La théorie de la toxicomanie sur la dépendance: quelques problèmes actuels (2008)

Terry E Robinson * et Kent C Berridge

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 October 12; 363 (1507): 3137 – 3146.

Publié en ligne 2008 July 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

Étude complète - La théorie de la sensibilisation incitative à la toxicomanie: quelques problèmes actuels

Copyright © 2008 La Société Royale

Département de psychologie (programme de biopsychologie), Université du Michigan, East Hall, rue 530 Church, Ann Arbor, MI 48109, États-Unis.

* Auteur et adresse pour la correspondance: programme de biopsychologie, département de psychologie, université du Michigan, East Hall, avenue 525 East University, Ann Arbor, MI 48109-1109, États-Unis (Email: [email protected]

RÉSUMÉ

Nous présentons un bref aperçu de la théorie de la dépendance fondée sur la sensibilisation par incitation. Cela suppose que la dépendance est principalement causée par une sensibilisation aux systèmes mésocorticolimbiques cérébraux qui attribue une saillie incitative à des stimuli associés à la récompense. Rendus hypersensibles, ces systèmes provoquent une motivation pathologique («vouloir») pour les médicaments. Nous abordons certaines questions d'actualité, notamment: quel est le rôle de l'apprentissage dans la sensibilisation par incitation et la toxicomanie? Y a-t-il une sensibilisation incitative chez les toxicomanes humains? Le développement de comportements analogues à la dépendance chez les animaux est-il associé à une sensibilisation? Quel est le meilleur moyen de modéliser les symptômes de dépendance à l'aide de modèles animaux? Et, enfin, quels sont les rôles du plaisir affectif ou du sevrage dans la dépendance?

Mots-clés: sensibilisation, dopamine, habitudes, cocaïne, amphétamine, motivation

1. INTRODUCTION

À un moment de leur vie, la plupart des gens essaient une drogue potentiellement addictive (par exemple, l'alcool). Cependant, rares sont ceux qui deviennent dépendants. La toxicomanie implique un schéma pathologique et compulsif de comportements de recherche et de consommation de drogue, qui occupe une quantité excessive de temps et de pensées d'un individu et persiste malgré les conséquences indésirables (Hasin et al. 2006). Les toxicomanes ont également du mal à réduire ou à mettre fin à la consommation de drogues, même lorsqu'ils le souhaitent. Enfin, les toxicomanes sont très vulnérables aux rechutes même après une longue abstinence et bien après la disparition des symptômes de sevrage. Ainsi, une question clé dans la recherche sur la toxicomanie est la suivante: qu'est-ce qui est responsable de la transition vers la toxicomanie chez ces quelques personnes sensibles?

Au cours des 20 dernières années environ, il a été de plus en plus reconnu que les drogues modifient le cerveau des toxicomanes de manière complexe et persistante, si persistantes qu'elles survivent de loin aux autres changements associés à la tolérance et au sevrage. Il est important d'identifier les changements cérébraux qui provoquent la transition vers la dépendance de la consommation occasionnelle ou récréative de drogues, et les caractéristiques qui rendent des individus particuliers particulièrement vulnérables à la transition (Robinson et Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al.2006; Kalivas & O'Brien 2008). Les changements persistants induits par la drogue dans le cerveau modifient un certain nombre de processus psychologiques, entraînant divers symptômes de dépendance. Nous avons suggéré dans la théorie de la sensibilisation incitative de la toxicomanie, publiée à l'origine en 1993, que le plus important de ces changements psychologiques est une `` sensibilisation '' ou une hypersensibilité aux effets motivationnels incitatifs des drogues et des stimuli associés aux drogues (Robinson & Berridge 1993). La sensibilisation incitative produit un biais du traitement attentionnel vers les stimuli associés à la drogue et la motivation pathologique des drogues («vouloir» compulsif). Lorsqu'elle est combinée à un contrôle exécutif affaibli sur le comportement, la sensibilisation incitative culmine dans les principaux symptômes de la dépendance (Robinson et Berridge 1993, 2000, 2003). La sensibilisation incitative a suscité un intérêt considérable au cours des 15 dernières années et, par conséquent, nous avons jugé utile de mettre à jour notre perspective. Nous présentons ici un bref aperçu idiosyncratique de cette vision de la toxicomanie et soulevons quelques questions d'actualité.

2. QU'EST-CE QUE LA THÉORIE DE LA SENSIBILISATION INCENTIVE ET QUEL RÔLE DE L'APPRENTISSAGE?

La thèse centrale de la théorie de la sensibilisation incitative à la toxicomanie (Robinson & Berridge 1993) est que l'exposition répétée à des drogues potentiellement addictives peut, chez des individus sensibles et dans des circonstances particulières, modifier de manière persistante les cellules et circuits du cerveau qui régulent normalement l'attribution de la saillance incitative aux stimuli , un processus psychologique impliqué dans un comportement motivé. La nature de ces «neuroadaptations» est de rendre ces circuits cérébraux hypersensibles («sensibilisés») d'une manière qui se traduit par des niveaux pathologiques de saillance incitative attribués aux médicaments et aux signaux associés aux médicaments.

La persistance de la sensibilisation incitative rend la motivation pathologique (vouloir) aux médicaments durable pendant des années, même après l’arrêt de la consommation. La saillance incitative sensibilisée peut se manifester dans le comportement via des processus implicites (comme un désir inconscient) ou explicites (comme un désir conscient), selon les circonstances. Enfin, l'accent mis sur les drogues, en particulier chez les toxicomanes, résulte d'une interaction entre les mécanismes d'incitation à la visibilité et les mécanismes d'apprentissage associatif qui dirigent normalement la motivation vers des cibles spécifiques et appropriées.

L'apprentissage spécifie l'objet du désir, mais il est important de noter que l'apprentissage en soi ne suffit pas à la motivation pathologique de prendre des médicaments. Ainsi, nous soutenons que la motivation pathologique découle de la sensibilisation des circuits cérébraux qui interviennent dans les processus motivationnels incitatifs conditionnés pavloviens (c'est-à-dire la sensibilisation incitative). Cependant, il est important de souligner que les processus d'apprentissage associatif peuvent moduler l'expression de la sensibilisation neuronale dans le comportement à des endroits ou à des moments particuliers (et pas d'autres), ainsi que guider la direction des attributions d'incitation. C'est pourquoi la sensibilisation comportementale ne s'exprime souvent que dans des contextes où les drogues ont déjà été expérimentées (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al.1998), et peut refléter le fonctionnement d'un type `` occasionnel '' mécanisme (Anagnostaras et al. 2002). L'apprentissage peut être considéré comme superposé aux processus de sensibilisation de base de manière descendante, de la même manière que l'apprentissage régule l'expression de processus de motivation non associatifs tels que le stress et la douleur. Le contrôle contextuel de l'expression de la sensibilisation fournit un mécanisme supplémentaire qui explique pourquoi les toxicomanes «veulent» des drogues, plus particulièrement lorsqu'ils se trouvent dans des contextes associés à la drogue.

Enfin, en s'étendant au-delà de la focalisation associative de vouloir sur les cibles médicamenteuses, la sensibilisation incitative peut aussi parfois se répandre chez les animaux ou les humains vers d'autres cibles, telles que la nourriture, le sexe, le jeu, etc. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor et Horger 1999; Nocjar et Panksepp 2002). Par exemple, le traitement avec des médicaments dopaminergiques dans certaines populations de patients peut conduire à un `` syndrome de dérégulation dopaminergique '' (SDD) qui se manifeste non seulement par l'usage compulsif de drogues mais aussi parfois par `` le jeu pathologique, l'hypersexualité, la frénésie alimentaire ... et le punding, une forme de stéréotypie comportementale complexe »(Evans et al.2006, p. 852).

(a) Sensibilisation incitative: plus que l'apprentissage

Il est devenu populaire de qualifier la dépendance de «trouble d'apprentissage» (Hyman 2005), mais nous pensons que cette phrase est peut-être trop étroite pour correspondre à la réalité. L'apprentissage n'est qu'une partie du processus et probablement pas celui qui contribue le plus à la recherche pathologique de drogues.

Le type le plus influent d '«hypothèse d'apprentissage» suggère que les drogues favorisent l'apprentissage de fortes habitudes de stimulation-réponse (S – R) «automatisées», et on suppose alors que, de par leur nature, les habitudes S – R confèrent une compulsivité au comportement (Tiffany 1990 ; Berke et Hyman 2000; Everitt et al.2001; Hyman et al.2006). Cependant, il est difficile d'imaginer comment une quelconque influence des drogues sur les processus d'apprentissage à elle seule pourrait conférer la compulsivité sur le comportement, à moins qu'une composante motivationnelle supplémentaire ne soit également impliquée, et les habitudes S – R par définition ne sont pas modulées par des facteurs motivationnels (Robinson & Berridge 2003) . Les habitudes automatiques S – R deviennent-elles vraiment compulsives simplement parce qu'elles sont extrêmement bien apprises? Nous avons des doutes. De fortes habitudes S – R n'entraînent pas nécessairement un comportement compulsif: des activités telles que nouer des chaussures, se brosser les dents, etc. ne sont pas effectuées de manière compulsive par la plupart des gens, même après avoir été exécutées plus de 10 000 fois. Des processus de motivation supplémentaires semblent nécessaires pour expliquer pourquoi un toxicomane se réveillant le matin sans drogue passe la journée à s'engager dans une série complexe et parfois nouvelle de comportements, tels que l'arnaque, le vol et la négociation, tous apparemment motivés pour acheter de la drogue. Les toxicomanes font ce qu'ils doivent faire et vont là où ils doivent aller pour se procurer de la drogue, même si des actions et des itinéraires qui n'ont jamais été effectués auparavant sont nécessaires. Un tel comportement ciblé mais flexible dans la dépendance montre une motivation pathologique pour les drogues qui ne peut être expliquée en évoquant des habitudes S – R. En effet, une théorie stricte de l'habitude S – R exigerait que le toxicomane, au réveil le matin sans drogue disponible, s'engage `` automatiquement '' dans exactement la même vieille séquence d'actions habituelles qu'il utilisait auparavant pour obtenir de la drogue, que les actions soient actuellement efficace ou non. Pourtant, les toxicomanes dans le monde réel ne sont pas des automates S – R; ils sont, à tout le moins, très ingénieux.

D'un autre côté, tout le monde doit s'accorder sur le fait que les habitudes S – R contribuent probablement aux comportements et rituels automatisés impliqués dans la consommation de drogues une fois obtenues (Tiffany 1990), et il a été démontré que le traitement avec des drogues facilite le développement des habitudes S – R en animaux (Miles et al.2003; Nelson & Killcross 2006), peut-être via le recrutement du striatum dorsal (Everitt et al.2001; Porrino et al.2007). Nous notons également que les habitudes peuvent être particulièrement importantes dans les expériences d'auto-administration standard sur les animaux, où une seule réponse est disponible pour être réalisée (par exemple, appuyez sur un levier) des milliers de fois dans un environnement très pauvre pour gagner des injections de médicaments. Ainsi, nous pensons que les études sur la façon dont les drogues favorisent l'apprentissage des habitudes S – R fourniront des informations importantes sur la régulation du comportement de consommation de drogues chez les toxicomanes, mais ce n'est pas le problème central de la toxicomanie.

(b) Relation entre la sensibilisation par incitation et le dysfonctionnement cognitif

La théorie de la sensibilisation incitative se concentre sur les changements induits par la sensibilisation dans les processus motivationnels incitatifs et les changements connexes dans le cerveau, mais nous avons reconnu que d'autres changements cérébraux contribuent également de manière importante à la dépendance, y compris les dommages ou le dysfonctionnement des mécanismes corticaux qui sous-tendent le choix cognitif et la prise de décision ( Robinson et Berridge 2000, 2003). De nombreuses études ont documenté que des changements dans les `` fonctions exécutives '', impliquant la manière dont les résultats alternatifs sont évalués et les décisions et les choix effectués, se produisent chez les toxicomanes et les animaux recevant des drogues (Jentsch et Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al.2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Nous convenons que l'altération du contrôle exécutif joue un rôle important dans les mauvais choix en matière de médicaments, surtout lorsqu'elle est associée à la motivation pathologique incitative des médicaments induite par la sensibilisation incitative.

3. QU'EST-CE QUE LA SENSIBILISATION?

Il est facile d'avoir l'impression d'après la littérature que la sensibilisation comportementale pourrait être équivalente à la `` sensibilisation de l'activité locomotrice '', mais la locomotion n'est que l'un des nombreux effets psychomoteurs des médicaments qui subissent une sensibilisation, dont la plupart sont dissociables (Robinson & Becker 1986 ). Il est important de se rappeler que dans ce contexte, le mot sensibilisation se réfère simplement à une augmentation de l'effet médicamenteux causé par l'administration répétée de médicaments. Ce qui est essentiel pour la théorie de la sensibilisation incitative n'est pas la «sensibilisation locomotrice», ni même la «sensibilisation psychomotrice», mais la sensibilisation incitative. Dans la mesure où on pense que l'activation psychomotrice reflète l'engagement des systèmes d'incitation cérébrale, y compris les systèmes dopaminergiques mésotélencéphaliques (Wise & Bozarth 1987), la sensibilisation psychomotrice peut souvent être utilisée comme preuve (bien qu'indirecte) de l'hypersensibilité dans les circuits de motivation pertinents. Mais c'est l'hypersensibilité dans ces circuits de motivation, et non les circuits de locomotion, qui contribue le plus à la dépendance à la drogue.

a) Preuve directe d'incitation à la sensibilisation

Quelles sont les preuves de ce postulat principal de la théorie de la sensibilisation par incitation selon laquelle la consommation répétée de drogues sensibilise les substrats neuronaux responsables de l'attribution de la saillance incitative aux stimuli liés aux récompenses? Premièrement, une exposition antérieure à un certain nombre de drogues d’abus accroît les effets incitatifs des drogues mesurées selon divers paradigmes comportementaux. Ainsi, la sensibilisation facilite l’acquisition tardive du comportement d’auto-administration du médicament, des préférences conditionnées pour les sites associés au médicament et de la motivation à travailler pour le médicament, comme indiqué par le «point de rupture» selon un calendrier de rapport progressif (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).

Des preuves plus spécifiques de la sensibilisation incitative proviennent d'études conçues pour évaluer plus directement les changements induits par la drogue dans la saillance des incitations attribués aux stimuli liés à la récompense, et pour exclure les explications alternatives pour les augmentations du comportement axé sur les récompenses basées sur l'apprentissage des habitudes, etc. les propriétés incitatives en étant associées de manière associative à une récompense, et les «stimuli conditionnés» (CS) qui ont été imprégnés de saillance incitative ont trois caractéristiques fondamentales (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Ils peuvent susciter une approche à leur égard (devenir «désirés»), agissant comme des «aimants motivationnels» (mesurables par le comportement d'approche conditionné pavlovien ou le «suivi des signes»). (ii) Ils peuvent dynamiser les actions en cours en suscitant un besoin déclenché par des signaux pour leurs récompenses inconditionnelles associées (mesurables par le transfert instrumental pavlovien). (iii) Ils peuvent agir en tant que renforçateurs à part entière, renforçant l'acquisition d'une nouvelle réponse instrumentale (mesurable par renforcement conditionné). Ainsi, les preuves les plus directes de la sensibilisation incitative proviennent d'études montrant que le traitement médicamenteux antérieur, qui produit une sensibilisation psychomotrice, facilite les trois caractéristiques des stimuli incitatifs: comportement d'approche conditionné pavlovien (Harmer et Phillips 1998); Transfert instrumental pavlovien (Wyvell & Berridge 2001); et le renforcement conditionné (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Il convient toutefois de reconnaître que, dans la plupart des études sur la sensibilisation par incitation, des récompenses naturelles (généralement de la nourriture ou de l’eau), et non une récompense par un médicament, ont été utilisées pour conférer à la SC des propriétés de motivation. Il est difficile de déterminer si une sensibilisation préalable facilite directement les propriétés incitatives des stimuli associés à un médicament dans des expériences sur des animaux, car l'association d'un stimulus avec l'administration d'un médicament peut elle-même produire une sensibilisation. En fait, il n'a été signalé que très récemment qu'un signal associé à une administration de médicament de manière pavlovienne (c'est-à-dire indépendant de toute action) peut en venir à susciter une approche envers lui-même (Uslaner et al. 2006). Il est donc important que, dans une étude récente, Di Ciano (2007) ait constaté que la sensibilisation à la cocaïne facilitait les effets de renforcement conditionnés d'un stimulus associé à la cocaïne, compatibles avec une sensibilisation incitative. Bien entendu, le fait que les patients atteints de DDS souhaitent pathologiquement des médicaments est également cohérent avec le concept de sensibilisation incitative (Evans et al. 2006). Néanmoins, il s’agit d’un domaine qui mérite une enquête beaucoup plus approfondie.

Une autre façon d'aborder si une sensibilisation incitative se produit est de poser la question du point de vue du cerveau. Autrement dit, la sensibilisation augmente-t-elle les activations neuronales dans les systèmes cérébraux qui codent la valeur incitative d'un stimulus de récompense? Plusieurs études indiquent que c'est le cas (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Par exemple, la sensibilisation aux amphétamines chez le rat augmente les schémas de déclenchement spécifiques des neurones dans les structures mésolimbiques qui codent la saillance incitative d'une récompense CS (Tindell et al. 2005). Chez l'homme, un traitement répété aux amphétamines sensibiliserait la `` libération '' de dopamine stimulée par les amphétamines dans le striatum ventral, même un an après le dernier traitement médicamenteux (Boileau et al.2006), et une sensibilisation à la libération de dopamine a également été rapportée chez des patients avec DDS (Evans et al.2006). En conclusion, même si nous ne savons pas à ce stade exactement lequel des nombreux changements dans le cerveau produits par les drogues sous-tendent le changement psychologique de la sensibilisation incitative, nous suggérons que les preuves fournies ci-dessus indiquant que l'exposition répétée aux drogues modifie les comportements pertinents, psychologiques. les processus et les structures cérébrales eux-mêmes dans les directions prédites est une preuve prima facie de la thèse.

4. LA SENSIBILISATION SE FAIT-ELLE CHEZ L'HOMME?

Une des critiques que nous avons souvent entendue au sujet de la théorie de la sensibilisation par incitation au cours de sa première décennie était qu’il n’existait aucune preuve que les humains manifestaient une sensibilisation comportementale ou neurale. Cependant, au cours des dernières années, plusieurs études ont maintenant démontré une sensibilisation à la fois comportementale et neuronale (nous renvoyons les lecteurs à une analyse sérieuse du sujet par Leyton 2007). Bien sûr, même plus tôt, il était reconnu que les humains étaient sensibilisés aux effets psychotomimétiques et à la stéréotypie («fanage») liés à la paranoïa des médicaments psychostimulants, bien que leur pertinence pour la stimulation incitative ne soit pas largement reconnue. Il est donc intéressant de noter qu'un mécanisme de type saillant incitatif sensibilisé a été proposé pour contribuer aux symptômes de la schizophrénie et des psychoses stimulantes (Kapur et al. 2005).

En bref, en ce qui concerne les preuves chez l'homme d'une sensibilisation incitative, l'administration répétée et intermittente d'amphétamine chez l'homme peut produire une sensibilisation comportementale persistante (par exemple, des réactions de clignement des yeux, de la vigueur et de l'énergie), en particulier à des doses élevées (Strakowski et al.1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau et al.2006). De plus, chez les toxicomanes, l'attention est biaisée sur les signaux visuels associés aux drogues à un niveau immédiat et implicite, tel que mesuré par le suivi oculaire, comme si les signaux liés à la drogue étaient plus attrayants et attirant l'attention d'une manière cohérente avec une sensibilisation incitative (Wiers & Stacy 2006). Des preuves neuronales de sensibilisation ont également été décrites récemment chez l'homme, comme mentionné ci-dessus. L'administration répétée intermittente d'amphétamine provoque une sensibilisation à la libération de dopamine chez l'homme, même lorsqu'une provocation médicamenteuse est administrée un an plus tard (Boileau et al.2006), et les signaux médicamenteux provoquent également une réponse dopaminergique vigoureuse dans les mêmes structures cérébrales liées à la récompense (Boileau et al.2007; voir également Childress et al.2008). Curieusement, une réponse dopaminergique sensibilisée similaire à la l-DOPA se produit chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec ce qu'on appelle le DDS (Evans et al. 2006). Chez ces patients, la l-DOPA induit des taux anormalement élevés de libération de dopamine dans le striatum ventral comme si elle était sensibilisée. Sur le plan comportemental, les patients atteints de DDS prennent compulsivement des médicaments dopaminergiques à des niveaux excessifs et présentent d'autres activités compulsives, notamment le jeu et le punding (une forme complexe de stéréotypie comportementale). Peut-être plus intéressant encore, l'augmentation de la libération de dopamine est associée à une augmentation des cotes de manque de médicament, mais pas de «goût» du médicament chez les patients qui prennent des quantités excessives de leur médicament (Evans et al. 2006). Tous ces effets sont cohérents avec la sensibilisation incitative et sont en effet difficiles à expliquer par d'autres vues de la toxicomanie.

Cependant, il faut reconnaître que la littérature actuelle contient des résultats contradictoires sur les changements cérébraux de dopamine chez les toxicomanes. Par exemple, il a été rapporté que les cocaïnomanes détoxifiés montrent en fait une diminution de la libération de dopamine évoquée plutôt que l'augmentation sensibilisée décrite ci-dessus (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Cependant, ces rapports doivent être interprétés avec prudence, car de nombreuses variables interagissent de manière complexe pour déterminer si la sensibilisation est exprimée à un endroit ou à un moment particulier. En particulier, comme discuté par Leyton (2007), le rôle du contexte est crucial dans le déclenchement de l'expression de la sensibilisation en général, et donc des augmentations sensibilisées de la libération de dopamine. Des études animales ont montré que l'expression de la sensibilisation est fortement modulée par le contexte dans lequel les médicaments sont administrés (Robinson et al. 1998), et que les humains sont susceptibles d'être encore plus sensibles aux contextes psychologiques (Leyton 2007). Par exemple, la sensibilisation et la libération accrue de dopamine ne se manifestent généralement pas si les animaux sont testés dans un contexte où les médicaments n'ont jamais été expérimentés auparavant (Fontana et al.1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al.2000). Par conséquent, sur la base de la littérature animale, les toxicomanes humains ne devraient pas être tenus de manifester une sensibilisation comportementale ou une libération de dopamine sensibilisée si l'environnement dans lequel ils sont confrontés à un `` défi '' de drogue (par exemple, un scanner) est radicalement différent des contextes où des drogues ont été prises. avant. Il est à noter que dans la meilleure démonstration à ce jour de libération de dopamine sensibilisée chez l'homme, les chercheurs ont pris soin de garder les contextes similaires en administrant des traitements médicamenteux sensibilisants dans le même contexte utilisé plus tard pour les tests (le scanner; Boileau et al.2006). Ainsi, dans les études futures, le contexte doit être pris en compte avant de supposer que ce qui est vu en laboratoire reflète ce qui se passe lorsque les toxicomanes prennent de la drogue dans leur environnement habituel. Enfin, il est également important de ne pas tester la sensibilisation trop tôt après l'arrêt de la consommation de drogue, mais plutôt d'attendre que la tolérance se soit calmée, à la fois parce que la tolérance peut masquer l'expression de la sensibilisation, et parce que la sensibilisation s'exprime le mieux après une période d'incubation. '(Robinson et Becker 1986; Dalia et al. 1998).

Une autre découverte chez l'homme qui semble incompatible avec la sensibilisation est que les toxicomanes à la cocaïne auraient de faibles niveaux de récepteurs striataux D2 de la dopamine, même après une longue abstinence (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Ceci suggère un état hypodopaminergique plutôt qu'un état sensibilisé (Volkow et al. 2004). Cependant, encore une fois, il y a des raisons d'être prudent. Premièrement, les traitements psychostimulants chez le rat, y compris l'auto-administration de cocaïne, provoquent une hypersensibilité comportementale aux agonistes de D2 à action directe, comme si les récepteurs D2 étaient augmentés ou plus sensibles (Ujike et coll. 1990; De Vries et coll. 2002; Edwards et coll. 2007). La raison de cette divergence n’est pas claire, mais une solution potentielle est soulevée en considérant que les récepteurs D2 de la dopamine peuvent exister dans l’un des deux états d’affinité interconvertibles: un état à haute affinité et un état à faible affinité, et que la dopamine exerce ses effets fonctionnels. en agissant uniquement sur les récepteurs (Seeman et al. 2005). De nombreux traitements produisant une hypersensibilité à D2 entraînent également une augmentation des récepteurs striataux chez le rat, mais ne modifient ni ne diminuent même la liaison totale à D2 (Seeman et al. 2005). Le plus important pour la discussion ici, l'expérience d'auto-administration de cocaïne (Briand et al. 2008) et la sensibilisation à l'amphétamine (Seeman et al. 2002, 2007) auraient également entraîné une augmentation persistante du nombre de récepteurs du striatum, sans modification de la liaison totale à D2 (et donc vraisemblablement une diminution proportionnelle des récepteurs). Les ligands utilisés jusqu'ici pour les études in vivo des récepteurs D2 de la dopamine chez l'homme ne font pas de distinction entre les états d'affinité faible et élevée du récepteur D2 et pourraient donc manquer des modifications propres aux récepteurs et donner une impression trompeuse sur la fonction dopaminergique. (Seeman et al. 2005). Il sera donc important de mener des études avec des ligands capables de quantifier spécifiquement les récepteurs chez l'homme avant de conclure que les toxicomanes ont augmenté ou réduit la signalisation du récepteur D2.

5. EST-CE QUE LES PROCÉDURES QUI PRODUISENT UN COMPORTEMENT «SIMILAIRE À LA TOXICOMANIE» CHEZ LES ANIMAUX PRODUISENT AUSSI UNE SENSIBILISATION?

La plupart des études animales sur les drogues addictives ont utilisé des procédures et des méthodes qui n'imitent pas nécessairement la dépendance humaine. Par exemple, des preuves indiquent maintenant qu'un accès limité aux médicaments auto-administrés n'est pas aussi efficace pour produire des symptômes de dépendance chez les animaux que pour donner un accès plus prolongé, soit en prolongeant le nombre de jours où les animaux sont autorisés à s'auto-administrer des médicaments (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al.2004), ou en étendant à plusieurs heures le temps de disponibilité des médicaments chaque jour (Ahmed & Koob 1998). Dans une étude, il a fallu plusieurs mois d'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse (IV) avant que certains rats commencent à développer des symptômes de dépendance (Deroche-Gamonet et al.2004), y compris la poursuite de la recherche de drogue face à la punition ou lorsque la drogue était connu pour être indisponible, une motivation accrue pour obtenir des médicaments et une plus grande propension à «rechuter» après une abstinence forcée. De même, Ahmed et Koob (1998) ont rapporté que les rats autorisés à s'auto-administrer de la cocaïne IV pendant 6 hd − 1 (accès prolongé), mais pas 1 hd − 1 (accès limité), ont développé des comportements de dépendance. Celles-ci comprenaient une augmentation de la consommation (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al.2004; Ferrario et al.2005), une motivation accrue à prendre de la drogue (Paterson & Markou 2003), une recherche continue de médicaments face aux conséquences indésirables (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al.2007) et une plus grande propension à la réintégration (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al.2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Certains de ces effets ont également été décrits après un accès étendu à l'héroïne (Ahmed et al. 2000).

a) Déficits cognitifs après un accès prolongé

Un accès prolongé à la cocaïne produit également des symptômes de dysfonctionnement du cortex préfrontal chez les animaux, apparemment similaires à ceux rapportés chez les toxicomanes humains (Jentsch et Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Par exemple, Briand et al. (2008) ont récemment trouvé une diminution persistante de l'ARNm et des protéines du récepteur de la dopamine D2 (et non D1) dans le cortex préfrontal médian chez les rats ayant reçu un accès prolongé, mais non limité, à la cocaïne (0.4 mg kg − 1 par injection), accompagnée de déficits persistants sur une tâche d'attention soutenue indiquant une diminution de la flexibilité cognitive. George et coll. (2007) ont rapporté qu'un accès prolongé, mais non limité, à la cocaïne (0.5 mg kg-1 par injection) a produit des déficits sur une tâche de mémoire de travail qui nécessite le cortex frontal, ce qui était associé à des altérations cellulaires dans cette région du cerveau. Enfin, en utilisant des doses plus élevées (0.75 mg kg − 1 par injection), Calu et al. (2007) ont constaté que les rats autorisés à s'auto-administrer de la cocaïne pendant 3 hd − 1 présentaient des déficits persistants dans l'apprentissage inversé.

En résumé, il est maintenant largement prouvé que l'extension de l'accès aux médicaments facilite l'apparition de symptômes de dépendance et de déficits cognitifs chez les animaux. Ceci est probablement dû au fait qu'un accès étendu facilite une consommation de drogue supérieure à un accès limité et produit des changements correspondants plus importants dans le cerveau, responsables d'un comportement semblable à celui de la dépendance (Mantsch et coll. 2004; Ahmed et coll. 2005; Ferrario et coll. 2005; Briand et coll. 2008).

b) Un accès prolongé à la cocaïne auto-administrée provoque-t-il une sensibilisation?

La théorie de la sensibilisation par incitation postule que les changements du cerveau liés à la sensibilisation sont importants pour la transition de la consommation de drogues occasionnelle à la consommation compulsive. Par conséquent, étant donné que les procédures d'accès étendu fournissent les meilleurs modèles pour cette transition, nous prédirions que l'accès étendu devrait également produire une sensibilisation comportementale robuste et des modifications connexes du cerveau. Nous avons des preuves qui suggèrent que tel est bien le cas. Ferrario et al. (2005) ont permis aux rats d'avoir un accès prolongé à la cocaïne (6 hd-1 pendant environ trois semaines), puis ont été soumis à des tests de sensibilisation plus tard, un mois après la dernière exposition au médicament. Les rats ayant eu un accès prolongé à la cocaïne ont présenté une sensibilisation psychomotrice plus robuste que les rats ayant un accès limité (1 hd-1) et des modifications plus importantes liées à la sensibilisation dans leur cerveau: une augmentation beaucoup plus importante de la densité des épines dendritiques sur les neurones à épin noyau du noyau accumbens. De telles augmentations de la densité de la colonne vertébrale spécifiquement dans le noyau d'accumbens ont déjà été associées au développement d'une sensibilisation psychomotrice (Li et al. 2004).

Inversement, si les changements liés à la sensibilisation dans le cerveau contribuent à provoquer une dépendance, on pourrait prédire que des traitements de sensibilisation antérieurs avec des médicaments faciliteraient le développement ultérieur de comportements de type toxicomanie lorsque les rats ont eu un accès prolongé aux médicaments. Cela semble être le cas. Nous avons constaté qu'un régime de traitement aux amphétamines qui produisait une sensibilisation psychomotrice accélérait l'escalade ultérieure de la consommation de cocaïne, lorsque les animaux ont ensuite été autorisés à s'auto-administrer de la cocaïne (Ferrario et Robinson 2007). Bien sûr, comme mentionné ci-dessus, un traitement répété avec un certain nombre de drogues augmente la motivation ultérieure pour la drogue (Vezina 2004; Nordquist et al.2007), et facilite même le développement d'habitudes S – R, qui sont un symptôme de dépendance (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al.2007). Ces études suggèrent que les changements neuronaux sous-jacents à la sensibilisation peuvent être suffisants pour favoriser les comportements de dépendance ultérieurs.

Cependant, il convient de noter qu'il existe une certaine confusion dans la littérature sur le point de savoir si un accès étendu à la cocaïne auto-administrée produit une sensibilisation psychomotrice. Quelques rapports affirment qu'un accès étendu à la cocaïne produit une sensibilisation psychomotrice, mais pas une plus grande sensibilisation qu'un accès limité (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), et il existe même un rapport selon lequel un accès étendu entraîne une `` perte '' de sensibilisation ( Ben-Shahar et al.2004). Mais ces dernières études peuvent avoir mesuré les mauvais comportements: la sensibilisation comportementale a été définie de manière trop étroite comme une augmentation de l'activité locomotrice seule. Les études n'ont pas réussi à mesurer d'autres comportements qui reflètent une sensibilisation psychomotrice encore plus intense (par exemple, l'émergence de changements qualitatifs de comportement, y compris des stéréotypies motrices, qui, à des niveaux élevés, entrent en concurrence avec la locomotion). Conformément à ces études, nous n'avons également trouvé aucun effet différentiel entre l'accès limité et l'accès étendu lorsque l'activité locomotrice était la seule mesure utilisée (Ferrario et al. 2005). Mais, en même temps, nous avons constaté qu'un accès prolongé à la cocaïne produisait en fait une sensibilisation psychomotrice beaucoup plus robuste qu'un accès limité lorsque les mouvements de tête stéréotypés induits par la drogue étaient également mesurés. Comme l'a souligné il y a longtemps Segal (1975, p. 248), l'un des pionniers de la recherche sur la sensibilisation comportementale, «la caractérisation des diverses composantes de la réponse comportementale est nécessaire car les effets des médicaments sur le comportement peuvent être liés par la concurrence». Les mesures locomotrices seules ne sont souvent pas sensibles à la transition d'un comportement dominé par la locomotion avancée à celui impliquant une stéréotypie motrice, comme cela se produit avec une sensibilisation robuste (Segal 1975; Post & Rose 1976), et donc à l'utilisation exclusive du comportement locomoteur comme indice de psychomotricité. la sensibilisation peut conduire à des conclusions erronées.

La surinterprétation des résultats négatifs dans des cas comme celui-ci peut affliger le terrain car les résultats négatifs sont quasiment impossibles à interpréter sans informations supplémentaires. Ce n'est qu'en cas de résultat positif qu'une seule mesure telle que la locomotion seule peut être décisive. Flagel & Robinson (2007) ont réitéré ce point récemment, montrant qu'à une dose donnée, il pourrait n'y avoir aucune différence de groupe dans l'activité locomotrice induite par la cocaïne (par exemple, distance parcourue ou croisements), mais de grandes différences de groupe dans les deux modes de locomotion ( vitesse de chaque épisode de locomotion) et dans d'autres comportements (par exemple la fréquence et le nombre de mouvements de la tête; voir Crombag et al. (1999) et Flagel & Robinson (2007) pour une discussion approfondie de cette question). Les études futures de sensibilisation après un accès étendu gagneraient à garder à l'esprit que la sensibilisation peut se manifester de plusieurs manières différentes et en mesurer plusieurs.

6. LE MÉDICAMENT ADMINISTRÉ PAR EXPÉRIMENTATEUR CHANGE-T-IL LE CERVEAU EN CE QUI CONCERNE LES TOXICOMANIES?

Une autre controverse concerne la possibilité de provoquer des modifications du cerveau et du comportement chez les animaux ayant un impact sur la dépendance humaine lorsque les médicaments sont administrés par un expérimentateur plutôt que de s'auto-administrer par l'animal. En réfléchissant à cette question, il peut être plus important de prendre en compte la similarité des résultats des symptômes de la dépendance humaine que le mode d'administration. Bien entendu, les modèles ou procédures les plus appropriés sont ceux qui produisent des résultats comportementaux, psychologiques ou neurobiologiques très similaires à ceux de la dépendance humaine. Et, par conséquent, la question est de savoir quelles procédures peuvent le faire chez les animaux?

Nous suggérons que les médicaments expérimentaux et auto-administrés peuvent produire des résultats pertinents, à condition qu'ils produisent une sensibilisation neurale. En effet, on peut plaider en faveur d'une proposition encore plus radicale: que les procédures d'administration de médicaments administrées par l'expérimentateur qui produisent une sensibilisation robuste peuvent à certains égards modéliser plus efficacement la dépendance que les procédures d'auto-administration qui ne parviennent pas à produire une sensibilisation solide (comme les procédures d'accès limité ). Par exemple, l'auto-administration à accès limité peut ne pas produire une sensibilisation robuste ou des symptômes de dépendance, comme discuté ci-dessus. À l'inverse, des traitements de sensibilisation avec des médicaments administrés par des expérimentateurs sont suffisants pour produire une motivation accrue pour la récompense médicamenteuse (Vezina 2004), une sensibilisation incitative au besoin de signal (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), une déficience cognitive (Schoenbaum & Shaham 2008) et un S plus fort –Les habitudes R (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), qui peuvent toutes contribuer à la transition vers la dépendance. En outre, un médicament administré par l'expérimentateur qui induit une sensibilisation modifie également le cerveau de manière liée à la propension à rechuter, comme l'augmentation de la libération de glutamate dans le noyau des accumbens (Pierce et al. 1996). La sensibilisation induite par les médicaments administrés par les expérimentateurs montre même une sorte d'`` effet d'incubation '' (croissant sur une période d'abstinence sans drogue; Paulson & Robinson 1995) qui semble faciliter la propension à rechuter (Grimm et al.2001), et peut accélérer l'escalade de la consommation de médicaments (Ferrario et Robinson 2007). Il est donc possible que, dans des conditions qui aboutissent à une sensibilisation robuste, les médicaments administrés par l'expérimentateur puissent non seulement produire des résultats comportementaux, psychologiques ou neurobiologiques pertinents pour la dépendance, mais aussi être encore plus efficaces que les procédures d'auto-administration qui échouent. pour produire une sensibilisation robuste.

Il peut y avoir de nombreuses raisons à cela, mais l'une d'entre elles pourrait être que certaines procédures d'auto-administration ne sont pas particulièrement efficaces pour produire de solides changements liés à la sensibilisation dans le cerveau. De nombreux facteurs d'interaction déterminent si l'exposition à un médicament produit des changements liés à la sensibilisation dans le cerveau, y compris la dose, le nombre d'expositions, le schéma d'exposition (intermittence), le taux d'administration du médicament, le contexte dans lequel le médicament est expérimenté, la prédisposition individuelle, etc. Prenons juste l'intermittence - les injections administrées à un moment rapproché sont relativement inefficaces pour produire une sensibilisation (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Ceci peut être la raison des procédures d'auto-administration à accès limité ne produisant qu'une sensibilisation relativement modeste: cela produirait une augmentation soutenue des taux plasmatiques de cocaïne tout au long d'une session de test, ce qui n'est pas optimal pour produire une sensibilisation. Bien sûr, 6 heures d'accès prolongé chaque jour entraîneraient également des taux plasmatiques de médicament soutenus, mais dans cette situation, l'augmentation de la consommation et la grande quantité de médicament éventuellement consommée peuvent submerger d'autres facteurs qui autrement limiteraient la sensibilisation. L'administration de l'expérimentateur peut contourner ces facteurs limitants en combinant des doses relativement élevées avec un traitement intermittent (Robinson et Becker 1986). En fait, cela peut mieux saisir la situation au début du développement de la toxicomanie lorsque la consommation de drogues peut être irrégulière et intermittente.

7. QUEL EST LE ROLE DES PROCESSUS AFFECTIFS DANS LA TOXICOMANIE: VOULU CONTRE VERSUS?

De nombreuses drogues potentiellement addictives produisent initialement des sensations de plaisir (euphorie), encourageant les utilisateurs à reprendre des drogues. Cependant, avec la transition vers la toxicomanie, il semble y avoir une diminution du rôle du plaisir de la drogue. Comment se fait-il que les drogues deviennent plus recherchées même si elles deviennent moins «aimées»? Selon la théorie de la sensibilisation incitative, la raison de ce paradoxe est que l'usage répété de drogues ne sensibilise que les systèmes neuronaux qui interviennent dans le processus motivationnel de la saillance incitative (vouloir), mais pas les systèmes neuronaux qui interviennent dans les effets agréables des médicaments (aimer). Ainsi, le degré de désir des drogues augmente de façon disproportionnée au degré auquel on les aime et cette dissociation entre vouloir et aimer augmente progressivement avec le développement de la dépendance. La dissociation entre vouloir et aimer résout le casse-tête qui, autrement, a conduit certains neuroscientifiques à conclure qu '`` une prédiction importante d'un point de vue de sensibilisation incitative serait que, avec une consommation répétée, les toxicomanes prendraient moins de drogue' '(Koob et Le Moal 2006, p. 445). Bien sûr, c'est le contraire de ce que nous prévoyons: si la sensibilisation pousse les toxicomanes à vouloir plus de drogues, alors ils devraient en prendre plus, pas moins.

De manière connexe mais opposée, la séparation du vouloir et du goût libère également le contrôle de la dépendance d'être conduit uniquement par la dysphorie affective négative qui suit souvent l'arrêt de la consommation de drogue, au moins pendant quelques jours ou quelques semaines. Les états de sevrage peuvent très bien contribuer à la prise de médicaments pendant qu'ils durent (Koob & Le Moal 2006). Mais la dépendance persiste généralement longtemps après la dissipation des états de sevrage. Les modifications cérébrales liées à la sensibilisation, qui peuvent persister longtemps après la fin du sevrage, fournissent un mécanisme pour expliquer pourquoi les toxicomanes continuent à vouloir des drogues et sont susceptibles de rechuter même après de longues périodes d'abstinence, et même en l'absence d'un état affectif négatif.

8. CONCLUSION

En conclusion, la toxicomanie implique des changements induits par la drogue dans de nombreux circuits cérébraux différents, conduisant à des changements complexes du comportement et de la fonction psychologique. Nous avons fait valoir que les principaux changements menant à la dépendance se produisent lorsque la sensibilisation incitative se combine avec des défauts dans la prise de décision cognitive et la `` perte de contrôle inhibitrice sur le comportement et un mauvais jugement qui en résulte, combinée à la sensibilisation des impulsions motivationnelles des toxicomanes à obtenir et à prendre des drogues, pour une combinaison potentiellement désastreuse »(Robinson & Berridge 2003, pp. 44–46). Ainsi, renforcés par les preuves accumulées au cours des dernières années, nous restons confiants en concluant `` qu'au fond, la toxicomanie est un trouble de la motivation incitative aberrante en raison de la sensibilisation des systèmes neuronaux induite par la drogue qui attribue la saillance à des stimuli particuliers. Il peut être déclenché par des signaux de drogue en tant que réponse motivationnelle apprise du cerveau, mais ce n'est pas un trouble de l'apprentissage aberrant en soi. Une fois qu'il existe, le désir sensibilisé peut obliger la poursuite de la drogue, qu'un toxicomane présente ou non des symptômes de sevrage. Et parce que la saillance incitative est distincte des processus de plaisir ou de goût, la sensibilisation donne à la drogue impulsive une vie durable »(Robinson & Berridge 2003).

REMERCIEMENTS

La recherche des auteurs a été financée par des subventions du National Institute on Drug Abuse (États-Unis).

Une contribution de 17 à une réunion de discussion intitulée «La neurobiologie de la toxicomanie: nouvelles perspectives».

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