ont été réalisées quelques jours après l’arrêt du traitement médicamenteux répété (par exemplependant le sevrage). Le blocage systémique des récepteurs DA en général, les D1R seuls ou les D2R seuls, diminuait significativement l'agressivité induite par le retrait de la morphine (Rodriguez-Arias et al., 1999). Cependant, les manipulations spécifiques au site ont montré l'effet inverse. Le blocage général des récepteurs NAcc DA ou des D2R seuls a renforcé l’agressivité induite par le retrait de la morphine chez le rat (Harris et Aston-Jones, 1994), alors que l’activation de D1R diminuait l’apparence d’un comportement agressif lors du sevrage de la morphine sans modifier le comportement de la locomotive (Tidey et Miczek, 1992b). Bien que ces études indiquent certainement un rôle pour la neurotransmission de l'AD dans l'agressivité induite par un médicament, des études futures sont nécessaires pour clarifier le rôle de l'AD mésocorticolimbique dans ce comportement.

5.1. Effets du médicament sur la liaison de paires

La formation d’attachements sociaux durables, ou de liens de couple, entre partenaires sexuels se produit dans presque toutes les sociétés humaines et est fréquente chez les 3 – 5% des espèces de mammifères qui suivent une stratégie de vie monogame (Kleiman, 1977). En dépit de sa nature hautement renforçante, la toxicomanie peut compromettre l’association des couples, comme en témoignent les effets perturbateurs de la consommation de drogues illicites sur la stabilité conjugale (Kaestner, 1995). Récemment, nous avons mis au point le modèle de campagnol des Prairies pour étudier les mécanismes neurobiologiques sous-tendant la relation complexe entre la toxicomanie et la liaison par paires. Comme mentionné précédemment, les campagnols des prairies sont des rongeurs monogames très sociaux qui forment des liens de paires à long terme après l'accouplement (Aragona et Wang, 2004; Carter et al., 1995; Insel et Young, 2001; Young et al., 2008a). Une fois liés, les campagnols mâles et femelles adultes resteront ensemble jusqu'à la mort de l'un des partenaires et, même dans ce cas, formeront rarement un nouveau lien de paire (Getz et Carter, 1996; Pizzuto et Getz, 1998). Un indice de comportement fiable de la formation de liens de paire dans le campagnol des Prairies est le développement d'une préférence pour un partenaire familier par rapport à un étranger conspécifique, appelé préférence de partenaire (Insel et Hulihan, 1995b; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993). En laboratoire, la formation des préférences du partenaire est observée de manière fiable après les heures de cohabitation avec 24 et s’accompagne au moins pendant les semaines 2 suivantes (Insel et Hulihan, 1995b).

Récemment, nous avons démontré qu'une exposition répétée à l'AMPH inhibe la formation de préférences de partenaires chez les campagnols mâles des prairies (Liu et al., 2010). Dans cette étude, les campagnols mâles des Prairies ont été divisés en quatre groupes qui n'ont reçu aucune injection (intacte), une injection de solution saline ou une injection de 1.0 ou de 5.0 en mg / kg AMPH (ip) une fois par jour pendant 3. Le jour suivant immédiatement la dernière injection, les sujets ont été jumelés à une femme pour une accouplement 24hrs puis testés pour déterminer la formation de préférences de partenaire. Conformément aux études précédentes, les campagnols des Prairies intacts et traités avec une solution saline ont passé beaucoup plus de temps avec leur compagnon familier que l’étranger (à, préférences de partenaire induites par l'accouplement formées) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006; Winslow et al., 1993). Cependant, les mâles prétraités avec l'AMPH ont passé le même temps avec les deux animaux, ce qui indique qu'une exposition répétée à l'AMPH empêchait la formation de préférences des partenaires (Figure 3A). Il est important de noter que les effets de l'AMPH sur la formation des préférences du partenaire n'étaient pas secondaires par rapport aux effets sur d'autres mesures du comportement, car aucune différence de fréquence d'accouplement pendant la période de cohabitation ou d'activité locomotrice au cours du test des préférences du partenaire n'a été constatée entre les solutions salines et AMPH. animaux traités.

    

Figure 3

La dopamine (DA) dans le noyau accumbens (NAcc) est impliquée dans la dégradation de la liaison par paire induite par l'amphétamine (AMPH). A) Après 24hrs d'accouplement, les campagnols mâles des prairies mâles intacts et traités à la solution saline (0.0; 1 injection / jour / 3) ont passé beaucoup plus de temps ...

Les données décrites ci-dessus mettent en évidence les effets néfastes d'une exposition répétée à l'AMPH sur les liens sociaux chez les campagnols mâles, toutefois, une exposition répétée aux médicaments peut également avoir un effet négatif sur les liens sociaux chez les femmes. En effet, des preuves expérimentales récentes de notre laboratoire ont démontré qu'une exposition répétée à l'AMPH inhibe la formation de préférences de partenaire induites par l'accouplement chez les campagnols des prairies femelles (Young et al., 2008b). Il est intéressant de noter que des doses plus faibles d’AMPM ont été efficaces pour inhiber cette préférence sociale chez les femmes, ce qui indique que les femmes pourraient être plus sensibles aux effets de l’AMPH que les hommes. Cette hypothèse a été corroborée par des études antérieures menées sur des campagnols des Prairies, démontrant un déplacement à gauche de la courbe dose-réponse des femelles dans le développement des préférences de lieu conditionnées induites par l’AMPH (Aragona et al., 2007) - et a également été étayée par des études menées sur d’autres espèces de rongeurs et documentant des dimorphismes sexuels dans les réponses comportementales et neuronales à des drogues psychostimulantes d’abus (Becker, 1999; Becker et al., 2001b; Roth et al., 2004).

5.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Des travaux antérieurs de notre laboratoire et d’autres ont démontré que la DA mésocorticolimbique - en particulier la neurotransmission de DA dans le CNSR - est essentielle pour la formation des préférences du partenaire (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2003; Curtis et Wang, 2005; Gingrich et al., 2000; Liu et Wang, 2003; Wang et al., 1999). L’accouplement, qui facilite la formation des préférences du partenaire, augmente l’activité de la DA dans le CNRS des campagnols mâles et femelles des prairies (Aragona et al., 2003; Gingrich et al., 2000). Le blocage pharmacologique des récepteurs NAcc DA via l'halopéridol bloque la formation de la préférence des partenaires induite par l'accouplement, tandis que l'activation des récepteurs NAcc DA via l'apomorphine induit, de manière dose-dépendante, la formation de la préférence du partenaire en l'absence d'accouplement (Aragona et al., 2003). Ces résultats indiquent que la neurotransmission de l'AD dans le NAcc joue un rôle critique dans la formation d'une liaison en paires. Des manipulations pharmacologiques supplémentaires ont démontré que la régulation dopaminergique de la formation des préférences du partenaire est spécifique au récepteur, de sorte que l'activation de D1R inhibe et que l'activation de D2R facilite les préférences du partenaire. En effet, l’activation des D2R, mais non des D1R, dans le NAcc a facilité la formation de préférences de partenaires chez les campagnols des prairies mâles et femelles, alors que le blocus des D2R NAcc a inhibé la formation de préférences de partenaires (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006; Gingrich et al., 2000). De plus, l’administration d’un agoniste de D1R dans le NAcc a bloqué la formation de préférences de partenaires induite par l’accouplement ou l’activation de D2R (Aragona et al., 2006). La régulation de la formation de préférences de partenaires spécifique au récepteur DA a également été appuyée par la manipulation de la voie de signalisation intracellulaire de l’AMPc au sein du NAcc (Aragona et Wang, 2007). Rappelons que l’activation des D1R et des D2R par l’intermédiaire des sous-unités alpha des protéines G avec lesquelles elles interagissent a des effets opposés sur la signalisation intracellulaire de l’AMPc (Boîte postale 1; Figure 2). Dans une étude récente, l'injection intra-NAcc d'un agent pharmacologique inhibant l'activation de la formation des préférences du partenaire facilité par la PKA (un effet compatible avec l'activation de D2R) (Aragona et Wang, 2007). De plus, l'injection intra-NAcc d'un agent pharmacologique augmentant l'activité de la PKA empêchait la formation de la préférence du partenaire induite par l'accouplement (effet compatible avec l'activation de D1R) (Aragona et Wang, 2007). Fait intéressant, toutes les manipulations pharmacologiques décrites ci-dessus n'affectaient la liaison de paires que si elles étaient effectuées dans la coquille de NAcc, par opposition au cœur de NAcc ou au CP, indiquant que la régulation DAergique de la liaison de paire est également spécifique à la région et à la sous-région du cerveau (Aragona et al., 2006; Aragona et Wang, 2007).

Étant donné que la DA mésocorticolimbique joue un rôle essentiel dans la formation des préférences du partenaire et est modifiée par une exposition répétée à des drogues faisant l'objet d'abus, nous avons émis l'hypothèse que des altérations de ce système pourraient sous-tendre la détérioration de la formation de la préférence du partenaire induite par l'AMPH. Pour étudier cette possibilité, les niveaux d'expression du gène et de la protéine du récepteur DA dans les régions cérébrales mésocorticolimbiques ont été comparés entre les campagnols mâles des prairies traités avec une solution saline et l'AMPH (une injection de 1.0 en mg / kg ip par jour pendant 3 jours consécutifs - le même schéma posologique que le partenaire inhibé formation de préférence). Les mâles traités avec l'AMPH présentaient des taux significativement plus élevés de D1R, mais pas de marquage D2R, d'ARNm et de protéines dans le NAcc que les hommes traités avec une solution saline, ce qui indique que l'exposition à l'AMPH augmentait l'expression de D1R dans le NAcc (Figure 3B) (Liu et al., 2010). Comme des changements dans la densité d'un seul type de récepteur DA ont été notés, ces résultats suggèrent que l'administration d'AMPH pourrait modifier l'équilibre entre les sous-types de récepteurs DA dans le NAcc, entraînant l'inhibition des préférences du partenaire induit par l'accouplement via un rapport accru de D1R sur D2R. dans cette région. Dans une expérience supplémentaire, le blocage pharmacologique des D1R avant les injections quotidiennes d’AMPH a permis d’éliminer, en fonction de la dose, l’altération de la formation de la préférence du partenaire induite par l’AMPH (Liu et al., 2010). Pris ensemble, ces données indiquent que l'exposition à l'AMPH peut inhiber la formation de préférences de partenaires par le biais d'un mécanisme à médiation D1R. Cette idée est corroborée par nos travaux précédents sur les campagnols des Prairies, qui ont démontré que l'activation de D1R inhibe non seulement la formation de préférences de partenaires induites par l'accouplement, mais qu'elle joue également un rôle dans la prévention de la formation de liaisons de paires supplémentaires, une fois qu'elle s'est déjà formée (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Par exemple, les campagnols mâles liés par paires présentent des taux significativement plus élevés de liaison à D1R dans le cancer du sein de la province, par rapport aux hommes naïfs sexuellement (Figure 3C). On pense que ce niveau élevé de densité de D1R sous-tend en partie l’apparence d’agressivité à l’égard de femelles inconnues conspécifiques (Aragona et al., 2006), y compris les femmes sexuellement réceptives (Gobrogge et al., 2007; Gobrogge et al., 2009), étant donné que le blocage NAX D1R chez le couple de mâles liés inhibe l’agression sélective à l’égard de femelles plus étrangères (Aragona et al., 2006) (Figure 3D). En tant que tel, on pense que cette forme naturelle de neuroplasticité (à, augmentation de NAX D1R chez des paires de mâles liés) pour maintenir les liaisons de paires établies en empêchant la formation de nouvelles. Étant donné que l'exposition à l'AMPH augmente l'expression de NAcc D1R, il est possible que l'AMPH déclenche artificiellement cette neuroplasticité, entraînant une altération de la formation de préférences du partenaire induite par le médicament. En effet, après une exposition répétée à l'AMPH, les campagnols des prairies naïfs sur le plan sexuel font preuve d'une plus grande agressivité à l'égard des femelles connues et inconnues (Figure 3E) (Gobrogge et al., 2009), ce qui pourrait nuire à la liaison par paire. Les expériences en cours dans notre laboratoire ont pour objectif d’examiner plus en détail les mécanismes par lesquels AMPH altère la liaison de paires chez les campagnols mâles et femelles, en mettant l’accent sur les interactions entre le DA mésocorticolimbique et les systèmes de neuropeptides essentiels au comportement social.

6.1. Effets de l'expérience sociale sur l'abus de drogues

Il ressort clairement des études décrites ci-dessus que l’abus de drogues peut profondément modifier les comportements sociaux, mais de plus en plus de preuves suggèrent que cette relation est réciproque. Les expériences sociales et la présence / l'absence de liens sociaux et d'interactions au début du développement et tout au long de la vie peuvent grandement influencer la consommation de drogues et la susceptibilité à la toxicomanie. En effet, des perturbations de l’environnement social, en particulier au début du développement, peuvent accroître la vulnérabilité à la toxicomanie plus tard dans la vie, tandis que le développement de liens sociaux forts, notamment des liens parents-enfants et des couples adultes, peut protéger contre la toxicomanie. Cette notion a été appuyée par plusieurs études décrites ci-dessous.

Des perturbations de l'environnement social au début du développement et tout au long de la vie peuvent augmenter la propension à la toxicomanie. En effet, chez les humains, la négligence envers les enfants a été associée à un risque accru de problèmes liés à l’alcool plus tard dans la vie, un effet particulièrement marqué chez les femmes (Widom et al., 1995). Chez les singes rhésus, la consommation d’alcool a été comparée chez les personnes âgées de 4 qui avaient été élevées au cours des six premiers mois de leur vie, soit par leurs pairs n’ayant aucun accès aux adultes, soit par leur mère (Higley et al., 1991). Lorsqu'ils bénéficiaient d'un accès gratuit à la fois à une solution d'éthanol / saccharose et à une solution de contrôle au saccharose, les sujets élevés par leurs pairs consommaient beaucoup plus d'éthanol que les sujets élevés par une mère, ce qui indique que des liens perturbés mère-enfant pourraient jouer un rôle dans l'abus d'alcool ultérieur. En outre, dans la même étude, lorsque les sujets de 4 âgés de plus d’un an ont été séparés de leurs compagnons de cage pendant plusieurs jours, les sujets élevés par leur mère ont augmenté leur consommation d’éthanol, ce qui indique que les interactions sociales plus tard dans la vie pourraient également avoir un impact profond sur la consommation de drogue (Higley et al., 1991).

Les études sur la séparation / privation maternelle chez les rongeurs ont également démontré l’importance des expériences sociales précoces sur les réponses aux drogues plus tard dans la vie. Dans ces études, la séparation maternelle était définie comme la séparation d'une portée entière et intacte de la mère pendant au moins 1 heures par jour pendant plusieurs jours au cours des premières semaines postnatales. La privation maternelle était semblable à la séparation maternelle, sauf que des chiots étaient isolés les uns des autres pendant les séparations quotidiennes. Conformément à l’étude susmentionnée menée chez le singe rhésus, les rates séparées par une mère buvaient beaucoup plus d’éthanol que les témoins normalement élevés (Huot et al., 2001; Ploj et al., 2003). Fait important, dans ces études, aucune différence dans la consommation totale de liquides n’a été notée, ce qui indique que la séparation précoce de la mère a directement modifié la consommation d’alcool. De même, chez les rats privés de maternité, les apports en morphine et en AMPH ainsi que l'acquisition de l'auto-administration de cocaïne ont été significativement augmentés par rapport aux témoins normalement élevés (Kosten et al., 2000; Vazquez et al., 2006). Fait important, dans l’étude d’auto-administration, aucune différence d’acquisition d’opérant répondant à une activité alimentaire ou locomotrice n’a été constatée (Kosten et al., 2000). Prises ensemble, ces études mettent en évidence les effets des premières perturbations de l'environnement social sur la vulnérabilité à la toxicomanie plus tard dans la vie. Cependant, il convient de noter que les facteurs génétiques et le déroulement temporel spécifique des perturbations sociales jouent également un rôle (Matthews et al., 1999; van der Veen et al., 2008). En outre, en plus de modifier les comportements associés aux drogues, les perturbations environnementales précoces peuvent également avoir un effet profond sur les comportements sociaux plus tard dans la vie (Cushing et Kramer, 2005; Lee et Hoaken, 2007; Veenema, 2009). Par conséquent, il est intriguant de considérer la relation entre la modification du comportement social et la plus grande vulnérabilité à la toxicomanie affichée par les adultes exposés à des événements négatifs en début de vie.

La qualité des interactions sociales au début de la vie peut également avoir un impact sur l’usage ultérieur de drogues. Chez l’homme, par exemple, il a été démontré que la qualité de la relation parent-enfant influait sur la probabilité de dépendance à l’alcool et aux drogues plus tard dans la vie (Kendler et al., 2000). De même, les niveaux de soins maternels chez les rats, caractérisés par le léchage et le toilettage des ratons, ont également été corrélés à l'auto-administration de cocaïne et d'éthanol. En particulier, les faibles niveaux de léchage et de toilettage étaient corrélés à des niveaux plus élevés d’absorption de drogues chez les petits et des niveaux plus élevés de léchage et de toilettage étaient associés à des niveaux plus faibles d’absorption de médicamentsFrancis et Kuhar, 2008). Cela soulève un point important, à savoir que l'exposition maternelle aux drogues, qui perturbe le comportement de léchage et de toilettage ainsi que d'autres comportements maternels, peut directement influer sur la vulnérabilité de la toxicomanie chez les enfants.

Tout comme des interactions sociales perturbées peuvent accroître la vulnérabilité à la toxicomanie, des liens sociaux forts entre individus peuvent protéger de la toxicomanie. Chez l’homme, le fait d’avoir une famille nucléaire intacte a été associé négativement aux problèmes de toxicomanie en général et à l’utilisation de drogues «dures» telles que l’AMPH et la cocaïne (Bell et autres, 2000; Ellickson et al., 1999). De plus, des relations intimes et stables entre des paires d’adultes ont été associées à une diminution du taux de rechute à la consommation de drogue (Kosten et al., 1987). Notre étude récente confirme également cette idée: les campagnols mâles liés par paires ont nécessité une dose plus élevée d’AMPM pour exprimer les préférences de lieu conditionnées que les hommes naïfs sur le plan sexuel, ce qui suggère que l’expérience de la liaison en couple peut diminuer la motivation associée à l’AMPH (Liu et al., 2007).

6.2. Rôle du DA mésocorticolimbique

Bien que les mécanismes sous-jacents aux interactions comportementales susmentionnés soient mal connus, la négligence chez les enfants et la privation maternelle chez les primates non humains et les espèces de rongeurs ont été associées à une altération de l'activité des systèmes d'AD. Par exemple, les enfants soumis à la maltraitance, dont la négligence est la forme la plus répandue (Conseil national de recherches, 1993), dans les premières années de vie de 6, l’activité de la DA-hydroxylase de DA (l’enzyme qui convertit la DA en noradrénaline dans les neurones) était significativement inférieure à celle des enfants qui n’avaient pas été maltraités (Galvin et al., 1995). Des niveaux de DA urinaires de base élevés ont également été associés à la maltraitance dans l’enfance (De Bellis et al., 1999). Bien que la signification fonctionnelle de ces modifications ne soit pas encore connue, il a été suggéré que les modifications neurophysiologiques induites par des perturbations sociales en bas âge pourraient sous-tendre la vulnérabilité ultérieure à la toxicomanie (De Bellis, 2002; Gordon, 2002). Le soutien de cette idée provient d'études sur des modèles de rongeurs. Par exemple, la privation maternelle, qui a renforcé l'auto-administration de diverses drogues d'abus (comme décrit ci-dessus), a entraîné une transmission accrue de DA NAcc en réponse à l'AMPH et à la cocaïne, suggérant une sensibilité accrue des DA mésocorticolimbiques aux drogues d'abus. En outre, cette sensibilité accrue a été notée chez des rats nouveau-nés, juvéniles et adultes, indiquant un effet persistant de la privation maternelle sur le système DA mésocorticolimbique (Kehoe et al., 1998; Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2003, 2005). La consommation de médicaments peut également affecter différemment les niveaux de récepteurs DA mésocorticolimbiques en fonction de l’expérience sociale, les rats séparés de manière maternelle ayant des taux de liaison à D1R significativement plus faibles dans plusieurs régions du cerveau, y compris le noyau NAcc, après consommation d’éthanol, par rapport aux rats non traités (Ploj et al., 2003).

Nous remercions Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Mélissa Martin et Adam Smith pour leur lecture critique du manuscrit et Charles Badland pour son aide concernant les figures. Ces travaux ont été soutenus par les subventions DAF31-25570 à KAY, MHF31-79600 à KLG et DAR01-19627, DAK02-23048 et MHR01-58616 à ZXW.

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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