Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Avantages
- • Les patients présentant un trouble hypersexuel présentaient des niveaux réduits de méthylation dans un locus du gène CRH.
- • Les patients présentant un trouble hypersexuel présentaient des taux de TNF -α supérieurs à ceux des volontaires en bonne santé.
Abstract
Trouble hypersexuel (HD) défini comme un trouble du désir sexuel non paraphilique avec des composantes de compulsivité, d’impulsivité et de dépendance comportementale, proposé comme diagnostic dans le DSM 5, partage certaines caractéristiques qui se chevauchent avec le trouble lié à l’utilisation de substances, y compris les systèmes de neurotransmetteur courants et le syndrome hypothalamo-hypophysaire désordonné fonction de l'axe anti-surrénalien (HPA). Dans cette étude, comprenant des patients masculins 67 HD et des volontaires sains masculins 39, notre objectif était d'identifier les sites CpG couplés à l'axe HPA, dans lesquels des modifications du profil épigénétique sont associées à une hypersexualité.
Le profil de méthylation à l'échelle du génome a été mesuré dans le sang total en utilisant le BeadChip EPIC Illumina Infinium Methylation, mesurant l'état de méthylation de plus de sites 850 K CpG. Avant l'analyse, le schéma global de méthylation de l'ADN a été prétraité conformément aux protocoles standard et ajusté en fonction de l'hétérogénéité du type de globules blancs. Nous avons inclus les sites CpG situés dans 2000 pb du site d'initiation de la transcription des gènes couplés à l'axe HPA suivants: hormone de libération de la corticotropine (CRH), protéine de liaison de l'hormone de libération de la corticotropine (CRHBP), récepteur de l'hormone de libération de la corticotropine 1 (CRHR1), hormone de libération de la corticotropine les récepteurs 2 (CRHR2), FKBP5 et le récepteur des glucocorticoïdes (NR3C1). Nous avons effectué plusieurs modèles de régression linéaire des valeurs M de méthylation en fonction d’une variable catégorique de l’hypersexualité, en tenant compte de la dépression, Dexaméthasone statut non suppressif, score total du questionnaire de traumatologie de l'enfance et taux plasmatiques de TNF-alpha et d'IL-6.
Sur 76 sites CpG individuels testés, quatre étaient nominalement significatifs (p <0.05), associés aux gènes CRH, CRHR2 et NR3C1. Cg23409074 - situé à 48 pb en amont du site de démarrage de la transcription du gène CRH - était significativement hypométhylé chez les patients hypersexuels après correction pour tests multiples utilisant la méthode FDR. Les niveaux de méthylation de cg23409074 étaient positivement corrélés à l'expression génique du gène CRH dans une cohorte indépendante de sujets masculins sains 11. Les niveaux de méthylation au site CRH identifié, cg23409074, étaient significativement corrélés entre le sang et quatre régions cérébrales différentes.
La CRH est un important intégrateur des réponses au stress neuroendocrinien dans le cerveau, jouant un rôle clé dans les processus de toxicomanie. Nos résultats montrent des modifications épigénétiques du gène CRH liées à un trouble hypersexuel chez l'homme.
a lieu
Dans cette étude, nous avons constaté que les patients de sexe masculin présentant un trouble hypersexuel présentaient des niveaux réduits de méthylation dans un site de site de méthylation (cg23409074) situé à 48 pb en amont du site d'initiation de la transcription du gène CRH. De plus, ce locus de méthylation était significativement corrélé positivement à l'expression du gène CRH dans une cohorte indépendante de sujets masculins en bonne santé. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport sur les changements épigénétiques liés au désordre hypersexuel. Nous avons utilisé des puces de méthylation à l'échelle du génome avec plus de sites 850K CpG, cependant, sur la base de nos conclusions antérieures sur la dysrégulation HPA chez les hommes atteints de trouble hypersexuel (Chatzittofis et al., 2016), nous avons appliqué une approche ciblée sur les gènes candidats de l’axe HPA.
La CRH est un intégrateur important des réponses au stress neuroendocrinien dans le cerveau, modulant le comportement et le système nerveux autonome (Arborelius et al., 1999), ainsi que dans la neuroplasticité (Regev & Baram, 2014). Considérant le trouble hypersexuel dans le cadre de la neurobiologie de la toxicomanie, il est bien établi que la CRH joue un rôle clé dans le processus de dépendance (Zorrilla et al., 2014). Dans les modèles de rongeurs, le système CRF entraîne la dépendance via des actions dans l'amygdale centrale étendue, produisant un comportement de type anxiété, des déficits de récompense, une auto-administration de drogue de type compulsif et un comportement de recherche de drogue induit par le stress (Zorrilla et al., 2014). De plus, l'activation des neurones CRF dans le cortex préfrontal médian peut contribuer à la perte de contrôle observée chez les sujets MH. Il a été démontré que l'usage chronique de drogues conduit à un axe HPA hyperactif avec des niveaux d'ACTH augmentés tandis que la CRH joue un rôle central dans la médiation des réponses affectives négatives au stress pendant le sevrage médicamenteux (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). De même, un axe HPA hyperactif avec des niveaux d'ACTH plus élevés et des changements épigénétiques dans le gène CRH chez les patients de sexe masculin atteints de trouble hypersexuel peut conduire à un cercle d'envie et de rechute, avec un nouvel état allostatique émotionnel négatif, maintenant un comportement hypersexuel dans un effort futile pour compenser un état émotionnel dysphorique. Se livrer de manière répétitive à des fantasmes, des pulsions ou des comportements sexuels en réponse à des états d'humeur dysphoriques et / ou en réponse à des événements stressants de la vie sont des symptômes clés dans les critères diagnostiques proposés du trouble hypersexuel (Kafka, 2010). Nos découvertes sur l'hypométhylation d'un couple de locus de méthylation associé au gène CRH qui était associé avec l'expression des gènes dans une cohorte indépendante, s'ajoute aux résultats précédents de dysrégulation de l'axe HPA chez les patients de sexe masculin présentant un trouble hypersexuel au niveau moléculaire. Le comportement d’auto-administration de l’héroïne était associé à une expression différentielle du gène de signalisation de la CRH, régulée en partie par les changements de méthylation chez un modèle animal (McFalls et al., 2016), et il a été rapporté que la méthylation du promoteur avait un impact sur le profil d’expression de la CRH (Chen et al., Chen). 2012). Cependant, l’ampleur de la différence de méthylation dans le locus du gène CRH (cg23409074) était assez faible (différence moyenne environ 1.60%) et la pertinence physiologique de les changements subtils de méthylation ne sont pas complètement élucidés. Il existe cependant un corpus croissant de littérature sur gènes spécifiques, suggérant de vastes conséquences transcriptionnelles et traductionnelles de subtiles changements de méthylation (1-5%), en particulier dans les syndromes multifactoriels complexes comme la dépression ou la schizophrénie (Leenen et al., 2016).
Dans cette étude, nous avons pris en compte les facteurs de confusion les plus pertinents, tels que la dépression, le statut anti-suppression de la DST, le score total CTQ et les taux plasmatiques de TNF-alpha, dans les analyses d'association entre la méthylation de gènes liés à l'axe HPA et le trouble hypersexuel. . Fait intéressant, les patients atteints de trouble hypersexuel présentaient des taux de TNF -α significativement plus élevés que ceux de volontaires en bonne santé (Jokinen et al., 2016). Dû l'interaction entre les glucocorticoïdes et l'inflammation et les différences entre les groupes de TNF-alpha et IL-6 entre les patients et les contrôles sains, nous avons utilisé des marqueurs inflammatoires comme covariables de prendre en compte le risque de confusion lié à la neuroinflammation de bas grade. La dysrégulation immunitaire est importante dans la physiopathologie sous-jacente de plusieurs troubles psychiatriques, notamment la dépression majeure, le trouble bipolaire et la schizophrénie (Danzer et al., 2008). Une neuroinflammation de bas grade est souvent observée chez les patients présentant une dysrégulation de l'axe HPA (Horowitz et al., 2013) et l'hypothèse inflammatoire souligne le rôle des dysfonctionnements psycho-neuroimmunologiques (Zunszain et al., 2013). Il est possible que l'inflammation et la signalisation glucocorticoïde agissent de manière indépendante sur les mêmes structures et processus sans interaction directe entraînant un effet de dommage additif; dans cette cohorte, les patients de sexe masculin atteints de HD présentaient des taux de TNFα plus élevés que les volontaires sains, indépendamment de la dysrégulation de l'axe HPA (Jokinen et al., 2016). As rapportés antérieurement (Chatzittofis et al., 2016), la prise d'antidépresseurs ou la gravité de la dépression n'étaient pas significativement associé aux mesures de la fonction HPA dans cette population étudiée.
Plus loin dans cette étude, en raison du fait que les patients ont signalé plus d'adversité précoce par rapport aux témoins sains et les effets bien connus du traumatisme de l'enfance sur l'épigénome, nous avons utilisé l'adversité précoce dans les modèles de régression pour prendre en compte un possible effet de confusion de l'enfance. traumatisme sur les modèles de méthylation. La dérégulation de l'axe HPA liée à l'adversité précoce dans la vie reflète la vulnérabilité et l'effort de compensation des effets de l'adversité infantile (Heim et al.2008) et l'adversité précoce est liée aux changements épigénétiques des gènes liés à l'axe HPA (Turecki & Meaney, 2016).
La conceptualisation du trouble hypersexuel a fait l’objet de débats approfondis et, même si le diagnostic n’a pas été inclus dans le DSM-5, le domaine d’étude a montré un degré élevé de fiabilité et de validité des critères de diagnostic proposés pour le trouble hypersexuel (Reid et al. , 2012).
Les points forts de l’étude sont une population de patients relativement homogène avec des diagnostics approfondis du trouble hypersexuel, le groupe témoin de volontaires sains du même âge, sans trouble psychiatrique présent ou passé, ni antécédents familiaux de troubles psychiatriques majeurs et d’expériences traumatiques graves. De plus, la prise en compte des facteurs de confusion possibles tels que l'adversité chez les enfants, la dépression, les marqueurs neuro-inflammatoires et les résultats des tests à la dexaméthasone peut être considérée comme une force.
Quelques limites: l'autodéclaration de l'adversité au début de la vie et la conception transversale de l'étude, qui ne permet aucune conclusion sur la causalité. De plus, puisqu'il s'agit de la première étude sur l'épigénomique chez les hommes présentant un trouble hypersexuel, il serait intéressant de reproduire nos résultats dans une cohorte indépendante de sujets HD. De plus, bien qu’il ait été démontré que cg23409074 était en corrélation avec l’expression génique du gène CRH chez des témoins sains, il n’a toujours pas été démontré dans quelle mesure cela pourrait refléter des modifications survenant chez des sujets MH et une mesure du CRF aurait été utile pour l'étude. Des études supplémentaires sont nécessaires pour étudier le modèle d'expression différentielle potentielle de la CRH chez les hommes atteints de HD. An La question importante est de savoir si la méthylation du composant CRH du sang total reflète les effets sur le cerveau. En utilisant un outil fiable pour comparer la méthylation entre le sang total et le cerveau, les niveaux de méthylation à le site identifié de CRH, cg23409074, était significativement corrélé entre le sang et quatre patients différents. régions du cerveau, avec la corrélation la plus forte pour le cortex préfrontal, un régulateur clé de la réponse au stress. Cela donne à penser que le statut de méthylation différentiel observé dans le sang total peut reflètent les modifications survenant dans certaines régions du cerveau. En outre, l'analyse d'association de la méthylation et de l'expression a été réalisée dans un groupe relativement restreint de volontaires sains et était significative dans les modèles robustes, mais pas par corrélation de Pearson. Ce résultat contradictoire pourrait s'expliquer par le fait qu'il est recommandé d'utiliser des modèles linéaires robustes dans le cas d'un échantillon de petite taille, afin de prendre en compte les valeurs aberrantes ou l'hétéroscédasticité des données qui pourraient biaiser les résultats (Joubert et al., 2012). En outre, en effectuant des analyses de corrélation intra-individuelles, nous réduisons considérablement le risque de confusion dû à la variance interindividuelle. D'autres facteurs de confusion potentiels non comptabilisés pourraient également induire des changements dans les profils de méthylation, tels que les régimes alimentaires ou les états prandiaux (Rask-Andersen et al., 1997). 2016) ne le comptant pas en contrôlant les concentrations plasmatiques de dexaméthasone pendant le DST (Menke et al., 2016).
En conclusion notre conclusion d'épigénétique Etat dans le gène CRH, en se reliant à la littérature sur la neurobiologie de la toxicomanie, chez les hommes présentant un trouble hypersexuel, peut contribuer à élucider les mécanismes physiopathologiques du trouble hypersexuel.
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