J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstract
L'apport glutamatergique dans la voie de la dopamine mésolimbique (DA) joue un rôle essentiel dans le développement d'un comportement addictif. Bien que cela soit bien établi pour certaines drogues d'abus, on ne sait pas si les récepteurs du glutamate dans le système mésolimbique sont impliqués dans la médiation des propriétés de dépendance de la consommation chronique d'alcool.
Ici, nous avons évalué la contribution des NMDAR et des AMPAR mésolimbiques dans la médiation des réponses à la recherche d'alcool induites par les stimuli environnementaux et le comportement en rechute à l'aide de quatre lignées de souris mutantes inductibles dépourvues des gènes du récepteur du glutamate, Grin1 ou Gria1, dans des neurones exprimant le transporteur DA (DAT) ou le D1. Nous démontrons d’abord le manque de GluN1 ou de GluA1 dans les neurones exprimant DAT ou D1R dans nos lignées de souris mutantes par des études de colocalisation. Nous montrons ensuite que les sous-unités des récepteurs GluN1 et GluA1 au sein de ces sous-populations neuronales assurent la médiation de l'effet de privation d'alcool, tout en n'ayant aucun impact sur la réadaptation induite par le contexte du comportement de recherche d'alcool. Nous avons ensuite validé ces résultats pharmacologiquement en démontrant des réductions similaires de l’effet de privation d’alcool après la perfusion de la mémantine de l’antagoniste du NMDAR dans le noyau accumbens et dans la région tegmentale ventrale de souris de contrôle, ainsi qu’un sauvetage du phénotype mutant par une potentialisation pharmacologique de l’activité d’AMPAR au moyen de l’iracétam. jeEn conclusion, les neurones dopaminergiques ainsi que les neurones épineux moyens exprimant D1R et leurs entrées glutamatergiques via les NMDAR et les AMPAR agissent de concert pour influencer les réponses en rechute. Ces résultats fournissent un substrat neuroanatomique et moléculaire pour le comportement en rechute et soulignent l’importance des médicaments glutamatergiques dans la modulation du comportement en rechute.
IMPORTANCE DES MOTIFS:
Nous fournissons ici des preuves génétiques et pharmacologiques que les récepteurs du glutamate au sein du système dopaminergique mésolimbique jouent un rôle essentiel dans la rechute de l’alcool. En utilisant divers modèles de souris transgéniques inductibles et spécifiques à un site et des expériences de validation pharmacologique, nous montrons que les sous-unités critiques des NMDRA et des AMPAR exprimées soit dans des neurones dopaminergiques, soit dans des neurones contenant des récepteurs de la dopamine D1 jouent un rôle important dans l'effet de privation d'alcool consommation d’alcool après une période d’abstinence) tout en n’ayant aucun impact sur la réintégration induite par le contexte des réponses à la recherche d’alcool. Les médicaments ciblant la neurotransmission glutamatergique par inactivation sélective de ces récepteurs du glutamate pourraient avoir une efficacité thérapeutique.
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