De face. Psychiatrie, 07 March 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva et Matthew J. Wanat*- Département de biologie, Institut de neurosciences, Université du Texas à San Antonio, San Antonio, TX, États-Unis
Les comportements liés à la drogue chez l'homme et chez les rongeurs sont généralement attribués à des processus d'apprentissage aberrants. Des études précliniques démontrent que l'acquisition et l'expression de nombreux comportements dépendant de la drogue impliquent la zone tegmentale ventrale (VTA), une structure du cerveau moyen composée de neurones dopaminergiques, GABA et glutamate. L’expérience en matière de drogue modifie les entrées synaptiques excitatrices et inhibitrices des neurones à dopamine de la VTA, suggérant un rôle critique des afférents de la VTA dans la médiation des effets des drogues. Dans cette revue, nous présentons des éléments de preuve impliquant la VTA dans les comportements liés à la drogue, soulignons la diversité des populations neuronales dans la VTA et discutons des effets comportementaux de la manipulation sélective d'afférents de VTA. Des expériences futures sont nécessaires pour déterminer quels afférents de la VTA et quelles populations neuronales de la VTA induisent des comportements spécifiques à une drogue. Des études complémentaires sont également nécessaires pour identifier les altérations synaptiques spécifiques des afférences sur les neurones dopaminergiques et non dopaminergiques dans la VTA après l'administration du médicament. L'identification des circuits neuronaux et des adaptations impliquées dans les comportements liés à la drogue peut mettre en évidence des cibles neurales potentielles pour des interventions pharmacologiques et de stimulation cérébrale profonde destinées à traiter les troubles liés à la toxicomanie.
Introduction
La consommation de drogues illicites est un problème mondial majeur. L’Office des Nations Unies contre la drogue et le crime estime que des millions de 246 dans le monde ont consommé des drogues illicites sous 2013. Plus problématique est la forte incidence de troubles liés à l'utilisation de substances, qui, selon les estimations, affecterait environ 2014 millions de personnes aux États-Unis aux États-Unis, ce qui correspond à environ 21.5% de la population (1). En plus de l'impact personnel d'un SUD, il y a un impact économique important dû à la perte de productivité, à la criminalité et aux coûts des soins de santé, qui, selon le bureau américain de la National Drug Policy, coûteraient un milliard de dollars par an aux États-Unis. seul.
Il est maintenant reconnu que les TUE existent sur un continuum où la gravité de la maladie est liée au nombre de critères de diagnostic auxquels une personne a satisfait au cours de la dernière année. Selon le DSM-V, les critères d’évaluation de la maladie sont répartis en quatre grands groupes symptomatiques: contrôle altéré (utilisation abusive), atteinte sociale (consommation de substances au détriment des relations personnelles et altération des performances professionnelles), risque comportement (utilisation malgré les conséquences néfastes connues) et effets pharmacologiques (tolérance et sevrage). L'un des aspects les plus décourageants du traitement des TUN est la forte incidence de rechute, qui survient chez ~ 40 – 60% des individus (2). Chez les toxicomanes, l’exposition à des signaux jumelés à une drogue engendre un état de manque qui peut à son tour favoriser la survenue d’un épisode récurrent (3). L’affaiblissement de la relation entre les médicaments et les signaux associés est prometteur en tant que méthode non pharmacologique de traitement des SUD (4). Cependant, notre compréhension des circuits neuronaux spécifiques et des adaptations neuronales responsables des comportements liés à la drogue est incomplète.
Modèles rongeurs de comportements pharmacodépendants
Les systèmes modèles de rongeurs sont couramment utilisés pour examiner les effets du comportement abusif des drogues. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les psychostimulants et les opiacés, des recherches approfondies en laboratoire portant sur ces catégories de médicaments. L’administration non contingente de psychostimulants ou d’opiacés augmente l’activité locomotrice chez les rongeurs (5). Des injections répétées de médicaments non contingentes peuvent entraîner une augmentation progressive et durable de cette activité locomotrice induite par un médicament, phénomène appelé sensibilisation au comportement (5). Une seule injection de cocaïne à fortes doses est également capable de provoquer une sensibilisation (6, 7). De plus, même lorsqu'aucun médicament n'est administré, l'activité locomotrice est élevée dans le même contexte où les animaux ont reçu une seule injection de médicament le jour précédent (8). Ces résultats montrent que l’association entre un médicament et le contexte dans lequel le médicament est expérimenté est rapidement apprise à la suite d’une exposition unique.
Les signaux liés à la drogue exercent une influence puissante sur les actions comportementales chez les personnes atteintes de maladie3). Le développement d’une association entre médicaments et signaux peut être examiné chez l’homme en laboratoire (9, 10), ainsi que chez les rongeurs en utilisant un paradigme comportemental de préférence de lieu conditionnée (CPP) (11). Ce test sur les rongeurs implique des injections répétées de médicaments non contingentes dans une chambre et des injections témoins dans une chambre adjacente mais distincte sur le plan contextuel. La préférence relative entre le contexte apparié et le contexte de contrôle est ensuite évaluée lors d’une session d’essai où le rongeur peut accéder librement aux deux chambres dans un état exempt de médicament (11). La procédure d’entraînement au RPC peut inclure une phase d’extinction et un test de réactivation (12, 13), qui modélise l’abstention de la drogue et la rechute observées chez l’homme souffrant de dépression. Alors que les paradigmes du RPC examinent l’apprentissage contextuel impliquant le renforcement des résultats, les tests d’aversion conditionnelle au lieu (APC) examinent l’apprentissage impliquant des résultats aversifs. En particulier, les paradigmes de la CPA sont couramment utilisés pour étudier l’état affectif négatif après le sevrage du médicament (14, 15).
La sensibilisation comportementale et les paradigmes de RPC sont relativement faciles à mettre en œuvre, mais ils nécessitent des injections de médicaments administrées par l'expérimentateur. Les rongeurs peuvent être facilement formés à l'auto-administration de médicaments via un cathéter intraveineux. Un certain nombre d'essais d'auto-administration de médicaments ont été mis au point pour modéliser les symptômes comportementaux observés chez les humains atteints de maladie des points critiques. Par exemple, les rongeurs ayant un accès limité (1 h) aux médicaments lors de séances d’auto-administration quotidiennes maintiennent un apport en médicaments stable. Cependant, les rongeurs ayant un accès prolongé (6 h) aux drogues augmentent leur consommation au cours de plusieurs séances d’entraînement, ce qui est comparable à la consommation accrue de drogue que l’on peut observer chez les individus chez qui on diagnostique un SUD (16-18). Tout comme l’usage de drogues ne conduit pas nécessairement à un SUD, tous les rongeurs qui s’auto-administrent des drogues ne développeront pas un phénotype lié à la dépendance. Lorsque les rongeurs sont bien entraînés pour l’auto-administration de médicaments (~ 3 mois), un sous-ensemble de rats présente les caractéristiques observées chez les humains atteints de DUS, telles que la recherche persistante de médicament en l’absence de renforcement, l’effort accru pour obtenir une médicaments malgré des conséquences aversives (19). Les rongeurs formés à l'auto-administration de médicaments sont également utilisés pour modéliser les rechutes. La rechute chez l’homme est souvent provoquée par trois facteurs principaux: la prise du médicament, l’exposition à des indices précédemment associés au médicament ou l’expérience d’un événement stressant de la vie (20-22). Ces mêmes déclencheurs (consommation de drogue, exposition à des signaux liés à la drogue ou stress) peuvent également rétablir les comportements de recherche de drogue dans les modèles d'auto-administration de drogue par les rongeurs (23).
Tout comme chez les humains souffrant de maladie du sommeil, les comportements toxicodépendants chez les rongeurs impliquent un élément d’apprentissage, qu’il soit contextuel (sensibilisation comportementale, CPP, CPA et réintégration induite par un signal) ou opérant (auto-administration du médicament). Bien que de nombreuses régions cérébrales soient impliquées dans la médiation de l'apprentissage et des comportements liés à la drogue, nous nous concentrerons sur la région tegmentale ventrale (VTA) dans cette revue. Nous discuterons également des principales contributions à la VTA, de la manière dont elles influencent l'activité neuronale de la VTA, et présenterons des conclusions récentes sur la manière dont ces afférents de la VTA sont impliqués dans des comportements dépendant de la drogue.
Implication de la VTA dans les comportements liés à la toxicomanie
Les neurones dopaminergiques issus de la VTA qui se projettent sur le noyau accumbens (NAc) interviennent dans la médiation des actions de renforcement des substances maltraitées (24-26). Tandis que les drogues maltraitées augmentent les niveaux de dopamine dans le NAc (27, 28), de nombreuses drogues non génératrices d’habitude n’affectent pas le trop-plein de dopamine (27). Les psychostimulants affectent les taux de dopamine principalement en modifiant la clairance de la dopamine de l’espace extracellulaire (29, 30), alors que les opiacés élèvent indirectement la transmission de la dopamine en supprimant l’inhibition des neurones dopaminergiques (31-33).
Les circuits neuronaux à l'origine de tout comportement sont complexes, bien que des recherches approfondies au cours des dernières décennies montrent que la VTA joue un rôle essentiel dans les comportements toxicomanes valorisants et aversifs. Par exemple, la VTA est nécessaire pour la sensibilisation comportementale induite par les agonistes des récepteurs de l'amphétamine ou du mu-opioïde, bien que les preuves de son implication dans la sensibilisation comportementale à la cocaïne soient mitigées (5). La VTA est également impliquée dans le RPC pour les psychostimulants et les opiacés (34-39), et avec le CPA induit par l’activation des récepteurs des opioïdes kappa (15). La VTA est également nécessaire pour la réintégration amorcée de la cocaïne par les rongeurs après administration de stress, de drogues et de médicaments (23, 40-42) ou l'héroïne (43-45). Bien que les neurones de la dopamine induisent souvent des comportements dépendants de la VTA, de plus en plus de preuves illustrent l'implication des neurones de la VTA non-dopamine dans la régulation des résultats comportementaux.
Diverses populations neuronales au sein de la VTA
La VTA ainsi que la substance voisine nigra pars compacta sont les principaux noyaux producteurs de dopamine dans le cerveau (46). Les premiers enregistrements électrophysiologiques indiquaient que la VTA était composée de deux populations neuronales distinctes, présumées être des neurones dopaminergiques et des interneurones GABA locaux (31, 47). Cependant, un sous-ensemble de neurones VTA présentait une réponse électrophysiologique unique aux agonistes de la sérotonine et des récepteurs opioïdes, ce qui prouve l’existence d’une population neuronale supplémentaire dans la VTA (48). Les preuves accumulées au cours de la dernière décennie ont mis en lumière la complexité de la VTA, tant en ce qui concerne la composition neuronale que les objectifs de projection.
Les neurones dopaminergiques constituent la plus grande population neuronale au sein de la VTA, car la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme limitant la vitesse de synthèse de la dopamine, se trouve dans ~ 60% des neurones VTA (46, 49). Les neurones dopaminergiques de la VTA n’innervent généralement qu’une seule région cible, avec des populations différentes faisant saillie vers de nombreux noyaux cérébraux, notamment le NAc, le striatum dorsal, le cortex, l’amygdale, le globus pallidus et l’habenula latéral (LHb) (46, 50, 51). Cependant, des preuves récentes indiquent que les neurones dopaminergiques faisant saillie dans l'ANac médial envoient également des collatérales à l'extérieur du striatum (50). Traditionnellement, les neurones dopaminergiques ont également été identifiés sur la base de leurs propriétés électrophysiologiques, notamment la présence d’un potentiel d’action triphasique long, un taux de déclenchement bas, une décharge en rafale et la présence de Ih actuel (52, 53). Cependant, la durée du potentiel d’action peut ne pas être suffisante pour identifier le contenu en neurotransmetteur des neurones VTA (49, 54). En outre, de nombreux neurones dans les aspects médiaux de la VTA ont Ih mais ne contient pas TH. Bien que la durée potentielle d'action et Ih n’indiquent pas toujours la teneur en dopamine, ces propriétés électrophysiologiques peuvent être liées au projet de neurones VTA (55-57).
La deuxième population de neurones la plus nombreuse de la VTA est constituée de neurones GABA (~ 25%) communément identifiés par la présence d’acide glutamique décarboxylase (GAD) (58, 59). Bien que initialement pensé pour fonctionner principalement comme interneurones locaux (31), Les neurones VTA GABA ont une influence directe sur l’activité des neurones VTA dopamine (60, 61) et également sur le pallidum ventral (VP), l’hypothalamus latéral (LH) et LHb, avec des projections plus petites sur l’amygdale, le cortex préfrontal (PFC) et l’ANc (62-64). Récemment, les neurones dopaminergiques ont été identifiés comme une source supplémentaire de GABA dans la VTA, car ces neurones peuvent synthétiser le GABA via une voie médiée par l'aldéhyde déshydrogénase (65). Les neurones dopaminergiques VTA et substantia nigra encapsulent le GABA dans des vésicules par le transporteur vésiculaire de la dopamine, indiquant que le GABA peut être libéré avec de la dopamine pour induire des effets électrophysiologiques sur les neurones à épines moyennes à la fois dans le striatum dorsal et le nerf dorsal (66, 67).
Outre les neurones dopaminergiques et GABA, un faible pourcentage de neurones VTA contient le transporteur vésiculaire de glutamate 2 (VGluT2), un marqueur des neurones du glutamate. Ces neurones résident principalement dans les aspects médians de la VTA et se projettent dans le striatum ventral, le PFC, le VP, l’amygdale et le LHb, ainsi que dans la synapse sur des neurones à dopamine locaux (57, 64, 68-72). Un sous-ensemble des neurones positifs VGluT2 de la VTA expriment également TH et peut se projeter vers le PFC et le striatum ventral (70). Ces neurones libèrent de la dopamine et du glutamate (73-77) bien qu'elles ne soient généralement pas libérées sur le même site ou par les mêmes vésicules synaptiques (78). Alors que la VTA était supposée être composée uniquement de neurones dopaminergiques et GABA, des études récentes démontrent que la VTA est composée de neurones dopaminergiques pouvant gélifier le GABA, de neurones dopaminergiques corrélant le glutamate, de neurones GABA et de neurones glutamate.
La modulation optogénétique des neurones VTA peut induire des résultats comportementaux appétitifs ou aversifs, en fonction de la population neuronale ciblée. L’activation des neurones dopaminergiques est extrêmement efficace et suffisante pour établir un CPP, alors que les neurones dopaminergiques silencieux sont aversifs et provoquent un CPA (60, 79, 80). Stimuler les neurones dopaminergiques VTA améliore également le renforcement des comportements dans les tâches opérantes (81-84). En revanche, l’activation sélective des neurones VTA GABA est aversive, génère un CPA et réduit la consommation de récompense en inhibant l’activité des neurones VTA dopamine locaux (60, 61). Il est intéressant de noter que l’activation des neurones VTA-GABA qui se synapse sur des interneurones cholinergiques dans le NAc renforce la discrimination entre les stimuli neutres et aversifs (63). L’activation optogénétique des neurones contenant VGluT2 dans la VTA est également suffisante pour établir la CPP, un effet qui est médiatisé par l’activation de neurones de la dopamine VTA locaux (72). Ensemble, ces études suggèrent que les effets comportementaux induits par la VTA, y compris les comportements liés à la drogue, impliquent probablement une interaction complexe entre les différentes populations neuronales de la VTA.
Règlement afférent de la VTA
La VTA est innervée par un large éventail d'entrées, dont beaucoup sont interconnectées. Les grands afférents à la VTA comprennent le noyau rostromedial tegmental (RMTg), le VP, le noyau alvéolaire de la stria terminalis (BNST), la LH, le noyau tegmental pédonculotopontine (PPT), le noyau tegmental latérodorsal (LDT), le noyau de raphe dorsal (DR), , PFC et amygdala (50, 85-87). Les neurones VTA dopamine et GABA sont innervés par plusieurs des mêmes régions cérébrales (50), on en sait peu sur les entrées des neurones positifs VGluT2 dans la VTA. Ci-dessous, nous verrons comment des contributions importantes à la VTA peuvent influencer l'activité des neurones de la VTA, comment ces entrées influencent les comportements dépendant de la VTA et les découvertes récentes sur les afférences de la VTA impliquées dans des comportements dépendant de la drogue.
Noyau Tegmental Rostromedial
Le RMTg (également appelé queue de la VTA) est un noyau constitué de neurones GABA qui fonctionnent comme un relais inhibiteur entre la LHb et la VTA (86, 88-92). Les lésions de la RMTg démontrent un rôle critique pour cette région du cerveau dans la modulation des comportements aversifs (86). De plus, les neurones de la RMTg sont activés par des stimuli aversifs et inhibés par les récompenses (86). La RMTg influence fortement le déclenchement des neurones VTA, car son inactivation augmente le déclenchement des neurones dopaminergiques (93), alors que la stimulation de la RMTg atténue le déclenchement des neurones à dopamine (93-95).
La RMTg est de plus en plus reconnue comme un noyau important dans la médiation des effets des drogues maltraitées. On pensait à l’origine que l’effet renforçant des opiacés découlait de l’activation des récepteurs mu-opioïdes sur les interneurones VTA GABA (31), bien que l’accumulation de preuves suggère que la principale cible des opiacés est plutôt l’afférence RMTg de la VTA (33, 96, 97). L’administration de morphine diminue le déclenchement des cellules RMTg, ce qui réduit l’inhibition des neurones à dopamine VTA, ce qui entraîne une augmentation du déclenchement des neurones à dopamine (94-96). En effet, l’activation sélective des récepteurs mu-opioïdes dans les neurones RMTg se projetant vers la VTA est suffisante pour déclencher une préférence de lieu en temps réel (98). Après le sevrage des opiacés, l'inhibition des neurones RMTg n'élève plus le déclenchement de neurones à dopamine VTA. Cette incapacité du RMTg à désinhiber les neurones dopaminergiques est en partie due à une altération du tonus glutamatergique de la VTA (93). Bien que la projection RMTg de la VTA atténue les effets aigus de renforcement des opiacés (33, 96, 98), d’autres voies afférentes à la VTA sont impliquées dans la tolérance aux opiacés des neurones dopaminergiques après le sevrage (93).
Les psychostimulants influencent également l’activité des neurones RMTg (94). L’administration non contingente de cocaïne élève les niveaux de Fos, facteur de transcription associé à une activité neuronale accrue, dans les neurones RMTg (99, 100). Fait intéressant, les niveaux de Fos dans les neurones RMTg se projetant dans la VTA sont élevés après extinction chez le rat qui s'auto-administre de la cocaïne (101). La RMTg est également nécessaire pour les comportements aversifs liés à la cocaïne qui sont observés une fois que l'effet de récompense de la cocaïne s'est dissipé (102) Des expériences plus poussées sont nécessaires pour vérifier si la projection de la RMTg sur la VTA est impliquée dans des comportements à la fois aversifs et de renforcement induits par la cocaïne.
Pallidum Ventral
Le vice-président participe au traitement de stimuli gratifiants et à un comportement motivé (103) Les neurones GABA dans la VP fournissent une source importante d’intrants inhibiteurs dans la VTA (87, 104) L’activation des terminaisons neuronales VP provoque des courants GABA inhibiteurs dans les neurones VTA dopaminergiques et non dopaminergiques (105) L’effet fonctionnel de l’inactivation de la VP entraîne une augmentation de l’activité de la population dans les neurones à dopamine putatifs (106), bien que l’effet sur les neurones de la VTA non dopaminergiques soit inconnu. De nombreuses sources de données impliquent la VP dans les comportements liés à la drogue. Les neurones VP se projetant sur les neurones dopaminergiques et non dopaminergiques sont fortement inhibés par les opiacés (105) De plus, les lésions de VP ou les manipulations pharmacologiques dans le VP peuvent bloquer la sensibilisation induite par la morphine (107, 108), le CPP induit par un médicament (35, 109, 110), auto-administration (111) et la réintégration (40, 41, 112) Les neurones VP qui se projettent sur la VTA sont activés par Fos après la réintégration de la cocaïne induite par un repère (101) et faire taire ces neurones est suffisant pour bloquer la réintégration induite par le signal (113) Alors que les neurones VP se projettent sur les neurones dopaminergiques et non dopaminergiques de la VTA (105), il est difficile de savoir quelle (s) population (s) neuronale (s) de la VTA est influencée par les entrées de VP lors de comportements liés à la toxicomanie.
Lit Noyau de la Stria Terminalis
Le BNST intervient dans la médiation de la peur et de l’anxiété (114-120) et est considéré comme un noyau relais entre les voies de stress et de récompense (121, 122) La composition neuronale du BNST est diverse, avec des populations efférentes de neurones GABA et glutamate ainsi que des interneurones GABA et cholinergiques locaux (122, 123) Les neurones BNST expriment également un assortiment de neuropeptides, y compris le neuropeptide Y, le facteur de libération de corticotropine, l’enképhaline, la dynorphine et la substance P (124) La stimulation électrique du BNST exerce une influence excitatrice sur les neurones à dopamine du cerveau moyen (122, 125, 126) et augmente la libération de dopamine dans le NAc (127) Des études récentes suggèrent que cet effet excitateur sur les neurones dopaminergiques est principalement véhiculé par les neurones GABA BNST désinhibant les neurones VTA GABA, ce qui entraîne des résultats comportementaux anxiolytiques et gratifiants (128-130) Les neurones glutamates intéressants du BNST innervent également les neurones VTA GABA et leur activation entraîne des comportements aversifs et anxiogènes (129) Dans le contexte des comportements liés à la drogue, les manipulations pharmacologiques locales illustrent le rôle crucial du BNST dans la réintégration de la recherche de drogue induite par le stress (41, 131, 132) De plus, des études récentes impliquent la voie BNST – VTA dans les effets d'activation locomotrice de la cocaïne (133) et dans l'expression de la cocaïne CPP (134), bien que l’implication de cette voie dans d’autres comportements liés à la drogue n’ait pas encore été explorée.
Hypothalamus latéral
La LH est essentielle pour l'expression de comportements motivés, notamment l'alimentation et la recherche de drogues (135) Le LH fournit à la fois des entrées de glutamate et de GABA au VTA (85, 136) En outre, les neurones LH projetant vers la VTA contiennent également des neuropeptides tels que la neurotensine et l’orexine / hypocrétine (137, 138) La stimulation électrique de la LH augmente l'activité des neurones dopaminergiques putatifs et inhibe l'activité des neurones GABA putatifs dans la VTA (139) De nombreux éléments de preuve démontrent que l'activation de cette voie LH – VTA se renforce. Les rongeurs s'auto-stimulent facilement pour l'activation électrique de la LH, mais cet effet comportemental est inhibé par l'antagonisme des récepteurs de la dopamine (140) ou inactivation de la VTA (141) De plus, l’activation optogénétique des entrées de LH dans la VTA favorise également l’auto-stimulation via un mécanisme dépendant de la neurotensine (142).
Les preuves accumulées au cours de la dernière décennie mettent en évidence l’importance des neurones contenant de l’orexine dans l’alimentation, le cycle veille / sommeil et les comportements liés à la drogue (143) Les neurones producteurs d’orexine sont exclusivement localisés dans l’hypothalamus et se projettent largement dans tout le cerveau (144), bien que ce soit la projection de la VTA qui est fortement impliquée dans les comportements liés à la toxicomanie. Des injections intra-VTA d'antagonistes des récepteurs de l'orexine atténuent la CPP de la morphine (145, 146), ce qui concorde avec la réduction de la dépendance à la morphine observée chez des souris déficientes en orexine (147) À l'inverse, l'administration intra-VTA d'orexin rétablit la morphine CPP (12) Les antagonistes de l’orexine ciblant la VTA diminuent également la sensibilisation comportementale à la cocaïne (148), auto-administration de cocaïne (149), et la réintégration induite par la queue (150) Fait intéressant, les neurones à orexine dans la LH contiennent également de la dynorphine, qui inhibe l’activité des neurones à dopamine de la VTA. Une étude récente suggère que l'orexin dans la VTA facilite les comportements liés à la drogue en atténuant en partie les effets de la dynorphine (149) Bien que les neurones contenant de l'orexine dans la LH aient fait l'objet d'une attention considérable dans le contexte de la toxicomanie, des populations neuronales supplémentaires dans la voie LH-VTA sont probablement également impliquées dans les comportements liés à la toxicomanie, car les neurones ne Fos activé après la réintégration induite par le signal (101).
Noyau tegmental laterodorsal et noyau tegmental de pédonculopopine
Le LDT et le PPT participent à la modulation des comportements d’éveil et de récompense (92, 151-154) Ces noyaux sont constitués de populations distinctes de neurones de l’acétylcholine, du GABA et du glutamate qui font saillie dans le système dopaminergique du cerveau moyen (155, 156) Des études anatomiques indiquent que le VTA reçoit principalement des données du LDT (87, 155, 157). in vivo Des expériences électrophysiologiques illustrent le fait que la stimulation électrique du LDT provoque un déclenchement intense dans les neurones VTA dopamine présumés (158). L’activation sélective des entrées LDT du VTA évoque des courants excitateurs dans les neurones VTA de la dopamine se projetant vers le NAc latéral (92). Stimuler cette voie LDT – VTA in vivo provoque le RPC et renforce la réponse opérant (92, 154). De plus en plus de preuves indiquent que le LDT est également impliqué dans les comportements liés à la drogue. Des manipulations pharmacologiques locales démontrent que le LDT est essentiel pour l’acquisition et l’expression du CPP à la cocaïne (159), ainsi qu’avec la réintégration de la recherche de drogue par la cocaïne (160). Fait intéressant, les neurones cholinergiques du LDT sont impliqués dans la réactivité comportementale aux signaux appariés à la cocaïne (161). D'autres études sont nécessaires pour déterminer si les comportements liés à la toxicomanie impliquent également les projections de GABA et de glutamate du LDT au VTA.
Alors que la VTA est préférentiellement innervée par le LDT, la PPT vise principalement la substantia nigra (87, 155). Bien que les preuves anatomiques indiquent qu’il existe une petite projection de PPT pour la VTA (87, 155), études électrophysiologiques in vivo ainsi que le in vitro suggèrent l'existence d'une relation fonctionnelle entre le PPT et l'AVT (106, 162, 163). La divergence entre les études anatomiques et électrophysiologiques n’est pas claire. Cependant, les explications proposées incluent la possibilité qu’un seul neurone PPT innerve de nombreux neurones de la VTA ou que la stimulation électrique excite les fibres de passage ou les régions voisines, telles que le LDT (87). Quoi qu’il en soit, les stimulations électriques ciblant le PPT augmentent le déclenchement en rafale de neurones à dopamine VTA putatifs (106), tandis que l’inactivation du PPT réduit l’activation des neurones dopaminergiques en stimuli saillants (162). Le PPT est également impliqué dans les comportements liés à la drogue, car les lésions atténuent l’activité locomotrice induite par l’amphétamine et la morphine (164), et l’inactivation du PPT réduit la réintégration de la recherche de drogue par la cocaïne (160). Les lésions PPT réduisent l’auto-administration d’héroïne et la morphine CPP (165, 166). Cependant, les neurones cholinergiques PPT ne sont pas impliqués dans l'auto-administration de cocaïne, l'auto-administration d'héroïne, le CPP à la cocaïne et le CPP à l'héroïne (167), suggérant l’implication des neurones PPT glutamate et / ou GABA dans ces comportements liés au médicament.
Raphé dorsal
Le DR est la principale source de sérotonine dans le cerveau, mais contient également du glutamate (85), GABA (168) et les neurones dopaminergiques (169). Bien que la RD soit souvent étudiée dans le contexte d’un contrôle de l’état affectif (170), il participe également au renforcement du comportement instrumental (171). La sérotonine exerce diverses réactions électrophysiologiques dans les neurones VTA. Le prédominant in vitro La réponse des neurones à dopamine présumés est excitatrice, bien qu'une faible proportion des neurones à dopamine soit inhibée par la sérotonine (172). En revanche, un nombre égal de neurones GABA putatifs sont excités et inhibés par la sérotonine (172). L’effet net de ces réponses électrophysiologiques semble être excitateur, comme in vivo L’administration intra-VTA de sérotonine élève les niveaux de dopamine dans le NAc (173).
La sérotonine influence les comportements liés à la drogue (174), qui pourraient impliquer les neurones DR de la sérotonine se projetant vers la VTA. Cependant, la projection de la DR sur la VTA est principalement composée de neurones du glutamate qui innervent principalement les neurones dopaminergiques (85, 87, 175). L’activation des neurones DR du glutamate évoque des courants excitateurs dans les neurones VTA de la dopamine et entraîne la libération de dopamine dans le NAc (175). L’activation sélective de la voie DR – VTA non sérotoninergique renforce le comportement instrumental et est suffisante pour déclencher une CPP (175, 176). En revanche, l’activation des neurones DR sérotoninergiques se projetant vers la VTA ne se renforce que faiblement (176). Ces résultats anatomiques et comportementaux suggèrent que la VTA n'est probablement pas un locus primaire où la sérotonine agit sur les comportements liés à la drogue. Au lieu de cela, les neurones de RD non sérotoninergiques se projetant dans la VTA sont bien placés pour induire des comportements dépendant de la drogue, bien que cela n’ait pas encore été examiné de manière expérimentale.
Nucleus Accumbens
Neurones GABA dans le projet NAc à la VTA et sont supposés médier une rétroaction inhibitrice "à boucle longue" pour réguler l'activité des neurones dopaminergiques (177). Les agonistes des récepteurs opioïdes mu inhibent de manière aiguë les afférents GABA de l’ANac à l’ACV (33, 178). La transmission inhibitrice des entrées NAc sur les neurones VTA GABA est renforcée par des injections répétées de cocaïne, qui à son tour désinhibe les neurones VTA dopamine (179). En plus d’être influencés par les opiacés et les psychostimulants, les afférents de l’ANV à la VTA sont activés par le Fos lors de la réintégration induite par le signal de la cocaïne (101). Bien que ces résultats suggèrent que la voie NAc – VTA est impliquée dans les comportements liés à la drogue, aucune expérience à ce jour n'a examiné l'effet comportemental de la perturbation sélective de cette voie.
Cortex préfrontal
Le PFC médian assure la médiation d’une variété de fonctions cognitives (180), participe à la réintégration du comportement de recherche de drogue (23) et présente une activation de Fos à la suite d'une administration aiguë d'amphétamine (181). Le VTA reçoit une projection dense de glutamate du PFC médian (85), les neurones pyramidaux se synchronisant sur les neurones VTA dopaminergiques et non dopaminergiques (62, 182). La stimulation électrique du PFC peut inhiber ou exciter des neurones à dopamine putatifs au sein de la VTA (183, 184). Alors que la stimulation par PFC à une seule impulsion ou à basse fréquence inhibe la majorité des neurones à dopamine VTA (183-185), la stimulation en rafale du PFC excite> 90% des neurones dopaminergiques VTA (184). Le mécanisme à la base de l’excitation des neurones dopaminergiques n’est pas clair, car les neurones dopaminergiques de la VTA reçoivent peu d’apports du PFC (87, 186), avec <15% des neurones dopaminergiques VTA excités par l'activation sélective des entrées médiales de PFC (50). Ces résultats suggèrent collectivement que les PFC médiaux ciblent préférentiellement les neurones VTA-GABA de la VTA, bien que la pertinence de cette voie PFC-VTA dans les comportements pharmacodépendants n'ait pas été examinée.
Amygdala
L’amygdale est un groupe de noyaux interconnectés impliqué dans l’attribution d’une valeur émotionnelle à des signaux (187, 188). La VTA reçoit une entrée d’amygdale provenant du noyau central de la subdivision de l’amygdale (CeA) (87, 189). Le CeA contient principalement des neurones GABA et est impliqué dans le conditionnement de la peur (187, 188, 190), ainsi que de médiation de l’influence motivationnelle générale des indices enrichissants (191, 192). Dans le contexte des comportements liés à la drogue, la CeA facilite l’expression de la réponse conditionnée (193) et participe également à la médiation du rétablissement du comportement de recherche de drogue induit par le stress (194, 195). Alors que la CeA se projette sur la VTA, on ignore actuellement comment cette voie influence l'activité des neurones de la VTA et si elle est cruciale pour les comportements liés à la drogue.
Plasticité Synaptique Induite Par Le Médicament Sur Les Neurones VTA
La transition d’un individu, d’un consommateur naïf à la drogue ou de consommateurs occasionnels, à des SUD implique des modifications de la fonction de circuits neuronaux spécifiques (196). Vu l’importance de la VTA dans les comportements liés à la drogue, les adaptations synaptiques dans les neurones de la VTA dopamine ont été étudiées de manière approfondie et examinées ailleurs (197-201). De nombreuses études menées par divers laboratoires ont systématiquement démontré une augmentation de la force synaptique excitatrice sur les neurones à dopamine VTA après in vivo l'exposition à des drogues maltraitées (202-208). Bon nombre de ces études ont examiné l’effet des médicaments sur le rapport entre le courant du récepteur AMPA et le courant du récepteur NMDA (AMPA / NMDA) dans les neurones VTA, ce qui permet de comparer la force synaptique excitatrice entre différents groupes d’animaux . contrôle). in vivo l'exposition aux drogues d'abus augmente l'AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), induite par l’insertion de récepteurs AMPA perméables au calcium et par l’élimination des récepteurs NMDA dans les neurones à dopamine VTA (205, 208).
En plus des altérations synaptiques excitatrices dans les neurones à dopamine de la VTA, in vivo l'exposition aux médicaments module également les entrées synaptiques inhibitrices de la VTA. Par exemple, des injections répétées de cocaïne potentialisent l’inhibition de la NAc dans les neurones VTA GABA, ce qui entraîne une désinhibition des neurones dopaminergiques (179). Cette désinhibition facilite également la capacité à induire une potentialisation excitatrice à long terme (LTP) dans les neurones VTA de la dopamine (209). Les neurones VTA de la dopamine sont également capables de subir une LTP inhibitrice. De plus, cette LTP inhibitrice est bloquée suite à une in vivo exposition aux opiacés (210, 211). Une myriade d'altérations synaptiques induites par le médicament ont été rapportées, bien qu'il soit important de noter que la totalité des modifications électrophysiologiques et la durée de ces modifications dans les neurones VTA dépendent du médicament, de la dose de médicament et de la manière dont le médicament est administré. (202-204, 206, 207, 212). À ce jour, peu d'études ont examiné si ces modifications synaptiques induites par un médicament se produisaient de manière spécifique à un afférent (179, 212). Effectivement, in vivo l'exposition à différentes classes de drogues maltraitées entraîne une modification des entrées excitatrices distinctes des neurones VTA dopamine (212). Bien que nous ayons beaucoup appris sur les altérations synaptiques de la VTA après des injections abusives de drogues maltraitées, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les similitudes et les différences dans les modifications synaptiques évoquées par différentes classes de drogues maltraitées (psychostimulants, opiacés, alcool, nicotine, etc.). etc.). En outre, des études électrophysiologiques sont également nécessaires pour identifier les afférents de la VTA et les populations neuronales de la VTA qui subissent des altérations synaptiques après l’auto-administration éventuelle du médicament.
Conclusion
L'incidence élevée des rechutes illustre la nécessité d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des TUE. Le traitement de la dépendance aux opioïdes est compliqué par les symptômes de sevrage graves ressentis par les individus lors de l'arrêt de la prise de drogue. Les options de traitement actuelles pour les SUD opioïdes se concentrent généralement sur la maintenance des opioïdes avec la méthadone ou la buprénorphine et la détoxication avec les agonistes des récepteurs alpha-2. Cependant, ces options de traitement actuelles entraînent souvent une rechute (213). Actuellement, il n’existe pas de pharmacothérapie approuvée par la FDA pour le traitement de la cocaïne sous tension, bien que N-acétylcystéine est un médicament prometteur et bien toléré qui réduit la recherche de cocaïne chez les rongeurs et le besoin impérieux chez les humains dépendants de la cocaïne (214-217). Au cours des dix dernières années, des recherches sur des traitements pharmacologiques efficaces pour le traitement de l'alcool à l'alcool ont permis d'identifier de nombreuses cibles potentielles, notamment les récepteurs opioïdes (218), les récepteurs de la dopamine (219), récepteurs du glutamate (220), Les récepteurs GABA (221) et des récepteurs adrénergiques (222). Les recherches précliniques ont montré que le système cannabinoïde constituait une cible prometteuse pour de nombreux SUD (223, 224). Cependant, une étude clinique cardiovasculaire portant sur l'efficacité de rimanobant, un antagoniste des récepteurs des cannabinoïdes, a provoqué des effets neuropsychiatriques négatifs sectionnés (225) et a découragé l'enthousiasme à l'égard du système endocannabinoïde pour le traitement des SUD. Malheureusement, il n’existe actuellement aucune pharmacothérapie unique pour traiter un large spectre de SUD.
Une autre direction thérapeutique pour le traitement des TUE consiste à utiliser la stimulation cérébrale profonde (DBS), qui a été utilisée couramment pour le traitement des troubles du mouvement. Dans les études précliniques, les SCP ciblant l’ANc ont réduit la sensibilisation comportementale à la cocaïne (226), morphine CPP (227), la réintégration de la recherche d’héroïne (228) et la réintégration des demandeurs de cocaïne (229-231). De plus, le DBS ciblant LHb réduit l’auto-administration de cocaïne et la réintégration des personnes en quête de cocaïne (232). Conformément aux expériences de DBS sur les rongeurs, les études cliniques indiquent une rémission complète ou un arrêt prolongé de la consommation d'héroïne après le DBS dans le NAc chez l'homme (233, 234). La nature invasive de l’implantation de la sonde est un inconvénient considérable de la mise en oeuvre de la SCP chez l’homme. Cependant, quelques rapports récents montrent que la stimulation magnétique transcrânienne non invasive du PFC est efficace pour réduire l’usage de drogues et le besoin impérieux (235, 236). Bien qu'il existe de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses pour le traitement des TUN, le but ultime de toute intervention est d'être efficace et aussi spécifique que possible pour limiter les effets secondaires. Ainsi, des recherches scientifiques fondamentales supplémentaires sont nécessaires pour identifier les circuits neuronaux spécifiques et les adaptations responsables du développement de comportements toxicodépendants.
La mise en œuvre d'approches optogénétiques et chimiogénétiques dans des expériences comportementales a permis de valider et d'identifier des circuits neuronaux spécifiques véhiculant une gamme de comportements d'appétit et d'aversion. Bon nombre de ces études ont manipulé des régions du cerveau impliquées dans les SUD (237), bien que relativement peu aient des circuits neuronaux modulés dans le contexte de comportements liés à la drogue (98, 113, 133). Bien que l’activité au sein de la VTA soit au cœur de nombreux comportements liés à la drogue, de nombreuses questions demeurent. Des expériences futures sont nécessaires pour (i) déterminer quels afférents de la VTA et quelles populations neuronales dans la VTA régissent un comportement dépendant du médicament particulier et (ii) élucider les modifications synaptiques spécifiques des afférents associées sur les neurones à dopamine et non dopaminergiques au sein de la VTA. L'identification des circuits neuronaux et des adaptations responsables des comportements pharmacodépendants chez les rongeurs peut mettre en évidence des circuits neuronaux spécifiques pour des interventions thérapeutiques pharmacologiques et thérapeutiques DBS ciblées visant à traiter les êtres humains atteints de SUD.
Contributions d'auteur
MW et IO ont contribué à la rédaction de cet article de synthèse.
Déclaration de conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.
Financement
Ce travail a été financé par la subvention DA033386 (MW) des National Institutes of Health.
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Mots-clés: AVV, troubles liés à l'utilisation de substances, toxicomanie, dopamine, plasticité
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Reçu: 15 décembre 2015; Accepté: 23 février 2016;
Publié le: Mars 07 2016
Édité par:
Mark Walton, Université d'Oxford, Royaume-Uni
Commenté par:
Giovanni Martinotti, Université G. d'Annunzio, Italie
Miriam Melis, Université de Cagliari, Italie
Elyssa Margolis, Université de Californie à San Francisco, États-Unis
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