The Addicted Synapse: Mécanismes De Plasticité Synaptique Et Structurale Dans Le Noyau Accumbens (2010)

Tendances Neurosci. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2011 June 1.Publié sous la forme finale modifiée en tant que:

Tendances Neurosci. 2010 June; 33(6): 267-276.

Publié en ligne 2010 March 5. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,^1,^* David M. Dietz,¹ Dani Dumitriu,¹ Robert C. Malenka,² ainsi que le Eric J. Nestler¹

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Abstract

Les drogues provoquant une dépendance entraînent une restructuration persistante de plusieurs types de cellules neuronales dans les régions limbiques du cerveau, considérées comme responsables de la toxicomanie comportementale à long terme. Bien que ces changements structurels soient bien documentés dans les neurones épineux de noyau accumbens, on en sait peu sur les mécanismes moléculaires sous-jacents. De plus, il n’est pas clair si la plasticité structurelle et ses concomitants synaptiques conduisent à des comportements de dépendance, ou s'ils reflètent des compensations homéostatiques à la drogue non liées à la dépendance en soi. Nous discutons ici des données paradoxales récentes, qui corroborent ou contredisent l’hypothèse selon laquelle les modifications induites par le médicament dans les épines dendritiques sont à l’origine d’un comportement addictif. Nous définissons les domaines dans lesquels de futures enquêtes peuvent fournir une image plus détaillée de la réorganisation synaptique induite par un médicament, notamment des études ultrastructurales, électrophysiologiques et comportementales.

Mots clés: épines dendritiques, toxicomanie, rechute, système dopaminergique mésolimbique, potentialisation à long terme (LTP), dépression à long terme (LTD), neurone épineuse moyenne (MSN), α-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazole -propionate (AMPA), N-méthyl D-aspartate (NMDA), ΔFosB, protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMP cyclique (CREB), facteur nucléaire kappaB (NFκB) et facteur 2 activant les myocytes (MEF-2)

Introduction

La toxicomanie se caractérise par des changements de comportement durables, tels que le besoin impérieux et les rechutes. La restructuration persistante de nombreux types de cellules neuronales dans les régions limbiques du cerveau est corrélée à ces anomalies comportementales stables. Deux types généraux de plasticité structurelle ont été observés: des modifications de la taille des corps cellulaires [1] et des changements dans les arborisations dendritiques ou la morphologie de la colonne vertébrale [2]. En ce qui concerne ce dernier type de drogue, en fonction de la classe de substance addictive, de la nature du paradigme de l'administration du médicament (par exemple, l'expérimentateur versus auto-administré) et du type de cellules neuronales examinées, les drogues faisant l'objet d'abus peuvent modifier la complexité de la ramification dendritique. le nombre et la taille des épines dendritiques des neurones dans plusieurs régions du cerveau (Tableau 1). Les preuves corrélatives suggèrent que certains changements morphologiques sont des médiateurs importants des comportements addictifs. Par exemple, la morphine et la cocaïne modifient la densité des épines dendritiques des neurones épineux moyens dans le noyau accumbens (NAc), une région clé de la récompense cérébrale, dans une plus grande mesure chez les animaux auto-administrant le médicament, par rapport aux animaux auxquels le médicament a été administré. l’enquêteur, suggérant que la volonté peut être importante pour les aspects essentiels de la plasticité (examinée dans [3]). De plus, les modifications de la structure dendritique de NAc induites par la cocaïne sont étroitement corrélées à l'induction d'une sensibilisation comportementale [4]: les doses et les paradigmes d'administration du médicament qui induisent une sensibilisation augmentent de manière fiable les épines et les ramifications dendritiques. Malgré ces preuves, toutefois, la pertinence comportementale de la plasticité structurelle reste incertaine. Plusieurs études récentes utilisant le transfert de gènes à médiation virale et d'autres méthodes pour mieux comprendre la pertinence comportementale et les bases moléculaires des changements induits par la cocaïne dans la structure dendritique des MSN ont donné des résultats contradictoires, deux manuscrits étayant l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la colonne vertébrale dendritique induite par la cocaïne la densité induit une sensibilisation comportementale et deux autres s’y opposent diamétralement [5-8]. Dans cette revue, nous discutons des données expérimentales paradoxales actuelles et formulons des domaines pour des recherches futures. Nous détaillons des thèmes clés, en commençant par les types de plasticité synaptique induite par les drogues d'abus et les voies de signalisation qui médient la plasticité structurelle induite par les drogues, et en passant à des discussions plus détaillées sur la morphométrie de la colonne vertébrale et le rôle fonctionnel de la réorganisation de l'actine dans la dépendance.

Changements induits par les médicaments dans la morphologie neuronale

Plasticité structurelle induite par l'abus de drogues opiacées et stimulantes

La plasticité structurale des dendrites induite par un médicament a été décrite pour la première fois dans 1997 (examiné dans [3, 9, 10]). Depuis lors, de nombreux laboratoires ont montré que l'administration chronique de presque toutes les drogues d'abus induit une plasticité structurelle dans les circuits de récompense du cerveau. Ces études ont également établi une corrélation entre les changements structurels dans certaines régions du cerveau et les phénotypes comportementaux associés à la dépendance. Depuis les rapports originaux de Robinson et de ses collègues (examinés dans [3]), de nombreux chercheurs ont ajouté à cette littérature en pleine croissance et ont révélé des effets plus subtils et spécifiques à la classe de médicaments sur la morphologie neuronale. Par exemple, les opiacés et les stimulants régulent la plasticité structurelle dans la direction opposée. Les opiacés diminuent le nombre et la complexité des épines dendritiques des neurones dopaminergiques du cortex préfrontal médian (mPFC) et de l'hippocampe, ainsi que de la taille en soma des neurones dopaminergiques de la région ventrale du tegmental (VTA) [1, 3, 11, 12]. À ce jour, il existe une seule exception à ces résultats: la morphine chronique augmente le nombre d'épines sur les neurones pyramidaux du cortex orbitofrontal (oPFC) [13]. Contrairement aux opiacés, les stimulants tels que la cocaïne, l’amphétamine et le méthylphénidate augmentent systématiquement la complexité dendritique et la densité de la colonne vertébrale des neurones MSN, des neurones dopaminergiques VTA et des neurones pyramidaux de mPFC [2, 8, 14-17]. Du point de vue comportemental, la morphine réduit la densité de la colonne vertébrale et la complexité dendritique, qu’elle soit administrée de façon continue pour induire une tolérance et une dépendance ou de manière intermittente pour maximiser la sensibilisation, tandis que les paradigmes stimulants qui augmentent la densité et la complexité de la colonne vertébrale utilisent tous une à plusieurs fois par jour des injections intermittentes. le médicament pour induire une sensibilisation au médicament [3, 9].

Les changements morphologiques opposés induits dans les régions de récompense du cerveau par les opiacés par rapport aux stimulants sont paradoxaux car les deux médicaments provoquent des phénotypes comportementaux très similaires. Les opiacés et les stimulants induisent à la fois une activation locomotrice aiguë et locomotrice ainsi qu'une récompense chronique de la sensibilisation [9]. Ils induisent également des schémas similaires d'escalade de l'auto-administration du médicament ainsi qu'un état émotionnel négatif (dysphorie) pendant le sevrage [18]. Ainsi, si les modifications morphologiques opposées induites par les opiacés et les stimulants sont d'importants médiateurs de la dépendance, elles doivent soit posséder des propriétés bidirectionnelles, de sorte qu'un changement de la ligne de base dans les deux directions produit le même phénotype comportemental, ou qu'il existe des informations clés concernant la fonction synaptique qui: ne sont pas capturés en mesurant les changements bruts de la densité de la colonne vertébrale dendritique, ce qui peut être compensé par un changement de la force synaptique en maintenant constante l’apport synaptique total par neurone [19]. Par exemple, l'alcool diminue la complexité et la densité neuronale tout en consolidant les synapses préexistantes [20], et il se peut que les opiacés et les stimulants produisent des effets similaires sur la taille de la densité post-synaptique (DSP), entraînant le même changement net d’efficacité synaptique. Il n’est pas clair non plus si une exposition chronique aux opiacés ou aux stimulants entraîne des modifications électrophysiologiques similaires au niveau des synapses de l’ACN, comme on pouvait s’y attendre compte tenu des caractéristiques communes du phénotype dépendant. Enfin, nous devrions considérer qu'un changement induit par la drogue dans le nombre synaptique et l'efficacité dans une zone du cerveau peut entraîner un renforcement ou un affaiblissement des connexions avec d'autres zones du cerveau et peut conduire à des aspects distincts de comportements de dépendance [21-23].

Pertinence neurophysiologique de la plasticité structurelle induite par un médicament

La recherche fondamentale sur la pertinence des modifications de la colonne vertébrale dendritique dans l'hippocampe et le cortex cérébral indique que la taille et la forme des épines individuelles sont corrélées à des formes de plasticité synaptique telles que la potentialisation à long terme et la dépression à long terme (LTD) [24, 25]. On pense que la stabilisation d’une colonne vertébrale transitoire et immature en une colonne vertébrale fonctionnelle plus permanente se produit par le biais d’un mécanisme dépendant de l’activité (revue dans [26]). Les protocoles de stimulation induisant une ILD sont associés à un rétrécissement ou à une rétraction des épines [27-29], alors que l’induction de la PLT est associée à la formation de nouvelles épines et à l’agrandissement des épines existantes [27, 28, 30]. Au niveau moléculaire, on pense que la LTP et la LTD initient des modifications des voies de signalisation, ainsi que de la synthèse et de la localisation des protéines cytosquelettiques, qui modifient la polymérisation de l'actine de manière à affecter la maturation et la stabilité de la colonne vertébrale et qui ancrent ou internalisent l'a-amino-3 -hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) récepteurs du glutamate pour produire une colonne vertébrale plus fonctionnelle ou la rétraction d'une colonne vertébrale existante (LTD) [24, 26]. Lors de la stabilisation, les épines deviennent des champignons, ont une densité postsynaptique plus grande [31], présentent une expression de surface accrue des récepteurs AMPA et persistent pendant des mois [29, 32]. Ces changements reflètent un événement cellulaire très stable qui peut constituer une explication plausible de certains changements comportementaux à long terme associés à la dépendance.

Des travaux récents sur les modèles de toxicomanie ont en effet montré des changements fonctionnels dans les MSN de NAc, qui dépendent fortement du temps et sont fluides au cours du processus de toxicomanie (Figure 1). Aux premiers instants après la dernière exposition à la cocaïne, on observe une augmentation des épines minces (plus fortement plastiques) et une dépression synaptique [33, 34], ce qui peut représenter un pool accru de synapses silencieuses [35, 36]. Les synapses silencieuses contiennent des récepteurs du glutamate de N-méthyl-D-aspartate (NMDA), mais peu ou pas de récepteurs AMPA, expriment des courants postsynaptiques excitateurs médiés par les récepteurs NMDA relativement stables et sont des substrats idéaux pour la LTP [36, 37]. Peu de temps après le traitement à la cocaïne, de telles synapses silencieuses dans NAc semblent exprimer une proportion accrue de récepteurs NMDA contenant NR2B [35], une conclusion compatible avec ces synapses étant assez nouvelle et immature [38, 39]. Au cours du sevrage de la cocaïne, ces épines nouvellement formées semblent être très transitoires et peuvent se rétracter ou se consolider en épines en forme de champignon [33], un événement qui s'accompagne d'une augmentation de l'expression de surface des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 et d'une potentialisation de ces synapses glutamatergiques [40-42]. (Les récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 présentent une plus grande concentration de Ca²⁺ et la conductance globale par rapport aux récepteurs AMPA contenant GluR2.) Sur le plan comportemental, on observe une incubation du besoin de cocaïne lors du retrait de l’auto-administration de cocaïne; ceci se caractérise par une augmentation progressive et progressive de la recherche de cocaïne et une susceptibilité à la rechute, ce qui peut nécessiter ces modifications de la stoechiométrie des récepteurs synaptiques AMPA [42, 43]. Cependant, des études comportementales utilisant le transfert de gène à médiation virale montrent que la surexpression de la sous-unité AMPA GluR1 diminue de manière paradoxale la sensibilisation comportementale à la cocaïne, soulignant la nécessité de poursuivre les recherches dans ce domaine [44]. Des preuves supplémentaires montrent que la ré-exposition à la cocaïne après des jours de sevrage 14 ou 30 entraîne une réduction du diamètre de la tête de la colonne vertébrale [33], diminution de l’expression de surface des récepteurs AMPA [40], et dépression de force à ces synapses [45]. Au cours de ces changements transitoires dans la structure et la composition de la synapse, il se produit également des changements importants dans l'activité des protéines de signalisation RhoGTPase requises pour la polymérisation de l'actine, un effet qui pourrait être responsable de la restructuration de la colonne vertébrale [46]. Ces données indiquent une interaction complexe entre la structure de la tête de la colonne vertébrale, les propriétés électrophysiologiques des MSN de NAc et le comportement lié à la dépendance. Étant donné que de nombreuses protéines synaptiques peuvent réguler ces événements, il sera important d'identifier les réseaux moléculaires précis impliqués dans leur régulation.

Modèle de plasticité structurelle synaptique et liée à la dépendance

Mécanismes de plasticité structurelle induite par les opiacés et les stimulants

La pertinence fonctionnelle de la plasticité structurelle dans les modèles de dépendance est compliquée, comme indiqué précédemment, par le fait que la morphine et la cocaïne ont des effets opposés sur la densité de la colonne vertébrale de MSN. De plus, il existe peu d’examen direct des actions médicamenteuses en aval pour expliquer cette dichotomie dans la plasticité structurelle. Bien qu'il existe plusieurs études à grande échelle sur des micropuces qui examinent les changements d'expression génique après l'administration de psychostimulants, il existe une pénurie relative d'informations de ce type disponibles pour les opiacés. De plus, les études sur les modifications de l’expression des gènes en réponse à la morphine ou à la cocaïne ont utilisé des points de temps, des schémas thérapeutiques et des doses très divergents, rendant ainsi impossible les comparaisons directes. En dépit de ces réserves, il est clair que les drogues opiacées et les drogues stimulantes utilisées abusivement régulent de nombreux gènes qui codent pour les protéines régulatrices du cytosquelette. Par exemple, dans NAc, la morphine diminue Homer 1 et PSD95 [47], protéines d’échafaudage associées au cytosquelette postsynaptique. Fait intéressant, la cocaïne réduit également ces protéines dans le NAc [48-51]. De plus, la morphine diminue RhoA, Rac1 et Cdc42, petites GTPases qui régulent le cytosquelette d'actine (voir ci-dessous) [47]. La cocaïne réduit également l'activité de ces GTPases et de leurs cibles en aval [52]. Ces études n’étaient pas conçues pour comparer directement la régulation de la structure par la morphine et la cocaïne des gènes liés à la structure; pourtant, il a été constaté que les deux médicaments induisaient de nombreux changements similaires malgré la régulation opposée des épines dendritiques des MSN NAc. Ceci suggère que la régulation de cette voie peut servir d'initiateur de la plasticité; cependant, cela n'explique pas la dichotomie entre plasticité structurelle induite par les opiacés et les stimulants.

Le fait que les opiacés et les stimulants induisent de manière similaire de nombreux gènes régulateurs du cytosquelette peut être attribué à leur activation de régulateurs de la transcription similaires, notamment les facteurs de transcription, ΔFosB et la protéine de liaison à l’élément de réponse AMP cyclique (CREB), dans NAc [53-56] (Figure 2). Le ΔFosB est induit dans l’acidémie NAc par pratiquement toutes les catégories de drogues faisant l’abus de drogues [57] et renforce les effets bénéfiques de la morphine et de la cocaïne [58, 59]. ΔFosB semble représenter environ 25% de tous les gènes régulés dans NAc par la cocaïne chronique, y compris plusieurs gènes associés à la plasticité synaptique, tels que la cofiline, la protéine liée à l'actine-4 (ARP4) et la protéine cytosquelettique à activité régulée (Arc) [58, 60]. De plus, ΔFosB est à la fois nécessaire et suffisant pour modifier la densité de la colonne vertébrale dendritique induite par la cocaïne [7]. Cependant, si la morphine et la cocaïne induisent toutes deux ΔFosB, et que ΔFosB est un médiateur clé de la spinogenèse améliorée, pourquoi la morphine chronique diminue-t-elle la densité de la colonne vertébrale de MSN? Une possibilité est que AFOSB régule des sous-ensembles de gènes partiellement distincts dans le contexte de l'administration de morphine par rapport à l'administration de cocaïne, en fonction d'autres altérations de transcription impliquées, ou que la morphine induise d'autres adaptations dans les neurones NAc qui annulent le signal ΔFosB, qui stimule seul la spinogenèse. Des études complémentaires sont nécessaires pour répondre à ces explications et à d'autres solutions.

Les voies de signalisation impliquées dans la réorganisation du cytosquelette liée à la dépendance

Contrairement à ΔFosB, le rôle de CREB dans la plasticité structurelle induite par le médicament est beaucoup plus hypothétique. Malgré les preuves selon lesquelles l’induction de CREB dans l’ANac induit une tolérance et une dépendance à la morphine et à la cocaïne, une récompense (revue dans [61]), il existe peu de données permettant de déterminer si le CREB intervient dans les changements structurels consécutifs à une exposition à des drogues. CREB induit, dans plusieurs autres régions du cerveau, la spinogenèse [37, 62, 63], des effets éventuellement médiés par des cibles transcriptionnelles telles que le facteur 2C (MEF2C) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), tous deux également impliqués dans la plasticité liée à la toxicomanie [5, 64, 65]. CREB peut également assurer la plasticité via l'induction de microARN, mir132, dont il a été récemment démontré qu'elle induisait la croissance des neurites des neurones de l'hippocampe en partie, en réduisant les niveaux de GTPase p250GAP [66]. Étant donné le grand nombre de preuves impliquant le rôle du CREB dans la plasticité structurelle dans d'autres circuits neuronaux, une enquête directe sur son rôle dans la médiation de la plasticité structurelle induite par un médicament dans NAc constitue une priorité absolue pour les recherches futures. Ici aussi, cependant, il y a le paradoxe selon lequel les opiacés et les stimulants induisent tous deux une activité CREB dans NAc tout en induisant des effets opposés sur la structure dendritique.

Mécanismes moléculaires impliqués dans la plasticité structurelle induite par la cocaïne

1. Les voies de signalisation RhoGTPase régulent la plasticité structurelle

Les modifications structurelles du cytosquelette d'actine sont en grande partie régies par une famille de petites GTPases, à savoir Rho, cycle de division cellulaire 42 (Cdc42), Ras et Rac (voir plus bas). Figure 2). Ces petites GTPases sont activées par des facteurs d'échange de nucléotide (GEF) guanine, tels que le facteur de libération de nucléotide Ras-guanine (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 et Tiam1, qui catalysent tous l'échange de PIB pour GTP [67-71]. Les GEF sont eux-mêmes activés par de nombreux signaux extracellulaires, dont le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) via un mécanisme de récepteur tyrosine kinase (TRKB), le facteur de croissance tumorale B (TGF-B), les protéines d’adhésion cellulaire (intégrines) et les récepteurs NMDA du glutamate une augmentation de Ca²⁺ et activation de Ca²⁺/ kinase II dépendante de la calmoduline (CAMKII) [71-74]. La liaison du GTP active ces GTPases, ce qui conduit ensuite à l'activation des régulateurs en aval du cytosquelette d'actine, y compris les kinases du domaine lim (LIMK), les protéines du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP), l'ARP et les homologues verprolin de la famille WASP (WAVE) [75-77]. Cependant, les étapes moléculaires détaillées par lesquelles ces diverses protéines sont régulées par des signaux extracellulaires, et les mécanismes par lesquels elles régulent la génération, la rétraction ou le remodelage d'épines dendritiques individuelles, restent mal comprises.

Récemment, ces petites GTPases et leurs activateurs GEF ont été étudiés pour leurs rôles dans la plasticité structurelle induite par le médicament. Les souris dépourvues du GEF Ras-GRF1 présentent une sensibilité atténuée à la cocaïne, tandis que la surexpression constitutive dans tout le cerveau améliore la sensibilisation au médicament et la récompense [78]. En outre, Ras-GRF1 semble médier l’expression de ΔFosB [78], qui, comme indiqué précédemment, favorise la spinogenèse sur les MSN NAc [6, 7] Il est intéressant de noter que la cocaïne chronique a récemment montré une réduction des niveaux de RhoA liée au GTP, entraînant vraisemblablement une diminution des molécules de séparation de l’actine en aval telles que LIMK et la cofiline [52].

La forme active des petites GTPases est terminée par des protéines activant la GTPase (GAP), qui améliorent l'hydrolyse du GTP et agissent donc comme des régulateurs négatifs des RhoGTPases. Bien que les connaissances sur le rôle des BPA dans la toxicomanie soient bien moins connues, une étude a montré que les mutations de RhoGAP18B traduisent une sensibilité altérée à l’éthanol, à la nicotine et à la cocaïne. Drosophila [79]. Ces résultats soulignent la nécessité de nombreuses recherches futures pour définir la régulation des RhoGTPases et de leurs protéines régulatrices lors de l'exposition à la cocaïne ou à d'autres drogues entraînant une dépendance.

2. Régulateurs transcriptionnels de la plasticité structurelle

Bien que les étapes moléculaires précises par lesquelles ΔFosB médie les changements de densité de la colonne vertébrale induits par la cocaïne sur les NAc MSN restent inconnues, plusieurs études récentes ont caractérisé des gènes candidats en aval de ΔFosB susceptibles d’être impliqués dans le remodelage synaptique (voir ci-dessous). Figure 2). À l’aide d’analyses à l’échelle du génome, il a été démontré que ΔFosB régulait plusieurs gènes connus pour induire la spinogenèse [58]. Une de ces cibles est la kinase dépendante des cyclines 5 (Cdk5), induite par la cocaïne dans le NAc via ΔFosB [80] et connu dans d'autres systèmes pour réguler les RhoGTPases. L’inhibition locale de Cdk5 empêche la prolifération de la colonne vertébrale induite par la cocaïne dans le NAc [8]. MEF5 est l’une des cibles de Cdk2: induction des phosphorylates de Cdk5 et inhibe MEF2, ce qui augmente les épines dendritiques sur les MSN NAc [5]. La répression de l'activité de MEF2 en réponse à la cocaïne peut permettre la transcription de gènes associés au cytosquelette, N-WASP et WAVE, qui possèdent des sites de liaison au MEF putatifs dans leurs régions promotrices proximales. Il existe également des preuves suggérant qu'une protéine WAVE particulière, WAVE1, régule la morphogenèse de la colonne vertébrale de manière dépendante de Cdk5 [81, 82]. Ainsi, l'induction de Cdk5 par la cocaïne chronique via ΔFosB pourrait entraîner une régulation de l'activité de WAVE, tandis que MEF2 pourrait réguler son niveau d'expression pour atténuer les changements à long terme liés à la dépendance. D'un point de vue fonctionnel, l'inhibition de Cdk5 ou l'activation de MEF2, qui s'opposeraient tous deux aux effets de la cocaïne sur les épines dendritiques de l'ANc, sont paradoxalement améliore réponses comportementales à la cocaïne [5, 83, 84]. Ces découvertes inattendues suggèrent que des changements brusques de la densité globale de la colonne vertébrale ne peuvent pas nécessairement entraîner une réaction au médicament sensibilisée, mais peuvent résulter d’adaptations «homéostatiques» pour compenser d’autres changements causés par une exposition chronique à la cocaïne, telle qu'une réduction de la stimulation glutamatergique. des MSN par afferents corticaux préfrontaux [34, 85].

Dans une étude ultérieure, nous avons examiné un autre facteur de transcription, le facteur nucléaire κB (NFκB). Nous avons constaté que la cocaïne induisait l'activité de NFκB dans l'ANc et que l'activation résultante de NFκB était nécessaire pour la formation d'épines dendritiques induite par la cocaïne sur les MSN [6]. Comme pour la voie Cdk5-MEF2, ΔFosB est nécessaire pour l'induction de la cocaïne des sous-unités de NFκB, ce qui indique que ΔFosB régule un programme plus vaste d'expression génique modifiée conduisant à la spinogenèse des MSN de NAc. Fait intéressant, nous avons également constaté que l'inhibition de la voie NFκB inhibait les réponses comportementales à la cocaïne, ce qui correspond à l'hypothèse dominante selon laquelle l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale induite par la cocaïne induit une sensibilisation comportementale médiocre [6].

Les différences paradoxales entre les effets comportementaux de Cdk5-MEF2 vs. les effets de NFκB, bien que l'induction des deux voies soit médiée par ΔFosB et augmente la densité de la colonne vertébrale dendritique, soulignent la complexité de ces voies intracellulaires et l'importance de la recherche future. Notre hypothèse est que l'effet net de la cocaïne est d'induire, via ΔFosB, la densité de la colonne vertébrale NAc via plusieurs cibles en aval (par exemple, NFKB, Cdk5-MEF2, et bien d'autres) et que la conséquence nette est une réaction comportementale sensibilisée à la cocaïne. Dans le même temps, cependant, une voie cible individuelle telle que Cdk5-MEF2 peut induire, de manière isolée, des effets comportementaux distincts via ses propres conséquences moléculaires en aval. Il est donc crucial que les futures études décrivent les voies moléculaires en aval pour les nombreuses cibles cocaïne et ΔFosB afin de mieux comprendre les contributions spécifiques de chaque voie à la spinogenèse induite par la cocaïne et aux réponses comportementales altérées à la cocaïne. Ces résultats discordants peuvent également être expliqués par des facteurs de confusion associés à des souris transgéniques et knock-out ou à des systèmes de surexpression virale. Ces modèles, qui sont essentiels pour étudier les voies moléculaires impliquées dans la plasticité structurelle, peuvent produire des effets géniques non ciblés et induire des produits géniques à des niveaux bien supérieurs à ceux observés après exposition à un médicament. Enfin, nous devons reconnaître que, en mesurant uniquement le nombre total d'épines dendritiques, nous perdons des informations vitales sur le fait de savoir si ces épines forment des synapses actives et modifient ainsi le flux d'informations à travers le circuit. Compte tenu de ces mises en garde, des études ultérieures sont nécessaires pour examiner des modifications plus détaillées de la structure et de la composition de la colonne vertébrale et de leurs intrants présynaptiques (Boîte postale 1) ainsi que les conséquences électrophysiologiques de ces manipulations moléculaires dans le contexte de la plasticité synaptique de la colonne vertébrale et des synapses (Boîte postale 2).

Encadré 1 Méthodes permettant de quantifier la plasticité structurelle dans les MSN NAc

(A) La morphologie et la densité des épines dendritiques ont été étudiées selon plusieurs techniques, chacune avec ses forces et ses faiblesses. Les taches de Golgi sont peu coûteuses et relativement faciles à réaliser. L'expression à médiation virale de protéines fluorescentes telles que la GFP permet de sonder les voies moléculaires intrinsèques qui régissent la plasticité structurelle. Cependant, ni la transfection de Golgi ni la transfection virale ne permettent une analyse détaillée dimensionnelle 3 (3D) de la forme ou du nombre d'épines. Les nouvelles méthodologies de diolistique (livraison par pistolet à gènes - le plus souvent - du colorant carbocyanure DiI) et de microinjection de molécules fluorescentes telles que les colorants Alexa Fluor et Lucifer Yellow, en combinaison avec l'imagerie confocale 3D à haute résolution, offrent un aperçu sans précédent de la morphologie. des épines dendritiques. (B) Un exemple de microinjection (ou de chargement de cellules) de neurones NAc avec une image de Lucifer Yellow sur 10X (panneau inférieur), 40X (panneau supérieur) et 100X (panneau de droite). (C) En utilisant des souris transgéniques qui expriment la GFP de manière sélective dans les neurones exprimant Drd2 ou Drd1 (panneau de gauche), nous pouvons cibler des microinjections diolistiques ou des colorants pour étudier les modifications morphologiques spécifiques à un type de cellule. (D) L’un des avantages de la microinjection est qu’elle a été validée pour une utilisation avec NeuronStudio, un programme permettant de réaliser une analyse automatisée de la densité et de la morphologie de la colonne vertébrale, ainsi que la classification impartiale de celles-ci en sous-types maigres, champignons, stubby et autres (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Des systèmes similaires existent pour les colorants liés à la membrane tels que DiI [33]. (E) Toutes les méthodes basées sur le microscope optique présentent des faiblesses significatives par rapport à la microscopie électronique (EM). EM, l'étalon-or pour la visualisation des synapses, exploite une caractéristique unique de la synapse: les densités postsynaptiques (PSD) sont électro-denses et peuvent être facilement visualisées. De plus, certaines caractéristiques synaptiques telles que les boutons multiples synaptiques (arc jaune) et les synapses perforées (boîte orange) peuvent uniquement être visualisées par EM. La taille des DSP fournit une mesure de la force de la synapse, car la taille de la DSP est corrélée à la fonction synaptique et à la plasticité [91]. Ce niveau d'information peut être important dans les modèles de dépendance. Par exemple, il est possible qu’une drogue abusive modifie la densité de la colonne vertébrale sans altérer le rendement fonctionnel de la cellule, soit en consolidant les synapses existantes en moins, mais en les renforçant, soit en créant de nouvelles synapses silencieuses. Inversement, une modification induite par le médicament de la taille ou de la forme de la colonne vertébrale - et donc de sa fonction - peut survenir en l’absence de modification du nombre total de la colonne vertébrale. Pour répondre à ces questions dans les études futures, nous devrons comparer directement la plasticité structurale induite par les opiacés et les stimulants de NAc et d'autres neurones par microscopie optique et électronique et l'analyse morphométrique 3D du type de colonne vertébrale, ainsi que la mesure des corrélats électrophysiologiques de l'état synaptique . De plus, des expériences utilisant la microscopie à plusieurs photons combinées à une décomposition localisée du glutamate en cage, ou une stimulation des terminaisons nerveuses présynaptiques identifiées avec des rhodopsines de canal, sont nécessaires pour tester directement le fonctionnement et l'efficacité de nouvelles épines individuelles. Voir Boîte postale 2 pour une description détaillée de ces études fonctionnelles. Barre d'échelle: 5, μm dans (A), 1, μm dans (E). En (D), bleu, rouge et vert indiquent des épines minces, de type champignon et de type trapu, respectivement. En (E), l'ombrage bleu indique l'axone, l'ombrage rose indique l'épine dorsale, les flèches pointant vers le DSP.

Box 2 Quantifier la force synaptique au niveau des synapses MSN individuelles: pourquoi est-ce nécessaire?

Une des grandes priorités de la recherche sur l’abus des drogues est de mesurer directement la force synaptique au niveau des synapses individuelles de la colonne vertébrale afin d’établir des liens de causalité entre les modifications structurelles de la colonne vertébrale et les modifications fonctionnelles de la transmission synaptique. Actuellement, cela peut être mieux réalisé en combinant la microscopie à balayage laser à plusieurs photons pour imager des épines individuelles avec le décollement au laser à plusieurs photons du glutamate en cage pour activer les mêmes épines individuelles [92, 93]. Un autre progrès technique important sera la capacité à identifier des entrées spécifiques afférentes créant des synapses sur des épines individuelles, étant donné que les modifications induites par le médicament de la structure et des fonctions synaptiques peuvent différer en fonction de l'entrée (par exemple, entrées de l'hippocampe par rapport à l'amygdale par rapport aux entrées corticales dans les ANS MSN. Pour y parvenir, une méthode excitante mais stimulante consiste à exprimer des canaux activés par la lumière, tels que les rhodopsines de canal, dans les terminaux synaptiques d’affiliées afférentes spécifiques. Cela pourrait permettre l’activation de synapses individuelles identifiables visuellement dans les préparations de tranches tout en imitant simultanément les Les synapses enregistrent leurs réponses individuelles au glutamate libéré par voie synaptique.Enfin, comme souligné dans le texte, le type spécifique de cellules NAc doit être identifié, car les modifications synaptiques structurales et fonctionnelles induites par le médicament diffèrent probablement entre les MS exprimant Drd1 et Drd2. ainsi que pour différents types d'interneurones dans NAc.

3. Spécificité de type de cellule de la plasticité structurelle

Les MSN NAc existent dans deux sous-types principaux, contenant principalement les récepteurs Drd1 ou Drd2. Les voies intracellulaires en aval des récepteurs diffèrent considérablement, et donc les voies moléculaires gouvernant la structure neuronale peuvent différer en conséquence. Bien que l'induction des épines dendritiques après un traitement répété avec des psychostimulants se produise à la fois dans les MSN exprimant Drd1 et Drd2, la stabilité à long terme des nouvelles épines semble être supérieure dans les neurones Drd1. Ces observations confirment l’idée que les voies de signalisation intracellulaires en aval de Drd1 pourraient induire une stabilisation à plus long terme des épines que dans les neurones Drd2 [17, 86]. En effet, la persistance d'une augmentation du nombre d'épines dendritiques dans les MSN contenant Drd1 est fortement corrélée à l'induction persistante de ΔFosB dans les MSN de Drd1 et à la réaction comportementale sensibilisée à l'exposition chronique aux médicaments [87, 88]. Ainsi, il est possible que la morphine et la cocaïne régulent des cascades intracellulaires distinctes dans les MSN Drd1 et Drd2. Une question clé est donc de savoir si différentes drogues d’abus régulent de manière différenciée la structure neuronale par le biais d’une régulation sélective de l’expression des gènes dans ces MSN distinctes. Il s’agit là d’une considération cruciale, ces deux populations étant impliquées dans des aspects distincts de la fonction NAc, encore mal définis, y compris des contributions différentes aux effets comportementaux de la cocaïne. Par exemple, l'inactivation sélective de la phosphoprotéine de 32 kDa régulée par la dopamine et le cAMP (DARPP-32) à partir de cellules Drd1 par rapport à Drd2 exerce des effets opposés sur la locomotion induite par la cocaïne [89]. En outre, l’inactivation sélective du récepteur des glucocorticoïdes par les neurones Drd1 a réduit la motivation à la cocaïne et supprimé l’ingestion sur une large gamme de doses [90]. La possibilité d'utiliser maintenant des méthodologies plus sensibles pour détecter les modifications moléculaires dans les MSN Drd1 et Drd2 (Boîte postale 1) nous aidera à comprendre comment les changements moléculaires survenant dans ces types de cellules neuronales peuvent conduire à des changements distincts dans la structure neuronale en réponse à différentes classes de drogues d’abus, et comment ces changements influencent les comportements de dépendance.

Conclusions

La plasticité structurelle induite par les médicaments est l’un des changements les plus reproductibles et les plus durables associés aux modèles de dépendance. De nombreuses études corrélatives, ainsi que quelques études fonctionnelles, fournissent des preuves convaincantes du fait que ces neuro-adaptations sont essentielles à la médiation de la sensibilisation comportementale à la cocaïne. Cependant, plusieurs rapports fonctionnels font valoir que la plasticité de la colonne vertébrale induite par un médicament est un épi-phénomène sans rapport avec la sensibilisation. Il est clair que davantage de travail est nécessaire pour comprendre pleinement l’implication de la plasticité synaptique et structurelle dans les comportements provoquant une dépendance. À ce stade, il est prématuré de plaider définitivement pour l'une ou l'autre partie, car la plupart des études publiées s'appuient sur des mesures de la densité totale de la colonne vertébrale dendritique, ignorant de nombreuses caractéristiques de la plasticité de la colonne vertébrale (voir ci-dessous). Boîte postale 1). Tout au long de cet examen, nous avons défini les domaines clés pour les enquêtes futures, résumés dans Tableau 2, qui sont nécessaires pour clarifier les données expérimentales paradoxales et aider à expliquer le rôle de la plasticité de la colonne vertébrale dendritique dans la toxicomanie. Des études ultérieures utilisant la microscopie multiphotonique et électronique seront nécessaires pour comparer les effets de l'abus de drogues opiacées et stimulantes sur les propriétés structurelles détaillées des synapses excitatrices, telles que le nombre de vésicules présynaptiques en réserve par rapport à la réserve, la longueur de la zone active et la colonne vertébrale. densité et volume de la tête. Cela aidera à répondre à la question de savoir si les différences paradoxales observées dans la densité totale de la colonne vertébrale dendritique après la morphine et la cocaïne reflètent bien les différences de nombre et de force de synapse. De plus, en raison de la nature transitoire de nombreux changements électrophysiologiques, nous avons besoin d'informations beaucoup plus détaillées sur l'évolution de la plasticité dendritique, de la LTD / LTP et de l'insertion ou de l'internalisation des récepteurs du glutamate induites par les opiacés et les stimulants susceptibles de refléter des caractéristiques comportementales particulières de dépendance. Pour établir la causalité, nous devrons ensuite déterminer comment chacun de ces changements fonctionnels et structurels affecte le comportement provoquant une dépendance. Ce dernier point est particulièrement important et nécessitera l'intégration de plusieurs techniques. Premièrement, une voie moléculaire est identifiée comme étant régulée par des drogues d'abus et des gènes cibles en aval profilés pour tout gène pertinent lié à la plasticité structurelle. Ensuite, en utilisant le transfert de gène à médiation virale, l'expression des shRNA ou des souris mutantes génétiques inductibles pour manipuler ces voies moléculaires, il sera possible de déterminer leurs rôles spécifiques dans les modifications électrophysiologiques, structurelles et comportementales consécutives à l'administration chronique du médicament. Enfin, toutes ces études doivent être examinées en fonction du type de cellule et de la région cérébrale pour une compréhension significative des mécanismes précis de la pathologie cérébrale dans la toxicomanie.

Questions en suspens

Boîte postale 1

Boîte postale 1

Remerciements

La préparation de cet examen a été financée par des subventions de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues

Glossaire Liste de termes

Comportement lié à la dépendance: Ceci est le plus souvent étudié en utilisant des paradigmes d’auto-administration de médicaments, comprenant l’acquisition et le maintien de l’auto-administration, le sevrage et l’extinction, ainsi que la réintégration (rechute)
Schémas thérapeutiques stimulants: Cela inclut l'amphétamine de cocaïne, expérimentée ou auto-administrée, ou la nicotine à une dose et à une fréquence données et pendant une durée donnée. Les animaux sont ensuite analysés à différents moments après la dernière dose de médicament.
Paradigmes de traitement des opiacés: Cela inclut la morphine, l'héroïne ou d'autres drogues dépourvues d'opiacés auto-administrées par l'expérimentateur à une dose et à une fréquence données et pendant une durée donnée. Les animaux sont ensuite analysés à différents moments après la dernière dose de médicament.
Régions de récompense du cerveau: Ceux-ci comprennent les neurones dopaminergiques du cerveau moyen situés dans la région tegmentale ventrale et les régions limbiques sur lesquelles ces neurones se projettent, notamment le noyau accumbens (striatum ventral), l’amygdale, l’hippocampe et plusieurs régions du cortex préfrontal (par exemple, médial, orbitofrontal, etc.).
Récepteurs du glutamate: Les principaux récepteurs ionotropes du glutamate dans le cerveau sont nommés pour des agonistes spécifiques, l'α-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-propoxate d'isoxazole (AMPA) et le N-méthyl-D-aspartate (NMDA).
Récepteur de la dopamine: Deux types principaux de récepteurs de la dopamine sont exprimés dans le noyau accumbens, contenant les récepteurs Drd1 ou Drd2, qui diffèrent par leurs mécanismes de signalisation post-récepteur. Les récepteurs Drd1 sont couplés au Gs et stimulent l’adénylyl cyclase, alors que les récepteurs Drd2 sont couplés au Gi / o et inhibent l’adénylyl cyclase, activent la rectification interne⁺ canaux, et inhiber la tension dépendante Ca²⁺ canaux. Les deux récepteurs peuvent également réguler les cascades de kinase régulée par signal extracellulaire (ERK)
RhoGTPases: Ces petites protéines G jouent un rôle central dans la régulation du cytoskelelton d’actine, considéré comme faisant partie intégrante de la croissance et de la rétraction des épines dendritiques. Ils sont activés par les facteurs d'échange de nucléotide guanine (GEF) et inhibés par les protéines activant la GTPase (GAP)
Facteurs de transcription: Ce sont des protéines qui se lient à des séquences d'ADN spécifiques (appelées éléments de réponse) au sein de gènes sensibles et augmentent ou diminuent ainsi la vitesse à laquelle ces gènes sont transcrits. Les exemples de facteurs de transcription qui régulent les épines dendritiques sont: ΔFosB (une protéine de la famille Fos), la protéine de liaison à l'élément de réponse AMP cyclique (CREB), le facteur nucléaire κB (NFκB) et le facteur 2 activant les myocytes (MEF2).
Protéines kinases: Plusieurs protéines kinases, des enzymes qui phosphorylent d'autres protéines afin de réguler leur fonction, ont été impliquées dans le contrôle de la formation d'épines dendritiques, notamment de Ca²⁺/ kinase II dépendante de la calmoduline (CaMKII), kinase 5 (Cdk5) dépendante de la cycline, kinase activée par p21 (PAK1) et kinase du domaine lim (LIMK), parmi beaucoup d'autres
Protéines liées à l'actine: Le cytosquelette d'actine est régulé par un grand nombre de protéines. Cependant, le rôle détaillé de chacune d'entre elles dans la croissance ou la rétractation d'une colonne vertébrale, ou dans la modification de la taille et de la forme de la colonne vertébrale, reste mal compris. Les exemples incluent les protéines liées à l'actine (ARP), les protéines du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP), les homologues de la famille du WASP verprolin (WAVE) et la cofiline, parmi beaucoup d'autres.

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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