Indices conditionnés et expression de la sensibilisation aux stimulants chez l'animal et l'homme (2009)

Neuropharmacologie. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2010 Jan 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC2635339

NIHMSID: NIHMS86826

Paul Vezinaa,* ainsi que le Marco Leytonb

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Neuropharmacologie

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Abstract

Une exposition répétée et intermittente à des psychostimulants peut entraîner une sensibilisation durable aux effets comportementaux et biochimiques des médicaments. De telles découvertes ont joué un rôle important dans les théories récentes de la toxicomanie proposant que le débordement de dopamine (DA) du noyau accumbens sensibilisé (NAcc) agisse de concert avec d'autres altérations de la neurochimie de ce noyau pour favoriser la recherche de drogue et l'auto-administration. Pourtant, les expériences chez les rongeurs, les primates non humains et les humains n'ont pas toujours détecté une sensibilisation comportementale ou biochimique suite à une exposition à des médicaments, mettant en doute l'utilité de ce modèle. Dans un effort pour réconcilier les divergences apparentes dans la littérature, cette revue évalue les conditions qui pourraient affecter l'expression de la sensibilisation pendant les tests. Plus précisément, le rôle joué par les signaux conditionnés est revu. Un certain nombre de rapports soutiennent fortement un rôle puissant et critique des stimuli conditionnés dans l'expression de la sensibilisation. Les résultats suggèrent que les stimuli associés à la présence ou à l'absence de médicament peuvent respectivement faciliter ou inhiber la réponse sensibilisée. Il est conclu que la présence ou l'absence de tels stimuli pendant les tests de sensibilisation dans les études animales et humaines pourrait affecter de manière significative les résultats obtenus. Il est nécessaire de considérer cette possibilité en particulier lors de l'interprétation des résultats d'études qui ne parviennent pas à observer une réponse sensibilisée.

Mots clés: inhibition conditionnée, conditionnement, dopamine, toxicomanie, auto-administration de médicament, conditionnement excitateur pavlovien, facilitation, facteurs d'occasions, sensibilisation

1. Sensibilisation chez l'animal et l'homme

Il y a un accord général sur le fait que les rats exposés à plusieurs reprises à des psychostimulants comme l'amphétamine présenteront une réponse locomotrice améliorée - sensibilisée - lorsqu'ils seront ensuite stimulés avec le médicament quelque temps plus tard. Chez ces animaux, la réactivité des neurones dopaminergiques mésoaccumbens (DA) à la provocation médicamenteuse est également améliorée (pour des revues critiques de la littérature préclinique, voir Kalivas et Stewart, 1991; Vanderschuren et Kalivas, 2000; Vezina, 2004). Ce sont des effets durables chez le rat. Une réaction locomotrice sensibilisée a été rapportée jusqu'à un an (Paulson et al., 1991) et le noyau accumbens amélioré (NAcc) DA débordement jusqu'à trois mois après l'exposition au médicament (Hamamura et al., 1991). Notamment, l’ampleur du débordement de DA induite par les amphétamines dans le NAcc augmente avec le temps suivant l’exposition au médicament (Vezina, 2007).

Étant donné l’importance des voies de DA mésocorticolimbiques dans la génération de comportements appétitifs, notamment la recherche et la consommation de drogues maltraitées, il en découle que des améliorations durables de la réactivité de ces voies pourraient conduire à des améliorations durables de la production comportementale appétitive. Cette possibilité a joué un rôle important dans la formulation d'une conception théorique influente de la toxicomanie proposant que le trop-plein de NACC DA sensibilisé agisse de concert avec d'autres altérations de la neurochimie de ce noyau pour renforcer les effets des drogues sur l'appétit et favoriser leur poursuite et leur auto-administration (Robinson et Berridge, 1993). Par conséquent, un grand nombre d'études portant sur les systèmes et les niveaux biologiques cellulaires et moléculaires ont porté sur les mécanismes qui pourraient sous-tendre une réactivité altérée dans les neurones DA du cerveau moyen et les systèmes avec lesquels ils interagissent (Hyman et al., 2006).

Il reste toutefois que l'essentiel du soutien expérimental en faveur d'un débordement accru de DA provient d'expériences menées sur des rongeurs, alors que les résultats obtenus chez les primates non humains et les humains ont été équivoques. Par exemple, des études de neuroimagerie fonctionnelle suggèrent un profil dans les régions limbiques de réponses DA induites par la drogue réduites plutôt que augmentées chez les patients dépendants à la cocaïne par rapport aux témoins (par exemple, Volkow et al., 1997). Cela a conduit à des arguments selon lesquels la sensibilisation à la réactivité du DA NAcc en tant que mécanisme de lutte contre la toxicomanie et d'autres formes de pathologie n'a qu'une valeur limitée, car elle ne s'étend pas à la condition humaine. Des preuves récentes sont toutefois apparues, démontrant que la libération de DA par le striatum ventral induite par les amphétamines peut en fait être sensibilisée chez l'homme (Boileau et al., 2006).

Ci-dessous, nous examinons d’abord les preuves de la sensibilisation comportementale et dopaminergique chez l’animal et chez l’homme en ce qui concerne la recherche et l’abus de drogues. Les preuves que l'expression de la sensibilisation peut être régulée par des signaux conditionnés sont ensuite examinées. La revue de la littérature chez l'animal se limite aux comptes rendus d'expériences conduites sur des rats, qui ont fourni la majorité des preuves précliniques dans ces régions. Dans un effort pour réconcilier les divergences apparentes dans la littérature, nous explorons spécifiquement la possibilité que l’expression de la sensibilisation puisse être facilitée dans certains cas et inhibée dans d’autres. Il est soutenu que de tels effets doivent être pris en compte lors de l'interprétation des résultats d'études qui ne permettent pas d'observer une réponse sensibilisée.

1.1. Sensibilisation chez les animaux

L’amphétamine augmente les niveaux extracellulaires de DA dans les régions terminale et corporelle des neurones DA mésoaccumbens en inversant le transport de DA et en empêchant son absorption par le transporteur de DA (Seiden et al., 1993). Dans les pays nordiques, cet effet a été associé à sa capacité à produire une activité locomotrice et à favoriser l’auto-administration (Hoebel et al., 1983; Vezina et Stewart, 1990). Les deux effets sont bloqués par les antagonistes des récepteurs DA ou les lésions 6-OHDA des terminaisons nerveuses DA dans le NAcc (Joyce et Koob, 1981; Lyness et al., 1979; Phillips et al., 1994; Vezina, 1996).

Chez les rats précédemment exposés à des injections répétées de psychostimulants intermittents, ces effets sont amplifiés (voir Boîte postale 1). Des réactions locomotrices sensibilisées de longue durée et des réactions au DA NAcc ont été rapportées (Kalivas et Stewart, 1991; Vanderschuren et Kalivas, 2000; Vezina, 2004). Dans ce dernier cas, la capacité accrue de médicaments tels que l'amphétamine à augmenter les taux extracellulaires de DA dans le CCNr représente la neuroadaptation la plus systématiquement associée à l'expression d'une sensibilisation comportementale. Il augmente avec le temps et a été observé in vitro et in vivo plusieurs semaines ou mois après l'exposition au médicament (Hamamura et al., 1991; Kolta et al., 1989; Paulson et Robinson, 1995; Robinson, 1988, 1991; Segal et Kuczenski, 1992; Wolf et al., 1994; Vezina, 2007; cf, Kuczenski et al., 1997). En revanche, il a été constaté que la sensibilisation par des psychostimulants se produisait dans la région tegmentale ventrale (VTA), site des corps cellulaires des neurones DA mésoaccumbens. La sensibilisation locomotrice et NAcc DA est produite par l’amphétamine dans la VTA de manière dépendante du récepteur D1 DA (Bjijou et al., 1996; Cador et al., 1995; Dougherty et Ellinwood, 1981; Crochets et al., 1992; Kalivas et Weber, 1988; Perugini et Vezina, 1994; Vezina, 1993, 1996; Vezina et Stewart, 1990). Il est probable que les deux types de sensibilisation soient produits par une cascade d’événements neuronaux initiée par une augmentation des taux de DA extracellulaire dans la VTA (Kalivas et Duffy, 1991). Celles-ci impliquent certainement des interactions entre le glutamate et le DA car l’activation des trois sous-types de récepteurs du glutamate (NMDA, AMPA et métabotropes) est nécessaire à l’induction d’une sensibilisation locomotrice par l’amphétamine (Vanderschuren et Kalivas, 2000; Vezina et Suto, 2003; Wolf, 1998).

Boîte postale 1 

Termes et définitions

Il existe également des preuves convaincantes qu'une exposition répétée à des psychostimulants conduit à une auto-administration accrue. En tant qu'interface limbique-moteur (Mogenson, 1987) recevant de riches projections de codage sensoriel de la VTA et des régions du cerveau antérieur comme le cortex préfrontal, l’hippocampe et l’amygdale basolatérale, le CNRC est bien placé pour jouer un rôle central dans la génération de réponses motrices adaptatives aux stimuli pertinents pour le comportement. Étant donné que l'activité des neurones DA mésoaccumbens est liée non seulement à la locomotion produite, mais également à l'auto-administration soutenue par des médicaments tels que l'amphétamine, il est raisonnable de s'attendre à ce que la réactivité sensibilisée dans ces neurones affecte la recherche de médicaments et l'auto-administration de médicaments. Il a été avancé que l’activité dans les neurones DA mésoaccumbens code la valence incitative d’un effet médicamenteux (Robinson et Berridge, 1993; Stewart et al., 1984; Vezina et al., 1999). Si tel était le cas, la sensibilisation dans ces neurones devrait également renforcer l’incitation à poursuivre le médicament et les stimuli qui lui sont associés. De nombreux rapports qui soutiennent ce point de vue ont maintenant établi qu'une exposition antérieure à un certain nombre de médicaments entraînait une préférence accrue pour le lieu de vie conditionné (Gaiardi et al., 1991; Lett, 1989; Shippenberg et Heidbreder, 1995) ainsi que l’acquisition facilitée de l’auto-administration du médicament (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1989, 1991; Pierre et Vezina, 1997; Valadez et Schenk, 1994) et, une fois le comportement acquis, une motivation accrue à obtenir le médicament (Lorrain et al., 2000; Mendrek et al., 1998; Vezina et al., 2002). Comme observé avec la locomotion sensibilisée et le dépassement de NAcc DA, le développement de ces effets sur l’auto-administration du médicament nécessite également l’activation de D1 DA et de récepteurs glutamatergiques dans l’ACV (Pierre et Vezina, 1998; Suto et al., 2002, 2003).

1.2. Sensibilisation chez l'homme

Au cours des dernières années 10-15, des techniques de neuroimagerie fonctionnelle ont été développées, telles que la tomographie par émission de positrons (TEP) utilisant des ligands benzamide marqués de manière radioactive pour les récepteurs D2 / 3 DA et pouvant être couplées à une imagerie par résonance magnétique (IRM). Celles-ci ont permis d’étudier les effets des drogues consommées sur la réactivité des DA dans le cerveau antérieur, ce qui a récemment permis d’obtenir une résolution spatiale suffisante pour permettre l’évaluation de différentes sous-régions striatales. Comme cela a été établi chez les rongeurs, ces études indiquent que les niveaux extracellulaires de DA sont également augmentés dans le striatum humain (en particulier les sous-régions ventrales) à la suite de l'administration aiguë de divers médicaments maltraités, notamment l'amphétamine (Volkow et al., 1994, 1997, 1999, 2001; Laruelle et al., 1995; Breier et al., 1997; Drevets et al., 2001; Leyton et al., 2002; Martinez et al., 2003, 2007; Abi-Dargham et al., 2003; Oswald et al., 2005; Riccardi et al., 2006a; Boileau et al., 2006, 2007; Munro et al., 2006; Casey et al., 2007) et la cocaïne (Schlaepfer et al., 1997; Cox et al., 2006). Il a été démontré que ces augmentations de DA extracellulaire induites par un médicament étaient corrélées à des états d’humeur positifs et à l’état de manque, ainsi qu’à la recherche de sensations et de nouveautés.

Bien que les études chez l'homme soient naturellement plus complexes que celles menées chez les rongeurs, des preuves de la sensibilisation aux effets comportementaux des médicaments ont été rapportées, bien que non sans quelques incohérences apparentes (pour une revue critique de la littérature humaine, voir: Leyton, 2007). Lorsqu’on a administré des concentrations d’amphétamine suffisamment élevées à des sujets non dépendants de la drogue (voir Boîte postale 2), une sensibilisation à un certain nombre d'effets du médicament a été observée, notamment des indices de vigueur et de niveaux d'énergie potentialisés, ainsi que des réponses potentialisées du clignement des yeux et de l'élévation de l'humeur (Strakowski et al., 1996, 2001; Strakowski et Sax, 1998; Boileau et al., 2006). Dans une étude (Sax et Strakowski, 1998), l’élévation de l’humeur provoquée par un médicament sensibilisé était en corrélation positive avec le trait de personnalité de la recherche de nouveauté. Dans la plus longue étude, des augmentations de vigueur accrues induites par les amphétamines ont été observées un an plus tard (Boileau et al., 2006). Sensibilisation à quel point les sujets ont aimé l'amphétamine n'a pas été typiquement observée dans ces études, une conclusion cohérente avec l'évidence suggérant que le DA NAcc est davantage lié à la saillance motivationnelle des médicaments et aux signaux auxquels ils sont associés qu'au plaisir procuré par leur consommation. (Stewart et al., 1984; Stewart, 1992; Blackburn et al., 1992; Robinson et Berridge, 1993; Berridge et Robinson, 1998; Ikemoto et Panksepp, 1999; Leyton, 2008). Fait intéressant, une tolérance aux effets euphorisants des psychostimulants a été rapportée chez des toxicomanes dépendants de la cocaïne malgré une recherche accrue de drogues (Volkow et al., 1997; Mendelson et al., 1998). On a également signalé que ces personnes ne présentaient pas de réponses subjectives ou physiologiques sensibilisées après l'administration quotidienne de 2-4 à la cocaïne (Nagoshi et al., 1992; Rothman et al., 1994; Gorelick et Rothman, 1997).

Boîte postale 2 

Développement dose-dépendant de la sensibilisation à répétée d-amphétamine chez des sujets sains

Les études évaluant la sensibilisation des effets de DAA de psychostimulants sur le DA striatal sont considérablement moins nombreuses, mais leurs résultats concordent quelque peu avec les résultats comportementaux décrits ci-dessus. Lorsqu’il a été mené chez des sujets non toxicomanes, on a observé une libération de DA nettement striatale ventrale induite par les amphétamines nettement plus importante deux semaines plus tard, un an après l’administration de trois doses de médicament sur une période d'une semaine (Boileau et al., 2006). L'étendue de la sensibilisation aux DA était corrélée positivement avec la sensibilisation au niveau d'énergie et à la fréquence du clignement des yeux, ainsi qu'au trait de personnalité de la recherche de nouveauté. Cependant, lorsqu’il a été mené chez des patients désintoxiqués ayant des antécédents de dépendance à la cocaïne, on a observé une libération de DA plus faible et non plus plus importante en cas de choc avec une stimulation psychostimulante (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Il est important de noter que cette réponse réduite à la DA ne pourrait pas être expliquée par un échec du système de la DA, car ces individus sont capables de présenter des augmentations de libération de DA induites par un signal de drogue (signalées sélectivement dans le striatum dorsal; Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006).

Un certain nombre de différences significatives existent entre les études conduites chez des sujets sains et les patients toxicomanes pouvant expliquer les différents résultats rapportés. Dans ce dernier cas, les sujets ont été exposés à des quantités substantielles de médicament et il est possible que même chez les patients en détoxification, l'intensité de cette exposition puisse gêner l'expression ultérieure de la sensibilisation. Chez le rat, on n'observe pas de débordement accru de DA NAcc induite par le médicament dans les jours suivant l'exposition, mais plutôt dans les semaines ou les mois suivants (Hamamura et al., 1991; Hurd et al., 1989; Segal et Kuczenski, 1992; Paulson et Robinson, 1995). La période de retrait nécessaire pour observer la sensibilisation peut être plus longue chez les humains et plus longue encore après une exposition intense et prolongée au médicament (voir Dalia et al., 1998; Vezina et al., 2007). Une autre différence essentielle entre les études conduites chez des sujets en bonne santé et des toxicomanes peut concerner les divers stimuli environnementaux entourant la consommation de drogue et ceux constituant les conditions de test. Les signaux jumelés à un médicament et les signaux non appariés au médicament peuvent influencer différemment la réactivité des DA induite par le médicament dans ces deux groupes. La constellation de stimuli offerte par l'environnement de test PET, par exemple, devrait avoir des effets différents chez les individus qui ont reçu un médicament uniquement en leur présence, par rapport à d'autres qui associent ces signaux à l'absence de médicament. Les preuves à l’appui de cette possibilité sont décrites ci-dessous.

2. Indices conditionnés et expression de la sensibilisation

On sait depuis un certain temps que l'expression d'une sensibilisation comportementale peut être soumise à un fort contrôle de stimulus environnemental conditionné. La principale preuve en est fournie par des expériences montrant que les rats précédemment exposés au médicament dans un environnement (Paired) montrent une plus grande réponse locomotrice au médicament lors d’un test de sensibilisation effectué dans cet environnement par rapport aux rats précédemment exposés au médicament ailleurs (Unpaired ) ou des rats témoins précédemment exposés à une solution saline dans les deux environnements. En effet, dans ces conditions, les rats non appariés ne présentent aucun signe de sensibilisation locomotrice lorsqu’ils sont testés avec le médicament, bien qu’ils aient déjà reçu la même exposition pharmacologique au médicament que les rats appariés. Une telle expression de sensibilisation locomotrice spécifique à l’environnement a été rapportée avec différents médicaments, notamment la morphine, l’amphétamine et la cocaïne (Vezina et Stewart, 1984; Stewart et Vezina, 1987; Vezina et al., 1989; Pert et al., 1990; Stewart et Vezina, 1991; Anagonstaras et Robinson, 1996; Anagnostaras et al., 2002; Wang et Hsiao, 2003; Mattson et al., 2008; pour les avis, voir Stewart et Vezina, 1988; Stewart, 1992). Récemment, cette approche a été utilisée pour démontrer la sensibilisation spécifique à l’environnement du débordement de NAcc DA induit par l’amphétamine (Guillory et al., 2006).

Dans ces expériences, une procédure de discrimination est souvent utilisée pour exposer simultanément des animaux à une drogue et permettre la formation d'associations entre le médicament sans condition (UCS) et le complexe de stimulus conditionné par l'environnement (CS) (Figure 1). Dans des expériences d'activité locomotrice, les rats d'un groupe de paires reçoivent le médicament dans des chambres de surveillance de l'activité un jour et une solution saline dans un autre environnement (souvent la cage de la maison) le lendemain. Les rats d'un groupe non apparié reçoivent le même nombre d'injections de drogue, mais dans l'autre environnement, et une solution saline dans les chambres d'activité; ces rats sont donc exposés à la drogue mais non appariés avec les chambres d'activité. Enfin, un troisième groupe d’animaux témoins est également exposé aux deux environnements, mais jamais à la drogue. Cette procédure permet de tester ultérieurement la réponse conditionnée lorsque des rats de tous les groupes reçoivent une solution saline avant le test et une réaction sensibilisée lorsque tous les rats reçoivent une injection de médicament de provocation avant le test (Figure 1). Inévitablement, une réponse améliorée est observée chez les animaux jumelés lors de ces deux tests: locomotion conditionnée sur le test de conditionnement et sensibilisation spécifique à l'environnement sur le test de sensibilisation (Figure 2).

Figure 1 

Description des procédures de conditionnement discriminantes souvent utilisées dans les expériences de conditionnement de médicaments et de sensibilisation. Au cours de la phase de conditionnement / exposition, les animaux peuvent être soumis à plusieurs blocs d’injections, chaque bloc comprenant deux injections. ...
Figure 2 

Résultats obtenus aux tests de conditionnement (A) et de sensibilisation (B) chez des rats préalablement exposés à une solution saline (témoin) ou à l’amphétamine (1.0, mg / kg, IP) couplé ou non apparié avec les enceintes de contrôle de l’activité locomotrice. Les données sont exprimées en total 2-h ...

2.1. Conditionnement pavlovien excitateur et expression de la sensibilisation

Il n’est pas surprenant que les premières tentatives visant à tenir compte du contrôle du stimulus environnemental de l’expression de la sensibilisation suggèrent que cela était simplement dû à la somme du médicament UCS et à la réponse conditionnée croissante au SC associé au médicament (Hinson et Poulos, 1981; Pert et al., 1990). Chez le rat, un certain nombre de réponses conditionnées induites par le CS ont été démontrées à la suite de couplages médicament-CS, notamment l’activité locomotrice, la stéréotypie et le comportement en rotation (Beninger et Hahn, 1983; Vezina et Stewart, 1984; Carey, 1986; Drew et Glick, 1987; Hiroi et White, 1989; Pert et al., 1990; Stewart et Vezina, 1991; Anagnostaras et Robinson, 1996) ainsi que le dépassement NAcc DA (Fontana et al., 1993; Gratton et Wise, 1994; Di Ciano et al., 1998; Ito et al., 2000). De même, un certain nombre de réponses conditionnées induites par le CS ont été rapportées chez l’homme, notamment le besoin impérieux, une euphorie accrue, deFoltin et Haney, 2000; Panlilio et al., 2005; Berger et al., 1996, Leyton et al., 2005; Boileau et al., 2007). Une libération conditionnée de DA dans un striaté provoqué par une réplique a également été rapportée chez l'homme (Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006; Boileau et al., 2007). Cependant, alors que les effets des médicaments conditionnés ont été proposés pour jouer un rôle potentiellement important dans la motivation de la recherche de médicaments chez les animaux et chez l’homme (Stewart et al., 1984; Childress et al., 1988; Stewart, 2004), leur contribution à la sensibilisation spécifique à l’environnement est moins claire. Par exemple, la simple combinaison d’une réponse conditionnée et du médicament UCS ne correspond pas toujours à la réponse sensibilisée perçue (Anagnostaras et Robinson, 1996). En outre, certains schémas d'exposition, tels que la perfusion d'amphétamine dans la VTA, produisent une sensibilisation locomotrice et NAcc DA mais ne provoquent pas de réponse non conditionnée ou ne conduisent pas au développement d'une réponse conditionnée, de sorte que l'expression de la sensibilisation est indépendante du contexte (Vezina et Stewart, 1990; Perugini et Vezina, 1994; Vezina, 1996; Scott-Railton et al., 2006). De même, les expériences in vitro sur des coupes striatales montrant une libération de DA sensibilisée le font nécessairement en l'absence de stimuli contextuels (Castaneda et al., 1988; Robinson et Becker, 1982), ce qui oblige à envisager d'autres explications quant à la manière dont les signaux environnementaux associés au médicament régulent l'expression de la sensibilisation. Ces résultats montrent clairement que la sensibilisation est un phénomène non associatif qui peut néanmoins être contrôlé par un stimulus environnemental.

2.2. La facilitation et l'inhibition conditionnée peuvent réguler l'expression de la sensibilisation

Anagnostaras et Robinson (1996) ont rapporté des résultats convaincants soutenant l’idée que les stimuli agissant en tant que facilitateurs (également désignés par le facteur occasion) peuvent expliquer une sensibilisation spécifique à l’environnement. Les propriétés facilitantes sont conférées aux stimuli soumis à des aléas leur permettant de prédire de manière fiable la survenue d'un autre stimulus. Une fois établis, ces stimuli peuvent alors jouer le rôle de décideur d’occasion en modulant la force excitatrice d’autres stimuli. Contrairement aux excitateurs conditionnés, les facilitateurs ne suscitent pas nécessairement des réponses conditionnées, mais contrôlent plutôt la capacité des autres stimuli à le faire (Rescorla, 1985; Hollande, 1992). En cas de sensibilisation, Anagnostaras et Robinson (1996) montrer qu'un complexe de stimulus environnemental qui vient prédire la présence d'un médicament peut également acquérir la capacité de créer l'occasion de la réponse sensibilisée le jour du test sans avoir à produire de réponse propre et excitante. Ainsi, une réponse sensibilisée n'a été observée que chez les animaux testés en présence du complexe stimulant facilitant (Les animaux jumelés chez Figure 1). Il convient de noter que les résultats de Anagnostaras et Robinson (1996) indiquent que les facilitateurs non seulement donnent l’occasion aux CS, mais peuvent également le faire pour les UCS de médicaments (voir Boîte postale 1).

On a quelque peu négligé la possibilité supplémentaire que des signaux non spécifiquement associés au médicament puissent devenir des inhibiteurs conditionnés (Rescorla, 1969; LoLordo et Fairless, 1985) pour empêcher l'expression de la réponse sensibilisée. Différents éléments de preuve soutiennent cette possibilité, proposée par Stewart et Vezina (1988, 1991; Stewart, 1992). Premièrement, la procédure de conditionnement discriminant décrite dans Figure 1 et utilisé dans les études de conditionnement et de sensibilisation du médicament est connu pour établir des stimuli explicitement non associés au SCU en tant qu'inhibiteurs conditionnés (Mackintosh, 1974). Deuxièmement, lorsqu'ils sont utilisés dans une procédure de sommation, les inhibiteurs conditionnés réduisent la réponse non seulement aux excitateurs conditionnés, mais également aux stimuli non conditionnés (Rescorla, 1969; Thomas, 1972). Ainsi, comme proposé par Anagnostaras et Robinson (1996) pour les facilitateurs, les inhibiteurs conditionnés pourraient également moduler leur réponse aux effets non conditionnés d’un médicament (Stewart, 1992). Troisièmement, les procédures connues pour éteindre l’inhibition conditionnée (Lysle et Fowler, 1985; Kasprow et al., 1987; Hallam et al., 1990; Fowler et al., 1991) peut inhiber sélectivement l'expression de la sensibilisation locomotrice et NACC DA par l'amphétamine afin de révéler une sensibilité chez les animaux non appariés (Guillory et al., 2006; Voir aussi Stewart et Vezina, 1991) Finalement, Anagnostaras et al. (2002) ont montré que l'utilisation d'un choc électroconvulsif pour induire une amnésie rétrograde désinhibée répondait sélectivement chez des rats non appariés lors d'un test de sensibilisation, suggérant que ces animaux étaient normalement effectivement sensibilisés mais empêchés d'exprimer une réponse améliorée. Outre l'inhibition conditionnée de l'expression de la sensibilisation, des preuves de l'inhibition conditionnée du développement de la tolérance à l'analgésique (Siegel et al., 1981), sédatif (Fanselow et l'allemand, 1982) et hypothermique (Hinson et Siegel, 1986) les effets d’autres drogues ont également été rapportés.

Ensemble, les résultats ci-dessus démontrent que l'expression de la sensibilisation peut être soumise à un fort contrôle du stimulus environnemental. Ainsi, l'expression de la réponse sensibilisée peut être favorisée par des stimuli qui sont venus prédire la présence d'un médicament et inhibées par des stimuli qui sont venus signaler son absence. De plus, il n’ya aucune raison de soupçonner que ces processus s’excluent mutuellement. Bien que considérablement plus complexes, de tels stimuli facilitateurs et inhibiteurs devraient également exercer un contrôle important sur l'expression de la sensibilisation chez l'homme.

2.3. Implications pour l'expression de la sensibilisation chez l'homme

Il est intéressant de passer en revue certaines des conclusions rapportées dans les études de sensibilisation à un médicament humain à la lumière des conclusions ci-dessus. Bien que ce ne soit pas la seule distinction, l'une des différences les plus marquantes entre les expériences menées chez des sujets en bonne santé et des toxicomanes concerne les stimuli entourant l'administration du médicament pendant l'exposition et celles constituant les conditions lors des tests. Dans la mesure où les stimuli associés à l’achat et à la consommation de drogues chez les toxicomanes diffèrent très probablement considérablement de ceux présents au moment du test, la possibilité d’inhibition ou d’absence de facilitation de la réponse comportementale sensibilisée du DA et du striatum pourrait interférer avec l’expression de sensibilisation à l’essai (par exemple, Nagoshi et al., 1992; Rothman et al., 1994; Gorelick et Rothman, 1997; Volkow et al., 1997; Mendelson et al., 1998). Inversement, lorsque des individus naïfs au médicament reçoivent du médicament exclusivement en présence de signaux de test, les conditions permettant de faciliter la sensibilisation du comportement sensibilisé et la réponse du DA pourraient favoriser l’expression de la sensibilisation lors du test (par exemple, Strakowski et al., 1996, 2001; Strakowski et Sax, 1998; Boileau et al., 2006). Conformément à cette interprétation, lorsque des stimuli pertinents pour les toxicomanes étaient disponibles au cours des tests (miroir, lame de rasoir, paille et poudre de cocaïne), ils étaient autorisés à préparer la poudre en une ou deux lignes et à l’ingérer par voie nasale la consommation habituelle de psychostimulants a montré une corrélation positive avec la réponse striatale du DA (Cox et al., 2006). Des expériences similaires dans lesquelles ces signaux n’étaient pas présents (le traitement médicamenteux était administré de manière non contingente via une capsule indescriptible décrite comme un médicament; aucun accessoire médicamenteux ni aucun signal apparié avec un médicament n’était présent), l’utilisation antérieure de médicaments psychostimulants prédisant une réponse DA plus petite à la naissance (Casey et al., 2007). Fait intéressant, une étude récente a rapporté que les stimuli liés à la drogue qui, contrairement à ceux du Cox et al. (2006) - n'a pas conduit à la prise de drogue, n'a pas réussi à obtenir une libération striatale améliorée de DA chez les sujets toxicomanes (Volkow et al., 2008). Ces découvertes confirment encore une fois l’importance des stimuli environnementaux dans la réponse aux médicaments dans la mesure où la rétention d’un agent de renforcement attendu est connue pour diminuer la réponse au DA (Schultz et al., 1997).

3. Conclusions

La littérature sur les animaux qui s’accumule indique que l’expression de la sensibilisation est sensible à un plus grand nombre de facteurs qu’on ne le considère habituellement. Les caractéristiques du régime d’exposition au médicament avant le test (par exemple, l’intensité de l’exposition au médicament et la durée du sevrage), ainsi que la présence ou l’absence d’indices liés au médicament au cours du test Leyton, 2007; Vezina et al., 2007). Dans cette revue, des preuves sont présentées montrant que l'expression de la sensibilisation aux drogues d'abus peut être soumise à un fort contrôle de stimulus environnemental. Les stimuli qui prédisent la disponibilité du médicament (facilitateurs, occasionnels) favorisent la réponse sensibilisée alors que les stimuli qui prédisent son absence (inhibiteurs conditionnés) inhibent l'expression de la sensibilisation. Bien que limités initialement à la réponse locomotrice chez les rongeurs, ces résultats ont récemment été étendus à l’inhibition conditionnée des réponses neurochimiques sensibilisées.

Il est soutenu ici que des effets similaires se produisent chez l'homme. Les résultats d'un certain nombre d'expériences sur l'homme suggèrent que la présence d'indices prédictifs de la disponibilité du médicament est associée à une réponse sensibilisée, tandis que l'absence de ces indices ou la présence de stimuli prédictifs de l'absence de médicament est associée à l'absence de réponse sensibilisée. De tels signaux susceptibles d’affecter l’expression de la sensibilisation peuvent donc influer sur la vulnérabilité à la dépendance, la montée et la baisse de la sensibilité à la rechute et la saillance exagérée attachée aux signaux médicamenteux. Les études qui ne tiennent pas compte de ces facteurs peuvent ne pas détecter la sensibilisation, même lorsque les neuroadaptations pertinentes ont eu lieu et que leur potentiel de modifier de manière significative le comportement est présent.

Remerciements

Cet examen a été rendu possible grâce à des subventions des Instituts nationaux de la santé (DA09397, PV) et des Instituts de recherche en santé du Canada (MOP-36429 et MOP-64426, ML).

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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