Rôle du noyau accumbens dans la plasticité glutamatergique dans la toxicomanie (2013)

Abstract

Glutamate et toxicomanie

Comprendre le rôle du glutamate dans le processus de réintégration des médicaments est utile pour comprendre pourquoi des médicaments ciblant le système glutamatergique sont utilisés. Il est admis que l'activité du système dopaminergique au niveau du noyau accumbens (NAc) induit l'utilisation compulsive d'un médicament; alors que l'activité du système glutamatergique au niveau de l'ANc contrôle principalement la rechute après l'extinction du médicament.1,2 On sait déjà que les modifications plastiques liées au glutamate dans les circuits du cortex préfrontal (PFC) à l'ANc sont essentielles pour la rechute du médicament;2 les cellules gliales modulent ces modifications plastiques de glutamatergic formant des circuits.2 De plus, les astrocytes sont les cellules gliales qui influencent principalement la dynamique du glutamate dans l’addiction au moyen des activités de la sous-unité catalytique de l’échangeur cystéine-glutamate (xCT) et du transporteur de glutamate 1 (GLT-1).3-5 Cependant, il reste nécessaire d'explorer davantage le rôle des autres cellules gliales, telles que la microglie et les oligodendrocytes, dans les processus liés à la toxicomanie.

D'autre part, il est également reconnu que l'auto-administration et le sevrage de la cocaïne augmentent l'expression superficielle de la sous-unité 1 (GluA1) des récepteurs du glutamate des récepteurs de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique et favorise la formation de la sous-unité GluA2 manquant de Ca²⁺récepteurs AMPA perméables (CP-AMPAR) dans le NAc; le blocage des CP-AMPAR diminue l'expression du désir.6-8 Cependant, il est utile d’explorer plus en détail la composition des sous-unités des récepteurs AMPA et leurs modifications à différents stades (naïveté, prise de médicament, sevrage de traitement et rechute) afin de mieux comprendre les modifications plastiques glutamatergiques dans le NAc.

De plus, il est prouvé que l'auto-administration de cocaïne augmente les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le NAc et que cette augmentation du BDNF entraîne une augmentation temporaire de l'expression de surface de GluA1 dans le NAc.9 De plus, le BDNF peut modifier la morphologie du dendritique et de la colonne vertébrale en se basant sur des études de culture sur l'hippocampe.10,11 Cependant, la question de savoir si la médiation du BDNF dans les changements morphologiques se produit au niveau de la NAc n'a pas encore été explorée.

Des travaux récents ont mis en contraste la distribution des sous-unités du récepteur AMPA dans les membranes synaptiques et les membranes extrasynaptiques de la NAc.12 On sait que le sevrage prolongé de la cocaïne augmente les niveaux de S845 GluA1 phosphorylé dans les extrasynapses NAc.13 Il est également admis que le récepteur métasotrope du glutamate extrasynaptique 2 (GRM2) et le récepteur métabotropique du glutamate 3 (GRM3) dans la NAc peuvent influer sur la rechute du médicament.14 Cependant, des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour déterminer l’interaction entre les récepteurs AMPA extrasynaptiques (S845 GluA1 phosphorylé), GRM2 et GRM3 dans la NAc pendant le sevrage de la cocaïne et la rechute.

Il est admis que l'agonisme dopaminergique dans le NAc induit la réintégration, indépendamment du glutamate.15 Le point d'interaction entre les systèmes glutamatergique et dopaminergique dans le NAc est le Ca²⁺/ protéine kinase dépendante de la calmoduline 2 (CaMKII).15 Des recherches futures pourraient explorer des traitements combinés pour la rechute de médicaments qui ciblent la dynamique du glutamate et de la dopamine dans le NAc. CaMKII pourrait être une cible potentielle pour la poursuite des recherches.

La NAc est une région du cerveau d'un vertébré située dans le cerveau antérieur basal, à l'opposé de la région préoptique. La NAc se retrouve également chez d'autres vertébrés, comme les rongeurs.16 Le NAc est la principale cible des drogues addictives (par exemple, la nicotine, la cocaïne et les amphétamines). Il est divisé en deux zones fonctionnelles principales: le shell NAc (NAcs) et le noyau NAc (NAcc).16 Le NAcs contient de larges connexions au système limbique et à l'hypothalamus.16 Outre la dépendance, l'ANc joue un rôle important dans la récompense, la peur, l'effet placebo, l'impulsivité, l'apprentissage et l'agressivité.17,18

Les recherches sur les rongeurs au moyen de la microdialyse suggèrent qu’après l’injection de drogues addictives telles que l’héroïne, la cocaïne, la nicotine ou l’alcool chez le rat, il se produit une augmentation des niveaux de dopamine dans la zone extracellulaire de l’ANc.1 Cette augmentation de la dopamine a été liée aux effets de renforcement qui favorisent par la suite le comportement de prise de drogue.1 D'autre part, des études d'imagerie fonctionnelle chez l'homme ont montré que les signaux environnementaux associés aux drogues provoquant une dépendance libéraient de la dopamine dans le NAc.1 L'examen en cours porte sur la relation entre le système glutamatergique au niveau de l'ANac et la rechute du médicament; Cependant, il est important de faire la distinction entre la dynamique de la dopamine dans l'ANc et les modifications du cerveau associées à l'utilisation compulsive d'un médicament. Alternativement, la dynamique du glutamate dans le NAc régit principalement le comportement de recherche de drogue après extinction.

Selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4th Edition, Révision du texte (DSM-IV-TR), certains des symptômes liés à la consommation de drogues sont des troubles de la cognition ou de l'humeur, de l'anxiété, des hallucinations, des délires et des convulsions.19 D'autre part, la caractéristique essentielle de la dépendance à une substance est un groupe de symptômes physiologiques, conducteurs et cognitifs, indiquant que l'individu continue à utiliser la substance malgré les problèmes liés à la substance. De plus, la dépendance à une substance est caractérisée par un schéma d’auto-administration répétée. Cela peut induire une tolérance, un sevrage et un comportement compulsif.19 Selon le DSM-IV-TR, la dépendance à une substance est caractérisée par sept critères principaux.19 Le critère 1 est la tolérance; il est défini comme la nécessité d'augmenter la quantité de substance pour obtenir les effets souhaités de la substance.19 La tolérance varie selon les substances.

Le critère 2a est le retrait. Il s'agit d'un changement de comportement dysfonctionnel avec des concomitants cognitifs ou physiologiques, qui sont déclenchés après la baisse des niveaux corporels d'une substance consommée en permanence par le sujet.19 En raison des symptômes de sevrage aversifs, il est probable que le sujet consomme la substance pour soulager ou atténuer les symptômes (critère 2b).19 Les symptômes de sevrage varient selon les substances.

Le critère 3 est un mode de consommation compulsive de substances. Le sujet peut absorber la substance en plus grandes quantités ou sur une plus longue période que prévu initialement.19 Le critère 4 est lié à l'échec du sujet à diminuer ou à cesser l'utilisation du médicament.19 De plus, le sujet peut passer beaucoup de temps à obtenir la substance, à la consommer ou à en atténuer les effets (critère 5).19 Le critère 6 peut s'expliquer par le mépris du sujet pour les activités sociales, familières et liées au travail, car la substance est devenue le centre de la vie du sujet.19 Enfin, le critère 7 est que la personne continue l’utilisation de la substance malgré les conséquences néfastes (psychologiques ou physiques).19

Selon Kalivas et O'Brien,20 La toxicomanie peut être définie comme une altération du contrôle sur le schéma des réponses au renforcement des drogues.20 Les circuits cérébraux les plus pertinents pour la recherche de drogues soutenue sont principalement composés de projections du PFC vers le NAc, mais également de projections complémentaires de l’amygdale et de l’hippocampe vers le NAc.20 Plus précisément, des études ont montré que l’amygdale était liée à la rechute de la recherche de cocaïne induite par le signal. Les auteurs ont également montré que la stimulation électrique de l'hippocampe rétablit les comportements de recherche de cocaïne.21,22

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur principal et le plus abondant dans le cerveau. C'est fondamental pour l'exécution des processus de plasticité synaptique qui permettent à l'organisme de réagir et de survivre dans l'environnement.23,24 Ces processus de plasticité synaptique ont été largement examinés par Kalivas et al.24 La plasticité synaptique médiée par les récepteurs glutamatergiques joue un rôle dans la toxicomanie et d'autres troubles tels que la dyskinésie induite par la lévodopa, la douleur neuropathique, la schizophrénie et la démence.23 L'homéostasie du glutamate dans le cerveau et sa dérégulation sont respectivement liées à des adaptations comportementales normales et anormales à l'environnement.24 Outre le glutamate et la dopamine, d'autres neurotransmetteurs, tels que la noradrénaline et la sérotonine, peuvent moduler la réintégration du comportement de recherche de cocaïne.25,26

À un niveau plus cellulaire, les effets de la dépendance sur le glutamate résultent des interactions neuronales et gliales, principalement au niveau de la NAc.5 Les habitudes de consommation chronique de médicaments entraînent une perturbation de la libération du glutamate du PFC vers l'ANc, ce qui affecte ensuite l'homéostasie du glutamate dans l'ANS, entraînant une augmentation du comportement de dépendance, principalement des rechutes.5,27 Plus précisément, cette perturbation de l'homéostasie du glutamate consiste en une diminution des concentrations de glutamate extrasynaptique, ce qui conduit par la suite à une diminution du tonus sur le ton présynaptique chez GRM2 et GRM3 présynaptiques.28 Étant donné que GRM2 et GRM3 présynaptiques ont des effets inhibiteurs sur la libération présynaptique du glutamate, la diminution de la tonicité par rapport à GRM2 et GRM3 en raison de faibles niveaux périsynaptiques du glutamate a pour effet de libérer l'effet inhibiteur de GRM2 et GRM3. En conséquence, cela permet une augmentation de la libération de glutamate lorsque les projections PFC – NAc sont activées pendant le comportement de recherche de drogue.14

En raison de l'utilisation répétée de médicaments, des modifications des niveaux de glutamate dans le terminal présynaptique augmentent l'activation des récepteurs AMPA terminaux postsynaptiques. spécifiquement, il a été démontré qu’il augmentait l’expression en surface de GluA1 du récepteur AMPA après l’auto-administration et le sevrage de la cocaïne et, par conséquent, une potentialisation terminale post-synaptique dans le NAc.6,7 En outre, une autre étude connexe15 ont constaté que la réintégration de la cocaïne était diminuée lorsque le transport des récepteurs AMPA contenant GluA1 était altéré par la perfusion du vecteur 10 – GluA1-C99 du virus associé. Étant donné que la réintégration de la cocaïne est liée à une augmentation de l'expression à la surface des récepteurs AMPA contenant le GluA1 dans les NAC, l'effet antagoniste du virus adéno-associé 10 – GluA1-C99 sur le rétablissement de la cocaïne pourrait s'expliquer par le trouble dans le transport des récepteurs AMPA contenant GluA1.15

Le rétablissement de la cocaïne est associé au récepteur 1 de la dopamine (D₁) dépend des augmentations des NACs, CaMKII phosphorylées sur Thr286 et des augmentations de GluA1 phosphorylées sur Ser831 (un site connu de phosphorylation de CaMKII), en plus de l’augmentation de l’expression à la surface cellulaire des récepteurs AMPA contenant GluA1 dans la coque.

Une autre étude similaire a révélé que la perfusion d'agoniste du récepteur du glutamate, l'AMPA, dans la restauration de la cocaïne induite par l'ANc; réciproquement, l'injection de l'antagoniste du récepteur AMPA, 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione, a bloqué la réintégration.29

La plasticité des récepteurs AMPA induite par un médicament a été étudiée de manière approfondie dans le NAc.30,31 La principale population fonctionnelle de récepteurs AMPA dans la NAc comprend les sous-unités de récepteurs de glutamate 1 et 2 (GluA1A2); la population de récepteurs de glutamate de sous-unités 2 et 3 (GluA2A3) est également présente.32 Par ailleurs, la population des sous-unités 4 (GluA4), récepteurs du glutamate, est très rare.32 On pense que la plupart des transmissions des récepteurs AMPA dans la NAc sont médiées par les populations de GluA1A2, mais GluA2A3 et GluA1A3 jouent également un rôle important dans la transmission des récepteurs, et même l'auto-administration de la cocaïne est également capable de modifier l'expression de GluA3.6,33 Certains auteurs ont souligné la nécessité d'élucider la composition des sous-unités du récepteur AMPA dans l'ANc et dans d'autres zones du cerveau liées à la dépendance dans le cerveau normal afin de pouvoir comprendre une fonctionnalité anormale ultérieure dans ces régions.32

Chez les rats adultes, il a été démontré qu'après l'arrêt de l'auto-administration prolongée de cocaïne, des CP-AMPAR dépourvus de GluA2 sont formés dans la sous-unité dans le NAc; le blocage de ces CP-AMPAR réduit l'expression du besoin impérieux d'incubation chez le rat.6,8 Cette augmentation des CP-AMPAR observée à la fois dans le NAcc et dans le NAcs dépend du type d'éventuelle administration de cocaïne; si la cocaïne est administrée au rat dans le cadre d’un traitement non conditionnel, il n’ya pas d’augmentation des CP-AMPAR.8 Il semble que la formation de récepteurs CP-AMPA puisse être modulée à la fois par les modes d’exposition au médicament et par son retrait du médicament.

Une autre série d'études a montré une augmentation des récepteurs NAc AMPA induite par le BDNF.9 Spécifiquement, la perfusion de BDNF dans le NAcc - mais pas dans le NAcs du rat - augmente rapidement (minutes 30) l’expression de surface de GluA1 au moyen de la synthèse protéique et de mécanismes dépendants du récepteur extracellulaire kinase.9 Cependant, cet effet est transitoire et aucun autre changement n'est observé par la suite.9 Cela suggère un lien potentiel entre la consommation de cocaïne, l'augmentation du BDNF endogène, une transmission accrue du récepteur AMPA dans le NAc et un mécanisme possible par lequel le BDNF pourrait moduler la consommation de cocaïne chez le rat.

En outre, la consommation chronique de stimulants entraîne des modifications de la densité des ramifications et des ramifications dendritiques. Elle augmente également le niveau de BDNF dans les zones du cerveau liées à la récompense.34,35 Un examen de différentes études utilisant des modèles de suppression conditionnelle du BDNF et de son récepteur, la tyrosine kinase B (TrkB), a confirmé leur pertinence pour les changements de densité et de maintien de la colonne vertébrale au cours du développement et à l’âge adulte.10 De plus, des études de culture dans l'hippocampe confirment le rôle du BDNF dans l'élargissement dépendant de la synthèse des protéines d'épines dendritiques individuelles.11 Ceci suggère que la voie du BDNF pourrait contribuer à des altérations de la densité de la colonne vertébrale et des ramifications dendritiques associées à la consommation du stimulant. Cependant, il conviendrait de poursuivre les recherches explorant la médiation directe de la voie du BDNF sur les changements morphologiques de l'AN après la prise du médicament. L'administration de BDNF dans les zones cérébrales liées à la toxicomanie (la région tegmentale ventrale ou l'ANc) augmente la fréquence des comportements liés à la toxicomanie tels que la locomotion, la recherche de cocaïne, l'auto-administration de cocaïne et les rechutes; réciproquement, une diminution du BDNF est liée à des comportements opposés.36-39

Une autre étude intéressante12 a élucidé la distribution des sous-unités du récepteur AMPA dans les membranes synaptiques par rapport aux membranes extrasynaptiques au niveau de la NAc. Spécifiquement, GluA1 phosphorylé au site (S) de la protéine kinase A (PKA) 845 est fortement exprimé dans les membranes extrasynaptiques. De plus, selon des études in vitro, l’incorporation dynamique des récepteurs AMPA contenant GluA1 dans les synapses suit un processus en deux phases. La première phase consiste à insérer des récepteurs AMPA contenant GluA1 sur la surface extrasynaptique, principalement par phosphorylation de GluA1 au niveau de la sérine 845 par PKA. La deuxième phase consiste en la relocalisation ultérieure des récepteurs AMPA contenant GluA1 sur la surface de la membrane synaptique. Elle est médiée par les récepteurs N-méthyl-D-aspar-tate (NMDA).31,40 Ce mécanisme d'insertion des extrasynapses aux synapses est médiatisé par la PKA et la NMDA, et il est également bien observé dans d'autres régions du cerveau, comme l'ont souligné certains auteurs.31,41-44 Par exemple, il a été constaté dans l'hippocampe que la stabilisation des CP-AMPAR dans les extrasynapses est médiée par la phosphorylation de la PKA sur Ser845 GluA1; ensuite, il est possible qu'une augmentation du nombre de CP-AMPAR dans l'ANc après un sevrage prolongé de l'auto-administration de cocaïne sextended soit médiée par le même mécanisme de phosphorylation de la PKA.6,45-47 En effet, une étude a rapporté une augmentation des taux de S845 GluA1 phosphorylés dans les extrasynapses NAc après un sevrage prolongé de la cocaïne, ce qui soutient cette idée.13

Les protéines régulatrices transmembranaires du récepteur AMPA (TARP) sont un autre groupe de protéines qui régulent l'affinité du glutamate, les propriétés du canal et le trafic des récepteurs AMPA.48 Au niveau de l'ANc, le rôle des TARP a été élucidé par les travaux de Ferrario et al.12 spécifiquement, ces travaux ont montré que les TARP γ-2 étaient enrichis dans les membranes synaptiques, alors que les TARP γ-4 étaient principalement situés dans les membranes extrasynaptiques.12 Ceci suggère un flux d'ions comparativement plus important à travers les récepteurs AMPA extrasynaptiques.12 Le flux d'ions plus important passant par les récepteurs AMPA extrasynaptiques (TARP γ-4) par rapport aux récepteurs synaptiques AMPA (TARP γ-2) s'explique par le fait que la transmission des récepteurs AMPA est plus robuste que celle des TARP γ-4 .48

Une autre étude a révélé des différences d'expression de surface des récepteurs AMPA entre des injections simples et multiples de cocaïne chez le rat. Une seule injection de cocaïne augmente l'expression de la surface du récepteur AMPA à l'heure 24, mais pas à l'heure 2.49 D'autre part, les récepteurs AMPA de surface ont augmenté après le retrait de la sensibilisation à la cocaïne, mais ont ensuite diminué chez les rats sensibilisés 24 quelques heures après la provocation.49 En outre, cette étude a révélé que l’agonisme sélectif des récepteurs D2 au moyen de quinpirole intrapéritonéal (ip) réduisait l’expression de surface des récepteurs AMPA dans le NAc; cependant, le D₁ agonisme sélectif des récepteurs au moyen de SKF-81297 sous-cutané et de D mixte₁+D₂ l'agonisme au moyen d'apomorphine sous-cutanée n'a pas induit la mobilisation de GluA1 et de GluA2 de la surface aux pools intracellulaires de l'ANc.49

Une étude majeure sur les récepteurs AMPA et le NAc a montré que les modifications de la transmission des récepteurs AMPA dans le NAc après l'administration de cocaïne dépendent de différents facteurs, tels que l'éventualité d'une exposition, la durée du retrait, l'existence d'une formation à l'extinction ou même l'existence queues associées à la cocaïne.31 Il est évident que les modifications de la transmission des récepteurs AMPA dans l'ANc dépendent de l'éventualité d'une exposition antérieure à la cocaïne et d'une exposition au sevrage. De plus, cet examen a conclu à la nécessité de ne pas supposer que la cocaïne et les méthamphétamines ont les mêmes effets sur la plasticité des récepteurs AMPA au niveau de l’ANc.31

Les récepteurs AMPA de GluA2 situés dans le noyau ou la coquille de l'ANc assurent également la médiation d'une reconstitution, par la cocaïne, de comportements à la recherche de cocaïne.50 Plus précisément, une étude de Famous et al.50 ont rapporté que l'antagonisme du récepteur AMPA / kaïnate par 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione dans le NAcc ou le NAcs réduisait de manière dépendante le rétablissement de la réadaptation à base de cocaïne chez le rat. En outre, la même étude a révélé que la perturbation du trafic de GluA2 par le peptide Pep2-EVKI dans le NAcc ou le NAcs atténué par la cocaïne induisait la réintégration de comportements de recherche de drogue.50

En outre, une étude51 a rapporté que le récepteur métabotropique du glutamate 5 (GRM5) au niveau du terminal postsynaptique participe au renforcement et à la réintégration de la cocaïne.51 Spécifiquement, la perfusion de l'antagoniste de GRM5, 2-méthyl-6- (phényléthynyl) pyridine (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), diminue le rétablissement induit par la cocaïne du médicament recherché.51 Cette étude a également indiqué que MPEP et 3 - ((2-méthyl-1,3-thiazol-4-yl) éthynyl) pyridine (MTEP) administrés par voie intra-péritonéale, atténuent de manière dose-dépendante le rétablissement de la cocaïne à la recherche, induite par une injection primitive de cocaïne.51

Il est reconnu qu’au-delà du glutamate, l’augmentation du taux de dopamine dans le NAc est également liée à la recherche de cocaïne, sur la base d’un modèle animal de rechute. Les deux neurotransmetteurs - le glutamate et la dopamine - peuvent induire une rechute indépendamment.15 De plus, une étude élégante d’Anderson et al.15 expliqué que l’interaction entre les deux neurotransmetteurs de la NAc était médiée par CaMKII. Plus précisément, cette étude a montré que la réintégration de la cocaïne était associée à une augmentation de D₁semblable à la stimulation des récepteurs de la dopamine dans le NAc et, par la suite, l'augmentation du NACs de CaMKII phosphorylée sur Thr286 et de type L de Ca²⁺ activation du canal; successivement, CaMKII et le Ca de type L²⁺ canal augmenté expression à la surface cellulaire des récepteurs GluA1 AMPA dans la coquille par phosphorylation GluA1 sur Ser831 (un site cible de phosphorylation CaMKII).15

D'autres études ont montré que l'antagonisme de NMDA par injection de l'antagoniste compétitif, AP5, soit dans le NAcc, soit dans le NAcs, pouvait induire la réintégration du comportement de recherche de cocaïne; Cependant, l'antagonisme AP5 a des effets plus forts dans la coquille par rapport au noyau.52 Une étude complémentaire29 ont trouvé des résultats similaires, à savoir que l'antagonisme du récepteur NMDA chez le NAc rétablissait de manière dépendante la recherche de cocaïne; cependant, une autre étude53 ont rapporté qu'une microinfusion de l'antagoniste du récepteur NMDA, le CPP, dans l'ANc n'affectait pas le comportement de recherche de drogue induit par la cocaïne.29,53

Comme on peut le constater, le rôle des récepteurs AMPA, GRM et NMDA de l'ANc dans la réinsertion de la cocaïne est complexe. Certains auteurs ont même signalé des effets opposés des récepteurs AMPA et NMDA sur la réintégration de la cocaïne.53

En résumé, en conséquence de comportements de recherche répétée de cocaïne et d’auto-administration, il se produit des modifications ultérieures de l’homéostasie des niveaux de glutamate sur les extrasynapses de la NAc et, par conséquent, une libération excessive et un débordement synaptique du glutamate lors du rétablissement.5 Les cellules gliales jouent également un rôle important dans le phénomène de réintégration décrit, et leur rôle dans la plasticité du glutamate sera examiné plus en détail dans la section suivante.

Rôle glial dans la plasticité glutamatergique

Le rôle des cellules gliales dans la toxicomanie a été reconnu par différents auteurs.14,54,55 Les astrocytes sont les cellules gliales qui contrôlent principalement l'absorption cellulaire et la libération de glutamate, influençant les comportements de dépendance. Cependant, on en sait moins sur le rôle de la microglie et des oligodendrocytes dans l'abus de drogues. Les astrocytes sont significativement affectés par l'exposition à l'éthanol et à d'autres drogues abusives.

Des études ont montré que la xCT et le GLT-1 à haute affinité jouent un rôle fondamental dans le maintien des taux de glutamate dans le NAc.28,56,57 Le xCT est principalement exprimé dans les cellules gliales.4,5 GLT-1, responsable de la plus grande partie de l'absorption de glutamate dans le cerveau, est principalement exprimé dans les cellules gliales.3

Au niveau NAc, les altérations du taux de glutamate observées après l'auto-administration et l'extinction du médicament sont expliquées par un dysfonctionnement ou une expression altérée du xial glial.24,28,56 Le xCT catalyse une libération stœchiométrique de glutamate par 1: 1 en échange de l'absorption de cystéine.58 Les recherches suggèrent que les niveaux de protéine de xCT diminuent après l'administration de 2 à 3 en semaines d'auto-administration de cocaïne ou de nicotine.56 Dans des conditions normales, le xCT prend en charge des taux périsynaptiques constants de glutamate; le glutamate est détecté par GRM2 et GRM3, qui ont un effet inhibiteur sur la libération présynaptique du glutamate.14 Cependant, pendant la rechute, les taux de xCT sont faibles et les taux de glutamate périsynaptique diminuent.14 Cette diminution des niveaux de glutamate induit une réduction du tonus glutamatergique par rapport à GRM2 et GRM3 et libère par la suite l'effet inhibiteur de GRM2 et GRM3; en conséquence, cela permet une augmentation de la libération présynaptique du glutamate lors du comportement de recherche de drogue.14

NAC est un précurseur de la cystéine, un acide aminé, qui favorise la synthèse du glutathion. L'administration systémique de NAC chez les rongeurs a empêché la réintégration de la cocaïne et de l'héroïne en rétablissant les niveaux de glutamate.59,60 La (S) -4-carboxyphénylglycine, un inhibiteur de la xCT, bloque les effets du NAC sur la réintégration du médicament après une micro-injection dans l'ANc, ce qui prouve que les effets de la NAC sur la réintégration du médicament sont médiés par la xCT.61 Les effets de la NAC sur la transmission synaptique glutamatergique pourraient également être indirects, en libérant du glutamate par l'intermédiaire de xCT systémique pour stimuler les GRM extrasynaptiques.5 Les inhibiteurs de GRM2 et de GRM3 bloquent la capacité du NAC à inhiber le rétablissement de la cocaïne, ce qui suggère que les effets du NAC sur la réintégration sont dus aux effets sur les récepteurs présynaptiques du groupe II.62 Les effets de la NAC sur la réintégration concernent GRM2 et GRM3 présynaptiques plutôt que les récepteurs terminaux postsynaptiques ou les récepteurs gliaux.5

Glial GLT-1 aide également à maintenir le contrôle des niveaux de glutamate dans l'espace extracellulaire, limitant ainsi l'excitotoxicité neuronale et la cinétique d'activation des récepteurs.5,63 GLT-1 influence les niveaux de glutamate et module la libération extrasynaptique glutamatergique de xCT. De plus, GLT-1 élimine le glutamate de l'espace périsynaptique; de cette manière, il détient un double contrôle sur l'activation des GRM préextrasynaptiques et post-ultrasynaptiques. Les GRM préextrasynaptiques modulent la libération présynaptique du glutamate et les GRM post-ultrasynaptiques modulent la plasticité synaptique.5 La pertinence de GLT-1 dans la toxicomanie a été démontrée par des études faisant état d'une régulation à la baisse de GLT-1 dans le NAcc après l'auto-administration de nicotine ou de cocaïne.57,58,64 De plus, le traitement à la ceftriaxone a rétabli les taux de GLT-1 dans le NACC de rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne et a perturbé la réintégration de la recherche de cocaïne induite par la queue et la cocaïne.58

On peut voir que la glie joue un rôle clé dans les niveaux élevés de glutamate synaptique dans l'ANc lors de la réintégration du médicament. Les influences gliales lors de la réintégration consistent à faciliter la libération massive de glutamate à partir du terminal pré-synaptique, en raison de la diminution des niveaux de xCT et de GLT-1 dans la glie. Un autre impact de la glie sur la réintégration découle d'une diminution de la clairance du glutamate dans l'espace extracellulaire postsynaptique en raison de la diminution des niveaux de GLT-1 dans la glie.

Contributions des changements liés à l'apoptose et à la neurogenèse dans les processus de toxicomanie

Des études chez l'homme et chez l'animal suggèrent que l'abus de cocaïne induit des changements dans les processus et l'expression génique liés à l'apoptose, la mort cellulaire et la fonction mitochondriale.65,66 La cocaïne induit également une apoptose dans le cerveau, basée sur la culture de cellules et le développement d'études sur le cerveau; Cependant, aucune preuve n'a été trouvée que la cocaïne induise des changements marqués liés à l'apoptose dans le cerveau adulte.67 Plus précisément, une étude récente67 ont montré un manque d’activation des voies apoptotiques intrinsèques et extrinsèques dans le cortex cérébral des toxicomanes à la cocaïne chez l’homme et le rat. Dans le cerveau d'abus de cocaïne, des réductions du récepteur de l'antigène de surface cellulaire (Fas) associé à FS7, de l'adaptateur du domaine de la mort associé (FADD) et du cytochrome c mitochondrial ont été observées. Ces changements sont des signes de non-apoptose (changements neuroplastiques). Cependant, une augmentation de la dégradation de la poly (ADP-ribose) polymérase nucléaire 1 - preuve potentielle de la mort cellulaire liée à l'apoptose67 - a été trouvé. Des résultats similaires ont été trouvés dans le cortex cérébral de rats dépendants de la cocaïne; en particulier, une absence de modifications du complexe récepteur Fas – FADD, du cytochrome c mitochondrial, des fragments caspase-3 /, du facteur induisant l'apoptose et du clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase 1. Toutefois, chez les rats exposés à la cocaïne chronique et à l’abstinence, on a observé une augmentation de la phosphoprotéine régulée (t-DARPP) sous forme tronquée de dopamine et d’adénosine monophosphate cyclique (tAMP) dans le cortex cérébral.67

Une autre étude chez le rat suggère que la neurogenèse n'est pas nécessaire pour l'expression de la préférence de lieu conditionnée induite par la cocaïne.68 Cette étude a montré qu’après l’irradiation X du cerveau, qui réduit la prolifération des cellules progénitrices dans les ventricules latéraux et le gyrus denté, les différences dans l’expression de la préférence de lieu conditionnée induite par la cocaïne n’étaient pas constatées.68

Relation entre les changements plastiques dans les neurones épineux moyens (MSN), la morphologie de l'épine dorsale et les récepteurs glutamatergiques

La morphologie des épines dendritiques dépend essentiellement des interactions entre les facteurs qui favorisent ou arrêtent le cycle de l'actine globulaire monomère. Il a été démontré que la cocaïne et la morphine sont capables d’induire des modifications de la morphologie des épines dendritiques après l’arrêt du traitement contre la cocaïne (ou morphine) chronique sans restriction en influençant le cycle de l’actine.67,69 L'exposition chronique à la cocaïne, suivie d'un sevrage puis d'une administration aiguë de cocaïne, induit un processus de modification en deux phases, consistant en une augmentation initiale du diamètre de la tête de la colonne vertébrale (45 minutes après l'injection), suivie d'une deuxième phase de rétraction de la tête de la colonne vertébrale (120). minutes). Dans la phase initiale, il y a une augmentation de la ramification de la F-actine et des niveaux plus élevés de récepteurs AMPA dans la colonne vertébrale; d'autre part, dans la deuxième phase, on assiste à un désassemblage accru des filaments d'actine F et à la réduction de l'expression du récepteur AMPA dans les épines.15,33,70 De plus, il est important d'ajouter que - après 24 heures d'administration de cocaïne (paradigme chronique sans contenu) - l'expression de la surface de la sous-unité GluA1 est réduite, ce qui contraste avec l'augmentation rapide initiale des récepteurs AMPA de surface.15,33

À un niveau plus moléculaire, l'actine subit un processus cyclique dans lequel l'actine filamenteuse est dépolymérisée en actine globulaire individuelle à une extrémité du filament et allongée en insérant des monomères d'actine dans l'autre extrémité du filament.71 Des études ont montré le mécanisme par lequel le sevrage de la cocaïne et de la morphine modulait la dynamique du cycle de l'actine.69 Plus précisément, après le retrait de la cocaïne, il y a une réduction de la kinase LIM, une kinase qui inactive la cofiline, une protéine se liant à l'actine qui contrôle le désassemblage des filaments d'actine.69,72 Ensuite, après une administration chronique de cocaïne, la cofiline est libérée du contrôle inhibiteur de la kinase LIM et peut favoriser le désassemblage des filaments d’actine dans des monomères individuels. Or, pour que les monomères d’actine s’aggrègent et forment des branches d’actine, il est nécessaire de procéder à une phosphorylation préalable de Ena et de protéines phosphoprotéines stimulées par un vasodilatateur (VASP) au moyen de la cocaïne.73 Les protéines Ena et VASP sont un groupe de protéines régulatrices de l'actine qui ont été impliquées dans des processus à base d'actine tels que la migration des fibroblastes et le guidage axonal. Plus précisément, les protéines Ena et VASP se lient aux extrémités barbelées des filaments d’actine et antagonisent les processus de coiffage des filaments.73 Il est nécessaire de souligner que la cocaïne a également un effet opposé (une inhibition de la ramification) qui est induit par une réduction de la protéine liée à l'actine 3 (ARP 3) et par une augmentation de la phosphorylation de la protéine corticale de liaison à l'actine ( cortactine) - qui entravent la capacité de la cofiline à induire une ramification.74 Ensuite, comme la cocaïne a des effets opposés dans la ramification, on suppose que les effets facilitant dans la ramification induits par la phosphorylation d’Ena et de VASP surpassent les effets inhibiteurs de la ramification induits par l’inhibition de l’ARP 3 et par la phosphorylation de la cortactine.73

Intégrer différentes approches

Différents auteurs7,75-77 ont tenté d'intégrer les théories principales sur les neuroadaptations glutamatergiques au niveau de l'ANc induite par l'administration de cocaïne. Celles-ci incluent les modifications des niveaux des récepteurs AMPA synaptiques, des modifications des taux de glutamate non synaptique extracellulaire et des modifications de l'excitabilité intrinsèque de la membrane MSN.7,75-77 De plus, il a été suggéré que d’autres études pourraient explorer les modifications des intrants présynaptiques de l’ANc.75

Un message important à retenir à la maison est qu'un apport élevé en cocaïne peut entraîner la formation de CP-AMPAR, ainsi que son insertion dans la synapse, et cette augmentation du nombre de CP-AMPAR peut perdurer même si les niveaux de glutamate sont normalisés. Cette condition pourrait améliorer la réponse terminale postsynaptique à la consommation ultérieure de cocaïne, indépendamment de la libération présynaptique de glutamate.75 Ensuite, la réponse terminale postsynaptique dans les MSN NAc est une intégration de la libération présynaptique dérivée des taux de glutamate extrasynaptiques (hypothèse de Kalivas) et une augmentation des niveaux des récepteurs AMPA (CP-AMPAR; résultats du groupe de Wolf).6,14 Au-delà, un troisième facteur déclenchant dans la réponse du système MSN est la diminution de l’excitabilité intrinsèque de la membrane à la suite du sevrage de la cocaïne; cette diminution résulte d'une diminution de Na⁺ et ca²⁺ conductance et d'une augmentation de K⁺ conductance.76,78-80 Un facteur important est que cette diminution de l'excitabilité intrinsèque est secondaire à la plasticité de la membrane due à la synapse homéostatique et aux modifications des cascades de protéine kinase et de phosphatase.79,81 La plasticité membranaire homéostatique gérée par la synapse est une nouvelle forme de plasticité homéostatique qui consiste en des modifications compensatoires de l'excitabilité intrinsèque, consécutives à des modifications durables de la transmission des récepteurs NMDA; en particulier, il s'agit de Ca de type SK²⁺-activé K⁺ canaux. Lorsque les entrées excitatrices dans MSN sont élevées, la plasticité membranaire homéostatique gérée par la synapse induit une augmentation du canal SK induite par le potentiel d'hyperpolarisation.

La relation entre la diminution de l'excitabilité intrinsèque et les corrélats comportementaux de la cocaïne a été corroborée par une étude menée chez le rat surexprimant le K⁺ la sous-unité de canal Kir2.1, qui dénotait une augmentation de la réponse de locomotion à un défi à la cocaïne (sensibilisation).82 Kir2.1 est un K rectifiant intérieurement⁺ sous-unité de canal qui diminue de manière fiable l’excitabilité de plusieurs types de cellules neuronales lorsqu’elle est expérimentalement surexprimée.82 En outre, une autre étude77 en comparant les souches de rats présentant des niveaux élevés ou faibles d'excitabilité intrinsèque de la MSN, ont montré que les rats présentant une faible tension d'excitabilité dénotaient une auto-administration accrue de la cocaïne et une réponse locomotrice améliorée par rapport au groupe à taux élevé. D'autre part, l'exposition chronique aux médicaments est également liée à une augmentation de la voie de l'AMPc et de la signalisation de la PKA dans le NAc.83,84 Ces neuroadaptations dans le NAc affectent les propriétés électrophysiologiques de la MSN; Plus précisément, tous ces facteurs augmentent la voie AMPc et la signalisation PKA réduit l'excitabilité de MSN par le biais des effets directs de la PKA sur les canaux ioniques.82 Cependant, l'AMPc et la PKA activent également la NAc de la protéine de liaison aux éléments de la réponse à l'AMPc (CREB), avec une atténuation ultérieure de l'ampleur de cette diminution de l'excitabilité.82

Cela suggère que la diminution de l'excitabilité de MSN a entraîné une augmentation de la recherche de cocaïne et une sensibilisation, ce qui pourrait sembler contradictoire. Une explication intégrative possible à ceci est que la diminution de l'excitabilité intrinsèque de MSN augmente le rapport signal sur bruit pour les stimuli liés à la cocaïne.85 Ensuite, cette diminution de l'excitabilité intrinsèque de MSN générée par la consommation de cocaïne pourrait expliquer la faible réponse comportementale à un stimulus normal (stimulus qui ne sont pas liés à la cocaïne) et ce stimulus induit un apport excitateur modeste.85 En outre, cette diminution de l'excitabilité intrinsèque de MSN générée par la consommation de cocaïne pourrait également expliquer l'amélioration de la réponse comportementale à la cocaïne et aux stimuli associés (liés à des intrants excitateurs plus puissants).85 Une autre explication possible par d'autres auteurs est que la diminution de l'excitabilité lors du sevrage de la cocaïne induit une augmentation compensée des niveaux des récepteurs synaptiques de l'AMPA, ce qui est responsable de l'augmentation de la réponse aux stimuli liés à la cocaïne et à la cocaïne.82

Etat actuel des médicaments basés sur la plasticité du glutamate dans des essais sur l'homme

Certains auteurs ont récemment souligné la pertinence des traitements à base de glutamate, entre autres, pour le traitement de la toxicomanie.86,87 La plasticité du glutamate a été explorée dans des modèles précliniques de rechute et dans des essais cliniques pilotes; Kalivas et Volkow2 ont proposé des approches de traitement de la dépendance à la cocaïne intégrant des mécanismes présynaptiques terminaux, post-synaptiques terminaux et gliaux. Par exemple, comme décrit précédemment, la xCT est modifiée après une consommation de drogue chronique, et une tentative d'exploration de cette protéine pour le traitement de la toxicomanie a donné des résultats positifs. NAC est un précurseur médicamenteux de la cystéine, un acide aminé, qui augmente les niveaux de xCT et de GLT-1 et favorise la synthèse de glutathion.5,61 NAC a été interrogé sur le soulagement de la rechute du médicament dans des études précliniques et cliniques. Dans un modèle de rechute auto-administré par les rongeurs, l'administration systémique par la NAC a empêché la réintégration sous amorce de cocaïne et d'héroïne en rétablissant les niveaux de glutamate.59,60 En outre, une administration chronique de NAC après l’auto-administration d’héroïne peut empêcher la réintégration après plusieurs semaines de cessation de traitement par 6.59,60

Cependant, les essais cliniques avec NAC ont montré des résultats opposés. Rapport en ligne du National Institutes of Health des États-Unis - Institut national de lutte contre l'abus des drogues (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficiency) affirme que le NAC n’a qu’une efficacité modérée dans la prévention des rechutes. D’autre part, d’autres études préconisent l’effet modulateur du NAC sur la rechute du médicament. Plus précisément, une étude indique que le CNA réduit le désir de drogue après l’injection de cocaïne.88 Une étude à double insu affirme que NAC (1,200 mg ou 2,400 mg) surpasse le placebo en ce qui concerne la réduction de la rechute de cocaïne si les sujets étaient abstinents la semaine précédant le traitement.89 De plus, des études d'imagerie humaine confirment que le CNA est capable de modifier les niveaux de glutamate dans le cerveau des toxicomanes à la cocaïne.90,91 Cela ouvre la possibilité que la NAC pourrait réduire la rechute de cocaïne en modifiant les niveaux de glutamate. Plus précisément, une étude néerlandaise90 a rapporté que le NAC normalise les niveaux de glutamate chez les patients dépendants de la cocaïne. Des recherches complémentaires seraient utiles pour renforcer l'utilisation du NAC dans le traitement de la rechute du médicament.90 Une autre investigation d'imagerie (spectroscopie de résonance magnétique) indique que les toxicomanes à la cocaïne subissent une réduction des niveaux de glutamate dans le cortex cingulaire antérieur après une administration unique de NAC.91

Le modafinil, un agoniste alpha-adrénergique / glutamate, est un autre traitement prometteur pour la dépendance à la cocaïne, basé sur la modulation du glutamate; il a montré un certain succès dans les essais cliniques.92,93 Néanmoins, son mécanisme sous-jacent ne repose pas totalement sur le glutamate et peut plutôt s’expliquer par la synergie de différents neurotransmetteurs (dopamine, glutamate, acide gamma-aminobutyrique [GABA], noradrénaline et le système hypocrétine / orexine); son mécanisme d'action doit être élucidé.93 Le modafinil a un mécanisme d'action similaire à celui du NAC; il élève les niveaux extracellulaires de glutamate, induisant une augmentation du tonus glutamatergique chez GRM2 et GRM3 présynaptiques.94 Comme décrit précédemment, GRM2 et GRM3 ont des effets inhibiteurs sur la libération présynaptique du glutamate, permettant une diminution de la libération du glutamate lorsque les projections PFC – NAc sont activées lors du comportement de recherche de drogue.14 Différentes études ont confirmé l'efficacité du rétablissement de la cocaïne réduisant le modafinil.94-96

Le topiramate est un autre excellent médicament pour la prévention des rechutes, basé sur ses effets modulateurs sur les neurotransmissions du GABA et du glutamate.97 Spécifiquement, au niveau de la NAc, il a été démontré que le topiramate bloquait les récepteurs AMPA / kaïnate et empêchait la rechute de la cocaïne chez le rat.29 Cela s'explique par le fait que la perfusion d'agoniste du récepteur de la cocaïne ou du glutamate, l'AMPA, dans le NAc induit la réintégration; ensuite, l'antagonisme du récepteur AMPA par le topiramate dans NAc bloque la réintégration.29 Des études cliniques ont également soutenu la réduction de la dépendance à la cocaïne après un traitement au topiramate.98

L'acamprosate est un médicament approuvé par la US Food and Drug Administration pour traiter la dépendance à l'alcool. On suppose que le mécanisme d'action de l'acamprosate repose sur la diminution du tonus glutamatergique en antagonisant les récepteurs NMDA ou GRM5.99 Néanmoins, l’effet de l’acamprosate sur les récepteurs du glutamate peut dépendre de l’activité du récepteur NMDA au repos; par conséquent, l'acamprosate peut être mieux considéré comme un agoniste partiel de NMDA.99 L'effet de l'acamprosate sur la rechute de l'alcoolique humain est incohérent. certains auteurs rapportent des diminutions et d'autres signalent des effets modestes sur la prévention des rechutes d'alcool.100-102

D'autre part, une étude réalisée chez des patients masculins et féminins dépendants de la cocaïne a révélé que l'acamprosate n'était pas meilleur qu'un placebo pour réduire le besoin de cocaïne et les symptômes de sevrage de la cocaïne.99 Un diagramme représentant les principales cibles des médicaments thérapeutiques au niveau de NAc pour soulager la rechute des médicaments est décrit dans Figure 1.

 

Figure 1

Les principales cibles des médicaments thérapeutiques au niveau de NAc pour soulager la rechute des médicaments.

Les phénomènes de rechute et de toxicomanie impliquent différents systèmes de neurotransmetteurs en plus de la dopamine et du glutamate. À l'avenir, il pourrait être utile d'explorer davantage de stratégies basées sur la synergie. En ciblant différents systèmes de neurotransmetteurs (par exemple, glutamate + GABA; hypocrétine + GABA) à des doses plus faibles, on pourrait réduire les risques d'effets secondaires indésirables. En même temps, envisager un système de neurotransmetteurs différent pourrait permettre de cibler, éventuellement, différents mécanismes qui réduisent la dépendance à la drogue et les rechutes. La CNA a obtenu des résultats incohérents lors des essais cliniques chez l'homme, malgré des résultats précliniques prometteurs (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficiency).59,60,88,89

En outre, il est important de considérer que les toxicomanes humains peuvent être des polytoxicomanes (personnes qui utilisent deux drogues différentes ou plus). Une dernière question pourrait être de savoir si la divergence entre les résultats des essais précliniques et humains explorant des médicaments thérapeutiques (ciblant des systèmes glutamatergiques ou autres) pourrait être expliquée, car les modèles précliniques se concentrent sur une seule drogue consommée, alors que les problèmes de drogue humaine impliquent des schémas d'utilisation de plusieurs médicaments. Il peut être approprié de réviser différents médicaments thérapeutiques tout en prenant en compte les modèles polypharmaceutiques précliniques.

Rôle du glutamate dans d'autres troubles neuropsychiatriques

Des altérations du système glutamatergique ont été liées à des processus sous-jacents d'autres maladies neuropsychiatriques en plus des problèmes de toxicomanie. Certaines de ces maladies comprennent les troubles de l'humeur, la schizophrénie, la dépression, la maladie d'Alzheimer, les troubles du spectre autistique, les composants neuropsychiatriques du lupus, les composants neuropsychiatriques du syndrome de l'X fragile, la maladie de Parkinson, le trouble obsessionnel-compulsif et l'épilepsie.103-117

Spécifiquement, dans la schizophrénie, l'implication du système glutamatergique a été corroborée par des découvertes décrivant l'apparition de symptômes analogues à la schizophrénie après l'antagonisme des récepteurs NMDA au moyen de médicaments à base de phencyclidine et de kétamine; de plus, des preuves supplémentaires du lien entre le système glutamatergique et la schizophrénie proviennent de rapports décrivant des altérations de l'expression des gènes et des voies métaboliques liées aux récepteurs NMDA chez les schizophrènes.103,118,119

Certains modèles de souris mutantes ont suggéré une relation entre le récepteur NMDA et la schizophrénie. Un exemple serait un mutant de souris avec une réduction 90 en% du récepteur NMDA et une autre souris mutante avec des mutations ponctuelles sur le site glycine du récepteur NMDA.120,121

Les symptômes neuropsychiatriques du lupus ont été liés à des altérations du système glutamatergique. Environ la moitié des patients atteints de lupus présentent des symptômes neuropsychiatriques; parmi d'autres altérations, les patients atteints de lupus présentent des auto-anticorps pathogènes qui ciblent les sous-unités NR2A et NR2B des récepteurs NMDA. En effet, près de 50% des patients atteints de neurolupus ont ces anticorps dans leur liquide céphalo-rachidien.104

Le FXS est une maladie neurodéveloppementale causée par une perturbation du fonctionnement de la protéine fragile de retard mental X (FMRP). Le déficit en FMRP affecte le fonctionnement du récepteur métabotropique du glutamate (groupe 1), qui pourrait être le substrat neurobiologique des caractéristiques neuropsychiatriques du FXS.106 De plus, le lien entre le glutamate et le FXS est davantage prouvé par des études sur des modèles de FXS chez des souris mutantes et par des études cliniques sur des patients FXS signalant une amélioration de l'état de la peau après traitement avec des modulateurs allostériques.106

D'autre part, les altérations de la maladie de Parkinson s'expliquent non seulement par des altérations du système dopaminergique, mais également par des altérations du système glutamatergique. Des études de tomographie par émission de positrons chez des rats lésés 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) ont montré une augmentation de l'absorption d'un traceur lié au ligand GRM5 ([11C] -MPEP) dans le striatum, l'hippocampe et le cortex cérébraux dénervés.122 Cela confirme la contribution d'une relation réciproque entre la dopamine et le glutamate dans les noyaux gris centraux et le cortex cérébral dans la pathologie de la maladie de Parkinson.123 Une autre preuve est que l'antagonisme de GRM5 (MPEP) diminue les déficits moteurs des rats lésés 6-OHDA.124 De plus, les souris mutantes dépourvues de récepteurs GRM5 (knock-out) ne présentaient pas de dysfonctionnement moteur ni d'altérations neurochimiques consécutives aux lésions 6-OHDA.125

L'épilepsie a également été liée aux altérations du système glutamatergique, en particulier des récepteurs au kainate.114-116 Un modèle d'épilepsie chez les rongeurs consistant en une diminution du niveau des récepteurs de type GluR6 a été étudié; ce modèle de rongeur a montré une sensibilité réduite aux crises induites par le kainate.114 En outre, une autre étude sur les rongeurs a révélé que l'antagonisme des récepteurs GluK1 empêche les crises générées par la pilocarpine, ce qui renforce le lien entre les récepteurs du kainate et l'épilepsie.116 Néanmoins, la pertinence des récepteurs du kainate dans l'épilepsie humaine n'est pas aussi claire.105

Le trouble obsessionnel-compulsif a également été associé à des altérations du système glutamatergique, en particulier des récepteurs du type kainate.111,112 En particulier, le récepteur au glutamate, le kainate ionotropique 2 (GRIK2), a été associé à un trouble obsessionnel-compulsif dans des études utilisant des polymorphismes mononucléotidiques.111

Remerciements

Notes

Bibliographie