Un rôle pour les systèmes de stress cérébral dans la toxicomanie (2008)

George F. Koob^1,*

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La toxicomanie est un trouble chronique récurrent qui se caractérise par l’obligation de chercher et de prendre des drogues. Elle est liée à la dysrégulation des régions du cerveau qui favorise la récompense et le stress. L'activation des systèmes de stress cérébral est supposée être la clé de l'état émotionnel négatif produit par la dépendance qui motive la recherche de drogue par le biais de mécanismes de renforcement négatifs. Cette revue explore le rôle des systèmes de stress cérébral (facteur libérant de la corticotropine, noradrénaline, orexine [hypocrétine], vasopressine, dynorphine) et des systèmes antistress cérébraux (neuropeptide Y, nociceptine [orphanine FQ]) dans la pharmacodépendance, en insistant sur la fonction neuropharmacologique. des systèmes extrahypothalamiques dans l'amygdale étendue. Les systèmes anti-stress et anti-stress cérébraux peuvent jouer un rôle clé dans la transition et le maintien de la toxicomanie une fois qu'elle est initiée. Comprendre le rôle du stress cérébral et des systèmes antistress dans la toxicomanie fournit de nouvelles cibles pour le traitement et la prévention de la toxicomanie, ainsi qu'un aperçu de l'organisation et du fonctionnement des circuits émotionnels cérébraux de base.

1.2. Dynamique de la dépendance

La toxicomanie est un trouble chroniquement récurrent caractérisé par une consommation compulsive de drogue et une perte de contrôle de la consommation de drogue. La toxicomanie comprend trois étapes: préoccupation / anticipation, frénésie / intoxicationet retrait / affect négatif, dans lequel l’impulsivité domine souvent aux premiers stades et la compulsivité aux stades terminaux. Lorsque l’individu passe de l’impulsivité à la compulsivité, on passe du renforcement positif conduisant le comportement motivé au renforcement négatif conduisant au comportement motivé (Koob, 2004). Ces trois étapes sont conceptualisées comme se nourrissant les unes des autres, devenant de plus en plus intenses et conduisant finalement à l'état pathologique appelé addiction (Koob et Le Moal, 1997). La préoccupation / anticipation On a longtemps supposé que l’état (du besoin) du cycle de la toxicomanie était un élément clé de la rechute chez l’homme et définissait la dépendance comme un trouble chronique récurrent (Tables 1 ainsi que Et22).

 

Tableau 1

Définitions

 

Tableau 2

Les étapes du cycle de la toxicomanie

Différentes drogues produisent différents schémas de dépendance qui impliquent différentes composantes du cycle de dépendance, en fonction de la dose, de la durée de consommation et même de facteurs culturels. Avec les opioïdes, les drogues classiques de la toxicomanie, la prise de drogues compulsive par voie intraveineuse ou fumée, incluent une intoxication intense, le développement de la tolérance, une augmentation de l'absorption, et une dysphorie profonde, un inconfort physique et des signes de sevrage somatique et émotionnel pendant l'abstinence. Un schéma se développe dans lequel le médicament doit être obtenu pour éviter la dysphorie et l’inconfort graves ressentis pendant l’abstinence. L’alcoolisme ou l’alcoolisme peut suivre une trajectoire similaire, mais la prise de drogues par voie orale se caractérise souvent par une consommation excessive d’alcool qui peut être un épisode quotidien ou une longue journée de forte consommation et se caractérise par un syndrome de sevrage somatique et émotionnel grave. La dépendance à la nicotine contraste avec les schémas ci-dessus, avec peu de signes évidents de frénésie / intoxication stade, et a un schéma de consommation caractérisé par une consommation très titrée de la drogue sauf pendant les périodes de sommeil et des états émotionnels négatifs pendant l’abstinence, y compris la dysphorie, l’irritabilité et un état de manque intense. La dépendance à la marijuana suit un schéma similaire à celui des opioïdes et du tabac, avec un stade d’intoxication important, mais à mesure que l’utilisation chronique se poursuit, les sujets commencent à montrer un schéma d’utilisation caractérisé par une intoxication chronique pendant les heures de veille suivi d’un sevrage comprenant dysphorie, irritabilité et sommeil. des perturbations. La dépendance aux psychostimulants (cocaïne et amphétamines) montre une tendance avec une frénésie / intoxication étape. Ces crises peuvent durer des heures ou des jours et sont souvent suivies d’un retrait («crash») caractérisé par une dysphorie extrême et une inactivité. L’état de manque intense de toutes les drogues peut anticiper le sevrage (par exemple avec des opioïdes, de l’alcool, de la nicotine) ou se manifeste souvent après un sevrage aigu, lorsque l’état de manque est motivé par des signaux environnementaux indiquant la disponibilité de la drogue et des états internes liés à des états émotionnels négatifs et au stress.

Modèles animaux des symptômes de dépendance à des médicaments spécifiques tels que les stimulants, les opioïdes, l'alcool, la nicotine et le Δ⁹-tétrahydrocannabinol peut être défini par des modèles pertinents pour les différentes étapes du cycle de la toxicomanie (Shippenberg et Koob, 2002) (Tableau 2). Modèles animaux pour le frénésie / intoxication Le stade du cycle de la toxicomanie peut être conceptualisé comme une mesure de la récompense médicamenteuse aiguë, dans laquelle la récompense peut être définie comme un renforçateur positif avec une valeur émotionnelle supplémentaire, telle que le plaisir (Tableau 1). Les modèles animaux de récompense et de renforcement sont exhaustifs et bien validés et incluent l’auto-administration de drogue par voie intraveineuse, la préférence de lieu conditionné et des seuils de récompense du cerveau réduits. Modèles animaux du retrait / affect négatif comprennent l’aversion conditionnée (plutôt que la préférence) conditionnée par un lieu envers le sevrage précipité ou spontané de l’administration chronique d’un médicament, l’augmentation des seuils de récompense cérébrale et l’augmentation du nombre de personnes à la recherche de drogues induite par la dépendance (Tableau 2). Les rongeurs augmenteront l’auto-administration intraveineuse ou orale de médicaments avec un accès prolongé aux médicaments et pendant le sevrage de l’état dépendant, mesurée à la fois par une administration accrue de médicaments et par un travail accru pour obtenir le médicament. Une telle augmentation de l'auto-administration chez des animaux dépendants a été observée avec la cocaïne, la méthamphétamine, la nicotine, l'héroïne et l'alcool (Ahmed et al., 2000; Ahmed et Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Ce modèle constituera un élément clé pour l'évaluation du rôle des systèmes de stress cérébral dans la dépendance décrit ci-dessous.

Modèles animaux de soif (préoccupation / anticipation stade) impliquent la réintégration de la demande de drogue après extinction des drogues elles-mêmes, par des indices liés à la drogue et par l'exposition à des facteurs de stress (Shaham et al., 2003) (Tableau 1). Le rétablissement induit par le médicament implique d'abord l'extinction, puis une injection d'amorçage du médicament. Le temps de réponse ou la quantité de réponses sur le levier précédemment éteint sont supposées refléter la motivation du comportement à la recherche de drogue. De même, les stimuli liés à la drogue ou associés à la drogue peuvent relancer le comportement de recherche de drogue (réintégration induite par le signal). La réintégration induite par le stress implique l'application de facteurs de stress aigus qui réintègrent le comportement de recherche de drogue chez les animaux qui ont été retirés de la drogue. Ces facteurs de stress peuvent inclure des facteurs de stress physiques tels que les chocs de pied, les facteurs de stress psychologiques tels que la contention ou des facteurs de stress pharmacologiques tels que la yohimbine (Shaham et al., 2003). Une abstinence prolongée peut être définie chez les rats ayant des antécédents de dépendance, après la fin du sevrage physique aigu, durant laquelle une augmentation de la consommation d'éthanol par rapport au niveau initial persiste et une sensibilité accrue au stress (par exemple, 2 – 8 plusieurs semaines après le sevrage de l'éthanol chronique). L'abstinence prolongée a été associée à des seuils de récompense cérébrale plus élevés et à une sensibilité accrue aux comportements analogues à ceux de l'anxiété, persistants après un sevrage aigu chez les animaux ayant des antécédents de dépendance. La réévaluation induite par le stress de la recherche de drogues et la réintégration des états semblables à de l’anxiété pendant l’abstinence prolongée seront utilisées dans la présente revue pour explorer le rôle des systèmes de stress cérébral dans la préoccupation-anticipation (envie) du cycle de la dépendance (Tableau 2).

La thèse de cette revue est qu'un élément clé du processus de toxicomanie implique une interaction profonde avec les systèmes de stress du cerveau et une dérégulation des systèmes anti-stress du cerveau afin de produire l'état émotionnel négatif qui devient la motivation puissante pour la recherche de drogue associée à une utilisation compulsive dans le corps humain. retrait / affect négatif ainsi que préoccupation / anticipation (envie) des étapes du cycle de la dépendance. La consommation chronique de drogues a longtemps été associée à des réactions exagérées aux facteurs de stress, et ces réponses exagérées contribuent à la toxicomanie (Himmelsbach, 1941). La délimitation des éléments clés des neurocircuits hormonaux mais aussi du stress cérébral a jeté les bases de nouvelles connaissances sur la physiopathologie de la toxicomanie.

1.3. Motivation, processus de l'adversaire et stress

La motivation est un état qui guide le comportement face aux changements de l’environnement (Hebb, 1949) et partage des caractéristiques communes avec nos concepts d’excitation (Pfaff, 2006). Les états de motivation tirent leur énergie du milieu externe (incitations) ou du milieu interne (états ou motivations centraux). En tant que tels, la motivation ou les états de motivation ne sont pas constants et varient dans le temps, mais on suppose depuis longtemps qu’ils ont des contraintes homéostatiques. Dans le contexte de la dynamique temporelle, Solomon et Corbit ont inextricablement lié le concept de motivation à des états hédoniques, affectifs ou émotionnels en dépendance par la théorie de la motivation du processus opposant (Salomon et Corbit, 1974) (Tableau 1).

Plus récemment, la théorie des processus des opposants a été étendue aux domaines des neurocircuits et de la neurobiologie de la toxicomanie d'un point de vue physiologique (Koob et Le Moal, 2008). On suppose que les processus contre-adaptatifs, tels que les processus opposés, qui font partie de la fonction de limitation homéostatique normale de la récompense, ne retournent pas dans la plage homéostatique normale et produisent ainsi les déficits de récompense qui prédominent dans la dépendance. Ces processus contre-adaptatifs ont été supposés être médiés par deux processus: les neuro-adaptations intra-système et les neuro-adaptations entre systèmes (Koob et Bloom, 1988) (Tableau 1).

Pour la présente revue, les systèmes activés en tant que neuroadaptations entre systèmes sont supposés impliquer les systèmes de stress du cerveau et les systèmes anti-stress du cerveau. Ces circuits peuvent également être conceptualisés comme un mécanisme homéostatique anti-arrière (Koob et Le Moal, 2008). Dans ce cadre, la toxicomanie est conceptualisée comme un cycle de dérégulation en spirale des mécanismes de récompense / anti-cerveau cérébraux qui augmente progressivement, aboutissant à l’utilisation compulsive du médicament. Le but de cette revue est d'explorer les changements neuro-adaptatifs qui se produisent dans les systèmes de stress et d'antistress du cerveau afin de prendre en compte l'état émotionnel négatif qui motive la compulsivité de la dépendance.

1.4 Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est défini par trois structures principales: le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, le lobe antérieur de l’hypophyse et la glande surrénale (pour plus de détails, reportez-vous à la section intitulée Turnbull et Rivier, 1997). Les neurones neurosécrétoires de la subdivision parvocellulaire médiane du noyau paraventriculaire synthétisent et libèrent la CRF dans les vaisseaux sanguins portes qui pénètrent dans la glande pituitaire antérieure. Liaison du CRF au CRF₁ récepteur sur les corticotropes hypophysaires induit la libération de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) dans la circulation systémique. L’ACTH, à son tour, stimule la synthèse des glucocorticoïdes et la sécrétion par le cortex surrénalien. La vasopressine libérée par les neurones parvocellulaires du noyau paraventriculaire produit des effets synergiques sur la libération d’ACTH sous la médiation de la vasopressine V_1b récepteurs. L'axe HPA est finement réglé via une réaction négative des glucorticoïdes en circulation qui agissent sur le récepteur des glucocorticoïdes, une protéine cytosolique qui agit via le noyau et les mécanismes de transcription, dans deux zones principales du cerveau: le noyau paraventriculaire et l'hippocampe. Les neurones hypophysiotropes du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus sont innervés par de nombreuses projections afférentes, notamment à partir du tronc cérébral, d'autres noyaux hypothalamiques et de structures limbiques du cerveau antérieur.

1.5. Amygdala étendu: interface entre stress et dépendance

De nouvelles observations fonctionnelles ont corroboré l’hypothèse selon laquelle les substrats neuroanatomiques de nombreux effets de motivation des processus opposés associés à la toxicomanie peuvent impliquer un circuit neuronal commun qui forme une entité distincte dans le cerveau antérieur basal, appelé «amygdale étendue».Koob et Le Moal, 2001). L'amygdale élargie représente une macrostructure composée de plusieurs structures basales du cerveau antérieur: le noyau du lit de la strie terminale, l'amygdale médiale centrale et une zone de transition dans la partie postérieure du noyau accumbens (c'est-à-dire la coquille postérieure) (Heimer et Alheid, 1991). Ces structures présentent des similitudes en termes de morphologie, d'immunohistochimie et de connectivité, et elles reçoivent des connexions afférentes des cortex limbiques, de l'hippocampe, de l'amygdale basolatérale, du cerveau moyen et de l'hypothalamus latéral. Les connexions efférentes de ce complexe comprennent le pallidum ventral médial postérieur (sublenticulaire), la région tegmentale ventrale, diverses projections du tronc cérébral, et peut-être le plus intriguant du point de vue fonctionnel, une projection considérable vers l'hypothalamus latéral (Heimer et Alheid, 1991). Les éléments clés de l’amygdale élargie comprennent non seulement les neurotransmetteurs associés aux effets de renforcement de l’abus de drogues, mais également des composants majeurs des systèmes de stress cérébral associés au renforcement négatif de la dépendance (Koob et Le Moal, 2005). Le rôle de mécanismes neuropharmacologiques spécifiques associés aux systèmes de stress cérébral et à l'amygdale étendue sera exploré dans les sections ci-dessous.

2.1. Facteur libérant de la corticotropine

Le facteur de libération de corticotropine est un polypeptide d’acides aminés 41 qui contrôle les réponses hormonale, sympathique et comportementale aux facteurs de stress. Une immunoréactivité substantielle de type CRF est présente dans le néocortex, l’amygdale élargie, le septum médial, l’hypothalamus, le thalamus, le cervelet et les noyaux autonomes du tronc cérébral et du cerveau postérieur (Swanson et al., 1983) (Figure 1). Le CRF₁ Le récepteur a une expression abondante et généralisée dans le cerveau qui chevauche de manière significative la distribution du CRF et de l'urocortine 1. La découverte d'autres peptides présentant une homologie structurale, notamment la famille des urocortines (urocortines 1, -2 et -3), a suggéré de vastes rôles de neurotransmetteurs pour les systèmes CRF dans les réponses comportementales et autonomes au stress (Bale and Vale, 2004) (voir Données supplémentaires disponibles en ligne). Urocortin 1 se lie à la fois au CRF₁ et CRF₂ récepteurs et a une distribution neuroanatomique différente de celle du CRF. Les urocortines de type 2, l’urocortine 2 (Reyes et al., 2001) et l'urocortine 3 (Lewis et al., 2001), diffèrent de l'urocortine 1 et du CRF par leurs profils neuroanatomiques, neuropharmacologiques et de distribution et sont des CRF sélectifs endogènes₂ agonistes.

 

Figure 1

Localisation et projections des systèmes de stress cérébral - Facteur libérant de la corticotropine

Le CRF dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus contrôle la réponse hypophysaire des surrénales au stress (Turnbull et Rivier, 1997). Des modifications progressives de l'axe HPA sont observées au cours de la transition d'une administration aiguë à une administration chronique de drogues. L’administration aiguë de la plupart des substances psychoactives chez les animaux active l’axe HPA et peut tout d’abord faciliter l’activité dans les circuits de motivation du cerveau, faciliter la récompense du médicament et, partant, faciliter l’acquisition du comportement de recherche de drogue (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza et Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Avec l'administration répétée de cocaïne, d'opiacés, de nicotine et d'alcool, ces modifications aiguës sont atténuées ou dérégulées (Kreek et Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob et Kreek, 2007; Sharp et Matta, 1993; Semba et al., 2004). Une hypothèse de départ était que la réactivité atypique aux facteurs de stress contribue à la persistance et à la rechute de cycles de dépendance aux opioïdes. Cette hypothèse a ensuite été étendue à d'autres drogues d'abus (Kreek et Koob, 1998).

De manière importante pour la thèse actuelle, les taux élevés de glucocorticoïdes en circulation peuvent contribuer à fermer l'axe HPA, mais peuvent «sensibiliser» les systèmes de CRF dans le noyau central de l'amygdale et les systèmes de noradrénaline dans l'amygdale basolatérale, connus pour leur implication dans les réponses comportementales. aux facteurs de stress (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson et Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Ainsi, bien que l’activation de l’axe HPA puisse caractériser l’utilisation initiale du médicament et la frénésie / intoxication phase de la dépendance, l’activation du HPA peut également conduire à l’activation ultérieure de systèmes de stress cérébral extrahypothalamiques qui caractérisent la maladie. retrait / affect négatif stade de dépendance (Kreek et Koob, 1998; Koob et Le Moal, 2005; Koob et Kreek, 2007) (Figure 2).

 

Figure 2

Effets du retrait du médicament sur les niveaux de CRF dans l'amygdale

Des preuves substantielles suggèrent maintenant que les systèmes de CRF extrahypothalamiques cérébraux sont activés au cours du développement de la dépendance à l'alcool, et que cette activation a une signification motivationnelle. Au cours du sevrage à l'éthanol, la libération de CRF augmente dans le noyau central de l'amygdale et le noyau du lit de la strie terminale de rats dépendants (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Figures 1B ainsi que And2), 2), et on suppose que cette dysrégulation des systèmes de CRF cérébrale sous-tend l'amélioration des comportements analogues à l'anxiété et de l'auto-administration accrue d'éthanol associée au sevrage à l'éthanol. Soutenant cette hypothèse, la CRF systémique₁ antagonistes (Overstreet et al., 2004) ou le sous-type antagonistes non sélectifs du récepteur du CRF CRF α-hélicoïdal_9-41 et D-Phe CRF_12-41 lorsqu'il est injecté par voie intracérébroventriculaire (Baldwin et al., 1991) ou directement dans le noyau central de l’amygdale (Rassnick et al., 1993) réduction du comportement anxieux provoqué par le sevrage à l'éthanol.

L’exposition à des cycles répétés de vapeur chronique d’éthanol induisant une dépendance a entraîné une augmentation substantielle de la consommation d’éthanol chez le rat, tant pendant le sevrage aigu que pendant l’abstinence prolongée (sevrage 2 quelques semaines après le sevrage aigu) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Administration intracérébroventriculaire et administration intracérébrale directe dans le noyau central de l'amygdale d'un CRF₁/ CRF₂ L’antagoniste peptidique a bloqué sélectivement l’augmentation de l’auto-administration d’éthanol induite par la dépendance pendant le sevrage aigu (Valdez et al., 2004). Injections systémiques de CRF à petite molécule₁ antagonistes ont également bloqué l'augmentation de l'apport en éthanol associé au sevrage aigu de l'éthanol (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figure 3). Un CRF₂ L'agoniste injecté dans le noyau central de l'amygdale a eu un effet similaire en réduisant l'augmentation de l'auto-administration d'éthanol associée au sevrage aigu, suggérant un rôle pour le CRF.₂ récepteurs opposés à celui du CRF₁ récepteurs modulant l’apport en éthanol chez les animaux dépendants (Funk et Koob, 2007). Les antagonistes du FRC injectés par voie intracérébroventriculaire ou systémique ont également bloqué les réponses de type anxiété potentialisées aux facteurs de stress observées pendant une abstinence prolongée (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) et l’auto-administration accrue d’éthanol associée à une abstinence prolongée (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Aucun des antagonistes du CRF n’a eu d’effet sur l’auto-administration de l’éthanol chez des rats non dépendants (Valdez et al., 2004). Ces données suggèrent un rôle important pour la CRF, principalement dans le noyau central de l'amygdale, dans la médiation de l'auto-administration accrue associée à la dépendance.

 

Figure 3

Effet du CRF₁ Antagoniste des récepteurs de l'auto-administration d'alcool et de nicotine chez les rats dépendants

Expression accrue de CRF₁ l’éthanol induit par le stress chez les rats prédisposés à l’alcool en Sarde Marchigian (msP) (Hansson et al., 2006) ainsi que chez des animaux non génétiquement sélectionnés dans un état postdépendant (Sommer et al., 2008). Dans la lignée de rats MSP génétiquement sélectionnée, la préférence pour l’éthanol a été corrélée à un polymorphisme génétique de crhr1 promoteur et une augmentation de CRF₁ la densité dans l'amygdale ainsi qu'une sensibilité accrue au stress et une sensibilité accrue à un CRF₁ antagoniste (Hansson et al., 2006). Chez des rats non génétiquement sélectionnés exposés à des cycles répétés d'intoxication à l'éthanol et de dépendance, un CRF₁ antagoniste bloqué l'augmentation de la consommation d'éthanol associée à une abstinence prolongée, un effet qui a coïncidé avec une régulation à la hausse du CRF₁ gène et régulation négative du CRF₂ gène dans l'amygdale (Sommer et al., 2008). Adolescents homozygotes pour l'allèle C de R1876831 situé sur un intron susceptible d'influencer la transcription de la CRF₁ Le gène du récepteur a bu plus d’alcool à la fois et avait un taux de consommation élevé au cours de sa vie lié à des événements négatifs de la vie par rapport aux sujets porteurs de l’allèle T (Blomeyer et al., 2008). Ces résultats suggèrent la possibilité excitante que certains polymorphismes mononucléotidiques dans la population humaine puissent prédire la vulnérabilité à certains sous-types de syndromes de consommation excessive et, peut-être plus excitant, prédire la réactivité à l'utilisation d'antagonistes du récepteur du CRF dans le traitement de l'alcoolisme.

Des interactions similaires avec le CRF ont été observées avec la dépendance associée à la cocaïne, à l'héroïne et à la nicotine. L’administration chronique de cocaïne produit une réponse anxieuse qui est bloquée par l’administration intracérébroventriculaire d’un CRF₁/ CRF₂ antagoniste (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Un CRF₁/ CRF₂ antagoniste peptidique injecté dans le noyau central de l'amygdale et administration systémique de CRF₁ Les antagonistes bloquaient l'aversion pour le lieu conditionné associée au sevrage précipité d'opiacés (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Le sevrage des opioïdes a également augmenté la libération de CRF dans l’amygdale, mesurée par microdialyse in vivo (Weiss et al., 2001). CRF₁ les souris knock-out n’ont pas montré d’aversion des lieux conditionnés pour le sevrage des opioïdes ni d’augmentation induite par les opioïdes de l’ARNm de la dynorphine dans le noyau accumbens (Contarino et Papaleo, 2005). Une injection d'antagoniste du CRF par voie intracérébroventriculaire a bloqué les effets de type anxiogène du sevrage d'injections en bolus de nicotine (Tucci et al., 2003). Les effets de type anxiogène du sevrage précipité de la nicotine chronique ont également été bloqués par un CRF₁ antagoniste du récepteur (George et al., 2007) (Figure 2). Un CRF₁/ CRF₂ antagoniste peptidique a également bloqué l’augmentation des seuils de récompense du cerveau induite par le retrait de la nicotine (Bruijnzeel et al., 2007). L’accès continu à l’auto-administration intraveineuse de cocaïne pour 12 hr, le sevrage précipité d’opioïdes et le sevrage précipité de nicotine ont augmenté la libération de CRF dans l’amygdale au cours du sevrage, mesurée par microdialyse in vivo (Richter et Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figure 2). Administration systémique de la CRF₁ antagonistes ont inversé l'augmentation de l'auto-administration de cocaïne, d'héroïne et de nicotine associée à un accès prolongé (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla et GFK, données non publiées).

Le rôle de la CRF dans la réintégration de la recherche de drogue induite par le stress suit un schéma de résultats similaire à celui des effets analogues à l’anxiété du sevrage aigu et de l’augmentation de la consommation de drogue induite par la dépendance (pour plus de détails, voir: Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figure 1B). CRF mixte₁/ CRF₂ antagonistes injectés par voie intracérébroventriculaire et / ou CRF₁ Les antagonistes à petite molécule ont bloqué le rétablissement induit par le stress de la consommation de cocaïne, d'opiacés, d'alcool et de nicotine (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu et Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Ces effets ont été reproduits avec des injections intracérébrales d’un mélange CRF₁/ CRF₂ CRF antagoniste ou petite molécule₁ antagoniste dans le noyau du lit de la strie terminale, du raphé médian et de la région du tegmental ventral, mais pas dans l'amygdale ni le noyau accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb et Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), suggérant que différents sites, tels que le noyau du lit de la stria terminale, le raphé médian et la région tégmentale ventrale, peuvent jouer un rôle important dans la rechute induite par le stress, contrairement au rôle de la CRF dans l'auto-administration de médicaments induite par la dépendance a été localisé dans le noyau central de l’amygdale (Funk et al., 2006).

En résumé, les systèmes de CRF extrahypothalamiques jouent un rôle dans la médiation des effets analogues à l’anxiété du sevrage aigu, de l’augmentation de la consommation de drogues associée à la dépendance et de la réintégration induite par le stress de toutes les principales drogues faisant l’abus, y compris les psychostimulants, les opioïdes, l’éthanol, nicotine et (avec des études limitées) des cannabinoïdes. Beaucoup de ces effets ont été localisés dans l’amygdale élargie, et le retrait aigu de tous les principaux médicaments d’abus augmentait la libération de CRF dans le noyau central de l’amygdale, mesurée par microdialyse in vivo (Figures 1B ainsi que Et2) .2). Ce schéma de résultats suggère un rôle majeur pour la CRF dans la médiation des états émotionnels négatifs qui ont une importance motivationnelle dans le maintien de l’état dépendant (Koob et Le Moal, 2005; Bruijnzeel et Gold, 2005).

2.2. Norépinéphrine

La norépinéphrine est un neurotransmetteur bien établi dans le système nerveux central, dont la distribution est généralisée dans tout le cerveau (Figure 4) et a des hypothèses sur les fonctions dans l'éveil, l'attention, le stress, l'anxiété et les troubles affectifs (voir Données supplémentaires). Les corps cellulaires des systèmes de noradrénaline du cerveau prennent naissance dans les pons et le tronc cérébral. Le locus coeruleus dans les pons dorsaux est la source de la voie noradrénergique dorsale vers les cortex et l'hippocampe, et les projections du tronc cérébral convergent dans le faisceau noradrénergique ventral pour innerver le cerveau antérieur et l'hypothalamus.

 

Figure 4

Localisation et projections des systèmes de stress cérébral - norépinéphrine

La norépinéphrine se lie à trois familles distinctes de récepteurs - α₁, un₂et β-adrénergiques, chacun avec trois sous-types de récepteurs (Rohrer et Kobilka, 1998). L'α₁ la famille de récepteurs comprend α_1a, un_1bet α_1d. Chaque sous-type active la phospholipase C et α₂ et sont couplés au second système messager de l’inositol phosphate via la protéine G G_q. Un α actif au centre₁ La prazosine est l'antagoniste des récepteurs utilisé dans la recherche sur la toxicomanie. L'α₂ la famille comprend α_2a, un_2bet α_2c. Chaque sous-type inhibe l'adénylate cyclase par couplage à la protéine G inhibitrice G_i. Deux α₂ Les médicaments couramment utilisés dans la recherche sur la toxicomanie sont les α₂ la clonidine agoniste et l'α₂ yohimbine antagoniste. Parce que l'α₂ On suppose que le récepteur est présynaptique, ces médicaments inhibent et facilitent la fonction noradrénergique, respectivement. La famille des récepteurs β-adrénergiques comprend β₁, β₂, et β₃. Chaque sous-type active l'adénylate cyclase par couplage à la protéine G, G_s. Peu de médicaments β-adrénergiques ont été explorés dans la recherche sur la toxicomanie, à l'exception de l'antagoniste β-adrénergique, le propranolol, probablement à cause de la faible biodisponibilité cérébrale.

Le retrait de morphine précipité augmente la libération de noradrénaline dans le noyau central de l’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Le noradrénergique α₂ L'agoniste, la clonidine, un antagoniste fonctionnel de la noradrénaline ayant des actions présynaptiques, a bloqué la suppression des réponses lors de la prise de nourriture pendant le sevrage des opioïdes, une mesure de la composante motivationnelle du sevrage des opioïdes (Sparber et Meyer, 1978) et les effets de stimulus aversifs (aversions du lieu conditionnées) du sevrage des opioïdes (Schulteis et al., 1998). On a observé une augmentation du comportement de type anxiété pendant le sevrage de la cocaïne et de la morphine chez le rat et elle était bloquée par les antagonistes β-adrénergiques propanolol et l'aténolol (Harris et Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Des effets similaires ont été observés avec des injections directes d'un antagoniste β-adrénergique directement dans le noyau central de l'amygdale (Rudoy et van Bockstaele, 2007). Antagonistes fonctionnels de la norépinéphrine (β₁ antagoniste et α₂ agoniste) injecté dans le noyau latéral du lit de la strie terminale bloqué par des aversions localisées induites par le sevrage des opiacés précipités (Delfs et al., 2000) et les antagonistes β-adrénergiques ont des effets similaires lorsqu’ils sont injectés dans le noyau central de l’amygdale (Watanabe et al., 2003). Des études qui ont davantage localisé les effets de la norépinéphrine sur le sevrage des opioïdes au volant ont montré que les lésions du faisceau de noradrénergiques ventrales atténuaient le sevrage des opioïdes (Delfs et al., 2000), mais des lésions presque complètes du faisceau noradrénergique dorsal du locus coeruleus associé à la neurotoxine 6-hydroxydopamine n’ont pas permis de bloquer l’aversion pour la place produite par l’aversion pour la place induite par le retrait des opioïdes (Caille et al., 1999). Conformément aux études sur les effets aversifs du sevrage des opioïdes, le α₁ la prazosine, antagoniste de la noradrénaline, a réduit l'auto-administration de l'héroïne chez des rats dépendants à accès prolongé (Greenwell et al., 2008). La prazosine a également bloqué de manière sélective la motivation accrue à l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse selon un schéma à rapports progressifs chez des rats ayant un accès étendu à la drogue (une procédure supposée engendrer une dépendance) (Wee et al., 2008). Les rats à accès étendu ont montré une diminution du nombre de neurones avec α₁ immunoréactivité de type adrénergique dans le noyau du lit de la strie terminale, ce qui suggère que le₁ système noradrénergique dans le noyau du lit de la stria terminalis peut également être impliqué dans la dépendance à la cocaïne (Wee et al., 2008).

Des preuves substantielles se sont également accumulées, suggérant que, chez les animaux et les humains, les systèmes noradrénergiques centraux sont activés au cours du sevrage aigu de l'éthanol et pourraient avoir une signification sur le plan motivationnel. Le sevrage alcoolique chez l’homme est associé à l’activation de la fonction noradrénergique et les signes et symptômes du sevrage alcoolique chez l’homme sont bloqués par le blocage post-synaptique des récepteurs β-adrénergiques (Romach et Sellers, 1991). Les signes de sevrage de l'alcool sont également bloqués chez les animaux par l'administration de α₁ antagonistes β-adrénergiques et blocage sélectif de la synthèse de la noradrénaline (Trzaskowska et Kostowski, 1983). Chez les rats dépendants, le α₁ la prazosine, un antagoniste, a bloqué sélectivement l’augmentation de la consommation liée au sevrage aigu (Walker et al., 2008). Ainsi, des données convergentes suggèrent que la perturbation de la fonction noradrénergique bloque le renforcement par l'éthanol, que la neurotransmission noradrénergique est renforcée pendant le sevrage à l'éthanol et que les antagonistes fonctionnels noradrénergiques peuvent bloquer les aspects du sevrage à l'éthanol.

L’auto-administration chronique de nicotine (23 hr access) augmente la libération de noradrénaline dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus et de l’amygdale, mesurée par microdialyse in vivo (Fu et al., 2001, 2003). Cependant, au cours de la phase d'entretien tardif de 23 avant l'accès à la nicotine, la libération de noradrénaline n'était plus élevée dans l'amygdale, suggérant un effet de type insensibilisation / tolérance (Fu et al., 2003).

Le rôle de la norépinéphrine dans la réinsertion induite par le stress suit également un schéma de résultats similaire à celui des effets analogues à l’anxiété du sevrage aigu et de l’augmentation de la consommation de médicaments induite par la dépendance (pour de plus amples informations, voir Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). L'α₂ La clonidine, agoniste adrénergique, a diminué la réintégration, induite par le stress, de la recherche de cocaïne, d'opiacés, d'alcool et de nicotine (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). L'α₂ yohimbine antagoniste rétabli à la recherche de drogue (Lee et al., 2004). Des études limitées portant sur des injections intracérébrales ont également localisé les effets du blocage fonctionnel du système noradrénaline sur la restauration induite par le stress des préférences de lieux conditionnées par la morphine pour le noyau du lit de la stria terminalis (Wang et al., 2001). Les antagonistes β-adrénergiques administrés par voie systémique ont également bloqué la réintégration induite par le stress de la recherche de cocaïne (Leri et al., 2002).

2.3. Système opioïde Dynorphin / κ

Les dynorphines sont des peptides opioïdes dérivés du précurseur de la prodynorphine et contenant la séquence leucine (leu) -enképhaline au niveau de la partie N-terminale de la molécule. Elles sont les ligands endogènes supposés du récepteur opioïde κ (Chavkin et al., 1982). Les dynorphines ont une distribution étendue dans le système nerveux central (Watson et al., 1982) (Figure 5) et jouent un rôle dans une grande variété de systèmes physiologiques, y compris la régulation neuroendocrinienne, la régulation de la douleur, l'activité motrice, la fonction cardiovasculaire, la respiration, la régulation de la température, le comportement alimentaire et la réactivité au stress (Fallon et Leslie, 1986) (voir Données supplémentaires). Les produits possibles du traitement de la prodynorphine incluent la dynorphine A (1-17), la dynorphine A (1-8) et la dynorphine B (1-29). La distribution immunocytochimique des dynorphines A et -B montre des corps cellulaires et des terminaux significatifs dans des zones cérébrales importantes pour la toxicomanie, telles que le noyau accumbens, le noyau central de l’amygdale, le noyau du lit de la strie terminale et l’hypothalamus (Fallon et Leslie, 1986). Les dynorphines se lient aux trois récepteurs opioïdes mais manifestent une préférence pour les récepteurs κ (Chavkin et al., 1982). L’activation du système récepteur dynorphin / κ produit des actions similaires à celles des autres opioïdes, mais souvent opposées à celles des récepteurs opioïdes μ dans le domaine de la motivation, dans lesquelles les dynorphines produisent des effets dysphoriques aversifs chez les animaux et les humains (Shippenberg et al., 2007).

 

Figure 5

Localisation et projections de systèmes de stress cérébral - Dynorphine

On a longtemps supposé que la dynorphine médiatisait des états émotionnels négatifs. Les agonistes des récepteurs κ produisent des aversions de lieu (Shippenberg et al., 2007) et la dépression et la dysphorie chez l'homme (Pfeiffer et al., 1986). L'activation des systèmes de dynorphines dans le noyau accumbens a longtemps été associée à l'activation des systèmes de dopamine par la cocaïne et l'amphétamine. Activation de la dopamine D₁ Les récepteurs stimulent une cascade d'événements conduisant finalement à la phosphorylation de la protéine CREB (CREB) et à des altérations ultérieures de l'expression des gènes, notamment l'activation de l'expression de l'ARNm de la protachykinine et de la prodynorphine. L’activation subséquente des systèmes de dynorphines pourrait contribuer au syndrome dysphorique associé à la dépendance à la cocaïne et également à la diminution de la libération de dopamine (Nestler, 2005). L’activation des systèmes à la dynorphine peut également induire une composante dysphorique du stress (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Les preuves du rôle du système opioïde dynorphine / κ dans les actions neuroadaptives d'autres drogues d'abus reposent à la fois sur des études biochimiques et antagonistes. Des preuves substantielles suggèrent que le peptide dynorphine et l’expression des gènes sont activés dans le striatum, le striatum ventral et l’amygdale lors de l’administration aiguë et chronique de cocaïne et d’alcool (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Les régimes chroniques de consommation excessive de cocaïne augmentent la densité de récepteurs opioïdes μ et κ dans le noyau accumbens, le cortex cingulaire et l’amygdale basolatérale (Unterwald et al., 1994).

Un agoniste κ hautement sélectif, lorsqu’il était administré de manière chronique via minipump, potentialisait l’effet de privation d’alcool chez les rats ayant une expérience prolongée de traitement à l’éthanol, mais l’injection aiguë d’un antagoniste du traitement κ n’avait pas d’effet effets aversifs des agonistes κ (Holter et al., 2000). L’hypothèse selon laquelle la dynorphine fait partie des systèmes émotionnels négatifs recrutés dans une dépendance est directement corroborée par l’observation selon laquelle la nor-binaltorphimine, lorsqu'elle est injectée par voie intracérébroventriculaire ou systémique, a bloqué l’auto-administration d’éthanol chez des animaux dépendants mais non dépendants (Walker et Koob, 2008; BM Walker et GFK, données non publiées). Les souris knock-out κ ont également consommé moins d’éthanol lors d’un test à deux bouteilles utilisant des doses croissantes d’éthanol (Kovacs et al., 2005).

Il a été démontré que le sevrage aux opiacés augmente les niveaux de dynorphine dans l’amygdale (Rattan et al., 1992) et le noyau accumbens (Turchan et al., 1997). Les animaux ayant des antécédents d’auto-administration d’héroïne ont présenté une augmentation des niveaux de dynorphine A et -B dans le striatum juste avant la prochaine session d’auto-administration programmée (Cappendijk et al., 1999). Le traitement intracérébroventriculaire à la dynorphine A a diminué la libération de dopamine stimulée par l’héroïne et augmenté de manière significative l’auto-administration de l’héroïne au cours de séances quotidiennes de traitement par 5, alors qu’un antagoniste de la K avait les effets opposés (Xi et al., 1998).

Le stress augmente l'activité de la dynorphine, suggérant une interaction potentielle avec les systèmes de CRF. Le blocage de l'activité de la dynorphine, via un antagonisme des récepteurs κ ou une perturbation du gène de la prodynorphine, a bloqué le rétablissement induit par le stress de la préférence de place induite par la cocaïne chez la souris (McLaughlin et al., 2003) et bloqué le rétablissement du comportement de recherche de cocaïne induit par le stress (Beardsley et al., 2005). Le stress de la nage forcée et l'inévitable sabrage au pied ont provoqué des aversions localisées chez les souris bloquées par un antagoniste du gène K et l'inactivation de la dynorphine. Dans ce cas, on a émis l'hypothèse que la CRF produirait son effet aversif via une CRF.₂ interaction récepteur-dynorphine (Land et al., 2008). Il existe également des preuves montrant que la restauration du comportement de recherche de drogue via l'activation des récepteurs opioïdes K est médiée par la CRF et que la restauration de la recherche de cocaïne induite par un agoniste K a été bloquée par une CRF.₁ antagoniste (Valdez et al., 2007). Ainsi, le système dynorphine / κ imite l’administration de stresseurs chez les animaux en produisant des effets aversifs et en induisant un comportement de recherche de drogue. Cette réponse aversive peut impliquer des interactions réciproques avec le noyau accumbens dopamine et le système de CRF extrahypothalamique du cerveau.

2.4. Orexin

Les neurones contenant de l'orexine (également connus sous le nom d'hypocrétine) proviennent exclusivement de l'hypothalamus latéral et se propagent largement dans tout le cerveau (Peyron et al., 1998), avec une innervation dense des sites anatomiques impliqués dans la régulation des états d'éveil, de motivation et de stress (Baldo et al., 2003) (Figure 6) (voir Données supplémentaires). L'orexine A et l'orexine B ont des actions médiées par deux récepteurs couplés aux protéines G, OX₁ et OX₂ (également appelés hypocrétine 1 et -2, respectivement, mais orexine A, orexine B, OX₁et OX₂ sont la nomenclature acceptée de l'Union internationale de pharmacologie). BŒUF₁ a une plus grande affinité pour l'orexine A et l'OX₂ a la même affinité pour l'orexine A et pour -B (Sakurai et al., 1998). Les neuropeptides d'orexine, l'orexine A et l'orexine B, interagissent avec les systèmes noradrénergique, cholinergique, sérotoninergique, histaminergique et dopaminergique, en plus de l'axe HPA, pour réguler la régulation veille-sommeil, l'homéostasie énergétique et les fonctions de motivation, neuroendocriniennes et cardiovasculaires (Sutcliffe et de Lecea, 2002).

 

Figure 6

Localisation et projections des systèmes de stress cérébral - Orexin (Hypocrétine)

Un rôle des systèmes d'orexine dans les processus neuroadaptifs liés à la dépendance a été émis comme hypothèse sur la base d'une fonction d'éveil du cerveau. Les neurones à Orexine ont été impliqués dans la recherche de drogues. Les neurones à orexine de l’hypothalamus latéral sont activés par des signaux associés à des récompenses, telles que des aliments ou des médicaments, et la stimulation exogène des neurones à hypexhalamus latéral ou à l’exexine rétablit le comportement de recherche de drogues éteint chez les rongeurs (Harris et al., 2005). Injection d'un OX₁ antagoniste a diminué la préférence de place produite par la morphine (Narita et al., 2006).

En utilisant un modèle d’auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse, l’administration d’orexine A a rétabli le comportement de recherche de cocaïne précédemment éteint, mais au lieu de potentialiser la récompense, l’orexine A a induit un déficit durable de la récompense cérébrale (Boutrel et al., 2005). Le rétablissement du comportement de recherche de cocaïne par orexin a également été bloqué par des antagonistes des récepteurs noradrénergiques ou des récepteurs du CRF. Antagonisme de l'OX₁ les récepteurs ont empêché la réintégration, chez le rat, de comportements à la recherche de cocaïne induits par un choc de pied (Boutrel et al., 2005). En outre, le stress au pied a provoqué un effet sélectif sur l’activation des neurones orexine dans l’hypothalamus péri-nodo-médian, ce qui a conduit à l’hypothèse que les neurones orexine dans l’hypothalamus latéral induisent l’activation de récompense / excitation, alors que les neurones excitation / mémoire (Harris et Aston-Jones, 2006). L'orexine A, provenant peut-être de l'hypothalamus péri-cynodentaire, active les neurones exprimant le CRF dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et le noyau central de l'amygdale (Sakamoto et al., 2004). Les neurones CRF innervent les neurones orexine, probablement de l’amygdale étendue (Winsky-Sommerer et al., 2004), suggérant un nouveau système d'activation du stress réciproque. Globalement, ces résultats suggèrent une relation dynamique entre orexin et les voies de récompense / stress dans la régulation de la réintégration de comportements de recherche de drogue précédemment éteints. Des études sur le rôle de récepteurs spécifiques de peptides d'orexine et de sites cérébraux spécifiques sur les aspects motivationnels de la toxicomanie restent à explorer.

2.5. Vasopressine

La vasopressine, un peptide neuro-hypophysaire, agit en plus du rôle classique d'hormone antidiurétique dérivée de l'hypophyse postérieure (voir Données supplémentaires) dans le système nerveux central. La vasopressine est largement distribuée dans le cerveau en dehors de l'hypothalamus et les concentrations de vasopressine les plus élevées se trouvent dans les noyaux suprachiasmatiques et supraoptiques, mais des niveaux importants ont également été observés dans le septum et le locus coeruleus (Figure 7). On suppose que les neurones vasopressines innervant l'amygdale étendue dérivent des corps cellulaires situés dans le noyau du lit médial de la stria terminalis (de Vries et Miller, 1998). La vasopressine se lie à trois différents sous-types de récepteurs couplés aux protéines G: V_1a, V_1bet V₂. Le V₂ récepteur est exprimé presque exclusivement dans le rein, où il médie l'action antidiurétique de la vasopressine. Le V_1a Et V_1b les récepteurs sont localisés au cerveau et la distribution de la liaison aux récepteurs de la vasopressine est prédominante dans l'amygdale élargie du rat, avec des concentrations élevées dans le noyau latéral et supracapsulaire du noyau de la stria terminalis, le noyau central de l'amygdale et la coque du noyau accumbens (Veinante et Freund-Mercier, 1997).

 

Figure 7

Localisation et projections des systèmes de stress cérébral - Vasopressine

Les taux d’ARNm de la vasopressine ont augmenté sélectivement dans l’amygdale au cours du sevrage spontané précoce de l’héroïne, et une_1b SSR149415, un antagoniste des récepteurs, a bloqué le rétablissement du comportement de recherche d’héroïne, ce qui suggère que les systèmes à la vasopressine de l’amygdale peuvent être un élément clé des conséquences émotionnelles négatives du sevrage aux opioïdes (Zhou et al., 2008). L'exposition prolongée ou chronique à l'éthanol a diminué l'immunoréactivité de type vasopressine dans l'hypothalamus et le noyau du lit de la projection de la stria terminale vers le septum latéral (Gulya et al., 1991). Un V sélectif_1b L'antagoniste du récepteur a bloqué, en fonction de la dose, l'augmentation de l'auto-administration d'éthanol lors du sevrage chez des rats dépendants, mais n'a eu aucun effet chez les animaux non dépendants (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., résumé). À ce jour, peu d'études ont exploré les effets des antagonistes de la vasopressine sur la motivation dans des modèles animaux de dépendance ou de réintégration induite par le stress avec d'autres drogues. Cependant, la littérature suggérant que V_1b les antagonistes ont des profils de type anxiolytique (voir Données supplémentaires) et le fait que la vasopressine et ses récepteurs soient fortement exprimés dans l'amygdale élargie prête à croire que les systèmes de vasopressine dans l'amygdale élargie pourraient jouer un rôle dans l'augmentation de la consommation d'alcool associée à la dépendance.

3.1. Neuropeptide Y

Le neuropeptide Y (NPY) est un polypeptide d’acides aminés 36 doté d’activités orexigènes et anxiolytiques puissantes (voir Données supplémentaires). Le NPY est largement répandu dans le système nerveux central mais avec des concentrations élevées dans l’amygdale étendue (Adrian et al., 1983) (Figure 8). Plusieurs sous-types de récepteurs NPY ont été identifiés, le virus Y₁ Andy₂ les sous-types les plus impliqués dans les actions de stress et de drogue. Ils₁ Le récepteur a une large distribution dans tout le cerveau du rat, où il est surtout présent dans le cortex, le tubercule olfactif, l'hippocampe, l'hypothalamus et le thalamus (Parker et Herzog, 1999). La distribution de Y₂ les récepteurs est similaire à celle de Y₁ récepteurs, bien que Y₂ L’expression des récepteurs est moins abondante dans le cortex et le thalamus et plus abondante dans l’hippocampe (Parker et Herzog, 1999). Y₁ les récepteurs sont supposés être postsynaptiques et Y₂ récepteurs présynaptiques (Heilig et Thorsell, 2002).

 

Figure 8

Localisation et projections de systèmes antistress cérébraux - Neuropeptide Y

Le NPY administré par voie intracérébroventriculaire a bloqué le sevrage de l'éthanol (Woldbye et al., 2002). Des études ultérieures utilisant des modèles animaux de consommation d'alcool induite par la dépendance chez des rongeurs ont montré que l'administration de NPY par voie intracérébroventriculaire réduisait la consommation d'alcool à accès limité chez les rats Wistar s'ils présentaient des antécédents de dépendance à l'alcool suite à une exposition chronique intermittente aux vapeurs d'alcool (Thorsell et al., 2005). Le NPY administré par voie intracérébroventriculaire a également réduit la consommation d'alcool chez les rats élevés sélectivement pour une préférence élevée en alcool, mais n'a pas modifié la consommation d'alcool chez leurs homologues peu préférant l'alcool (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Les effets suppresseurs du NPJ administré par voie intracérébroventriculaire sur la consommation d'éthanol chez le rat P sont renforcés et prolongés après des périodes d'abstinence imposée par l'alcool (Gilpin et al., 2003). L’administration intracérébroventriculaire de NPY n’a pas affecté la consommation d’alcool non dépendant d’accès limité par les rats Wistar (Badia-Elder et al., 2001).

Etant donné la preuve que les effets analogues à l’anxiété du NPY sont médiés par le complexe amygdalien central ou basolatéral (Heilig et al., 1994), un site logique pour explorer la diminution de l'absorption excessive d'éthanol induite par le NPY est le noyau central de l'amygdale. Le sevrage à l’éthanol a diminué la protéine NPY dans les noyaux central et médian de l’amygdale (Roy et Pandey, 2002). L'injection d'un vecteur viral codant pour le prépro-NPY directement dans le noyau central de l'amygdale a permis de réduire la consommation d'alcool à accès continu chez les rats Long-Evans présentant un comportement analogue à celui de l'anxiété dans le labyrinthe élevé plus (Primeaux et al., 2006). Chez les rats Wistar ayant des antécédents de dépendance et de multiples périodes d’abstinence, la surexpression de NPY amygdala induite par un vecteur viral a réduit le comportement de type anxiété et produit une suppression à long terme de la consommation d’alcool (Thorsell et al., 2007). Chez les rats P ayant une longue consommation d’alcool, les perfusions de NPY directement dans le noyau central de l’amygdale ont inhibé la consommation d’alcool uniquement chez les rats P qui ont été soumis à des périodes d’abstinence imposée par l’alcool (Gilpin et al., 2008). Il a été démontré que les rats P présentaient des taux basaux de NPY dans le noyau central de l’amygdale et un comportement analogue à celui de l’anxiété, corrélativement, par rapport aux rats qui ne buvaient pas d’alcool (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Augmentation de l'activité du NPY dans le noyau central de l'amygdale, provoquée par des modifications de la fonction CREB ou l'administration directe de NPY, une diminution de l'apport en éthanol et un comportement analogue à celui de l'anxiété chez les rats P ayant de courts antécédents d'auto-administration (Pandey et al. 2005). Le NPY exogène administré dans le noyau central de l’amygdale a également diminué de manière significative la consommation d’alcool chez les rats dépendants de l’alcool, mais pas chez les témoins non dépendants (Gilpin et al., 2008), confirmant les résultats observés avec l'induction de l'activité du NPY induite par le vecteur viral (Thorsell et al., 2007).

Les deux y₁ Andy₂ les sous-types de récepteurs sont impliqués dans la consommation excessive d'alcool associée à la dépendance à l'alcool. Y₁ souris knock-out de récepteurs montrent une consommation accrue d'alcool (Thiele et al., 2002). En revanche, Y₂ Les souris knock-out récepteurs boivent beaucoup moins d’alcool (Thiele et al., 2004). Des études pharmacologiques ont confirmé que le blocage de Y₁ Les récepteurs augmentent l’absorption d’éthanol chez les souris fortement alcoolisées C57BL / 6 (Sparta et al., 2004) et le blocus de Y₂ la diminution de la consommation d'éthanol chez les animaux dépendants (Rimondini et al., 2005) et chez les animaux répondant à l’éthanol en solution sucrée (Thorsell et al., 2002). Y₁ souris knock-out et Y₁ antagonistes présentent un profil de type anxiogène, et Y₂ souris knock-out et Y₂ antagonistes présentent un profil de type anxiolytique, fournissant ainsi un lien important entre le système NPY, les réponses de type anxiété et la consommation d'alcool chez les animaux dépendants (Valdez et Koob, 2004). Combinées au travail considérable effectué chez les animaux dépendants, ces études suggèrent que le système NPY pourrait changer son impact sur la consommation d'alcool lors de la transition d'une consommation non dépendante à une consommation dépendante.

Ces études suggèrent que des modifications constitutives et induites par l'alcool de l'activité du NPY dans l'amygdale pourraient être impliquées non seulement dans la médiation de réponses analogues à une anxiété mais également dans les effets motivationnels de la dépendance à l'éthanol. L’une des hypothèses est que la diminution de l’activité du NPY, parallèlement à l’activité accrue de la CRF, pourrait constituer un motif de motivation pour une auto-administration accrue de l’alcool pendant le sevrage de l’alcool ou une abstinence prolongée entraînant une consommation excessive d’alcool (Heilig et al., 1994).

Le NPY a été impliqué dans la dépendance à d'autres drogues, mais la littérature existante n'est pas aussi complète. Le traitement chronique à l'héroïne a augmenté l'activité des neurones NPY mesurée par immunohistochimie dans le noyau paraventriculaire thalamique et le noyau du lit de la stria terminalis (D'Este et al., 2006). Le NPY administré par voie intracérébroventriculaire a bloqué les signes somatiques de sevrage de la morphine précipitée par la naloxone, un antagoniste des opioïdes, et ces changements comportementaux ont été accompagnés d'une diminution de lafos expression dans le locus coeruleus, le noyau septal latéral, les cortex gris, pectoraux cingulaires et frontaux gris péri-aqueducaux et le noyau septohippocampique (Clausen et al., 2001). Les analogues de peptides NPY et NPY administrés par voie intracérébroventriculaire ont diminué le sevrage précipité par la naloxone chez le rat (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptine (Orphanin FQ)

La nociceptine est le ligand endogène du récepteur du peptide nociceptine / orphanine FQ (NOP) (nomenclature acceptée par l'Union internationale de pharmacologie; le récepteur a également été désigné sous le nom de récepteur opioïde analogue à 1 ou récepteur ORL-1). ) (Mollereau et al., 1994). La nociceptine est un polypeptide d’acides aminés 17 apparenté structurellement au peptide opioïde dynorphine A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). La nociceptine ne se lie pas aux récepteurs μ, δ ou κ, et aucun opioïde connu ne se lie au récepteur NOP. Des études de cartographie cérébrale ont montré que la distribution neuroanatomique de la nociceptine et de son récepteur est distincte de celle d’autres peptides opioïdes et représente probablement des circuits de projection courts locaux (Neal et al., 1999) (Figure 9). La plus forte densité de nociceptine et de son récepteur se trouve dans le cortex, l’amygdale, le noyau de la strie terminale, le cortex préfrontal médial, la région tegmentale ventrale, l’hypothalamus latéral, le noyau accumbens et de nombreuses zones du tronc cérébral, notamment le locus coeruleus et le raphé (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Figure 9

Localisation et projections de systèmes antistress cérébraux - Nociceptin / Orphanin FQ

Les agonistes, antagonistes et inhibiteurs du récepteur NOP ont de nombreux effets fonctionnels, notamment le blocage de l'analgésie induite par le stress, les effets de type anxiolytique et la récompense du médicament (voir Données supplémentaires). Conformément au rôle de la nociceptine dans les réponses liées au stress, le système à la nociceptine peut également moduler la dépendance via des actions sur les systèmes émotionnels cérébraux impliqués dans les réponses au stress cérébral. Traitement intracérébroventriculaire à la nociceptine (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) ou agonistes peptidiques du récepteur NOP (Economidou et al., 2006) a significativement diminué la consommation d’éthanol chez les rats msP. Ces effets ont été bloqués par un antagoniste de la nociceptine (Ciccocioppo et al., 2003). Cependant, les souris knock-out NOP rétrocroisées sur un fond C57BL / 6 ont également montré une diminution de la consommation d’éthanol lors d’un test au choix sur deux bouteilles (Sakoori et Murphy, 2008), et certains schémas posologiques d’administration d’agonistes du récepteur NOP ont augmenté l’ingestion d’éthanol (Economidou et al., 2006).

La nociceptine a réduit de manière significative le rétablissement du comportement de recherche d'éthanol (mais pas de cocaïne) induit par le stress chez les rats Wistar (Martin-Fardon et al., 2000) et la réintégration induite par la queue chez les rats msP (Ciccocioppo et al., 2003). En outre, l’activation du récepteur NOP a inhibé la réinstallation induite par le médicament de la place privilégiée induite par l’éthanol et la morphine chez la souris (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) et a prévenu un comportement de type rechute dans le modèle de privation d'alcool chez le rat msP (Kuzmin et al., 2007).

Ainsi, l'activation du système nociceptine diminuait les effets bénéfiques aigus des drogues d'abus mesurées par préférence de lieu, produisait des effets anti-stress, bloquait la consommation d'éthanol dans une lignée génétiquement sélectionnée connue pour être hypersensible aux facteurs de stress et diminuait la réintégration du comportement de recherche de drogues. L'étude du rôle de la nociceptine dans la consommation d'alcool liée à la dépendance et la localisation de son site d'action pour ses effets sur la consommation d'alcool restent des travaux futurs.

6.1. Hypothalamo-hypophyso-surrénalien en tant que facilitateur

Comme indiqué ci-dessus, tous les médicaments d'abus engagent l'axe HPA lors de l'acquisition d'un médicament et à nouveau lors d'un sevrage aigu du médicament, et le CRF et la vasopressine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus contrôlent ces réponses. Cependant, alors que le cycle de prise et d'abandon du médicament se poursuit, la réponse de l'axe HPA montre une tolérance, mais l'exposition répétée du cerveau à des niveaux élevés de glucorticoïdes peut continuer à avoir des effets profonds sur les systèmes de stress cérébral extrahypothalamique. Des preuves solides suggèrent que les glucocorticoïdes «sensibilisent» le système de CRF dans l'amygdale (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson et Simmons, 1989) Ainsi, l'engagement des systèmes de stress cérébral peut contribuer à l'état émotionnel négatif qui disparaît avec le temps après une seule injection d'un médicament, mais avec l'administration répétée d'un médicament, il grossit avec le temps (ou ne revient pas à un état homéostatique normal). l’axe HPA, la mise en place d’un mécanisme de renforcement négatif (voir également la section «Allostase et toxicomanies» ci-dessous). Ainsi, l’axe HPA et les glucocorticoïdes sont liés à une forte réactivité à la nouveauté et à la facilitation de la récompense lors de l’usage initial du médicament et peuvent également être impliqués dans la potentialisation des adaptations dans de nombreuses parties du neuraxis, en particulier dans les systèmes à amygdale étendue où ils contribuent au passage de l’homéostasie. à la physiopathologie associée à la toxicomanie. Ces résultats suggèrent que l'activation de la composante HPA du stress peut jouer un rôle important dans la facilitation des systèmes neurochimiques de récompense et de stress cérébral impliqués dans le développement de la dépendance.

6.2. Processus de l'adversaire / neuroadaptations entre systèmes

Comme défini ci-dessus, processus opposant, neuroadaptations entre systèmes (Tableau 1) sont supposés impliquer l’activation des systèmes de neurotransmetteurs regroupés dans cette revue en tant que systèmes de stimulation de l’éveil du cerveau. Ainsi, le système CRC est recruté au cours du développement de la dépendance à l’égard de toutes les drogues faisant l’objet d’une motivation importante (Figure 1B ci-dessus), mais d’autres neuro-adaptations entre systèmes associées au retrait motivationnel incluent l’activation du système opioïde dynorphine / κ, le système de stress cérébral norepinephrine, le système vasopressine extrahypothalamique et éventuellement le système orexine. De plus, l'activation des systèmes de stress cérébral peut non seulement contribuer à l'état de motivation négatif associé à l'abstinence aiguë, mais aussi à la vulnérabilité aux facteurs de stress observés pendant l'abstinence prolongée chez l'homme. Cependant, les systèmes antistress cérébraux, tels que le NPY et la nociceptine, peuvent également être compromis lors du développement de la dépendance, ce qui supprime un mécanisme permettant de restaurer l'homéostasie (Koob et Le Moal, 2008). Ces résultats suggèrent que la motivation à poursuivre l'usage de drogues pendant la dépendance n'inclut pas seulement une modification de la fonction des neurotransmetteurs associée aux effets de renforcement aigus des drogues d'abus pendant le développement de la dépendance, tels que la dopamine, les peptides opioïdes, la sérotonine et le GABA. mais aussi le recrutement des systèmes de stress du cerveau et / ou la perturbation des systèmes anti-stress du cerveau (Koob et Le Moal, 2005).

L'entité neuroanatomique intégrant ces systèmes d'éveil-stress et d'antistress du cerveau peut être l'amygdale étendue. Ainsi, l’amygdale élargie peut représenter un substrat neuroanatomique pour les effets négatifs sur la fonction de récompense générés par le stress qui aident à stimuler l’administration compulsive de médicaments (Koob et Le Moal, 2008) (Figure 10). L'amygdale élargie joue un rôle dans l'intégration des états émotionnels, tels que l'expression de la réponse de peur conditionnée dans le noyau central de l'amygdale (Phelps et Le Doux, 2005) et traitement de la douleur émotionnelle (Neugebauer et al., 2004) (voir au dessus). L’intégration de données issues de la neurobiologie de la toxicomanie et des neurosciences comportementales de la peur et de la douleur ouvre la voie à un substrat riche pour l’intégration de stimuli émotionnels liés au continuum éveil-stress (Pfaff, 2006) et fournit des informations non seulement sur les mécanismes de la dérégulation émotionnelle de la dépendance, mais également sur les mécanismes des émotions elles-mêmes.

Le développement de l'état émotionnel aversif qui entraîne le renforcement négatif de la dépendance est supposé impliquer une plasticité persistante à long terme dans l'activité des circuits neuronaux médiateurs des systèmes de motivation dérivant du recrutement de systèmes antireporteurs qui conduisent des états aversifs. le retrait / affect négatif Le stade défini ci-dessus comprend des éléments de motivation clés, tels que l'irritabilité chronique, la douleur émotionnelle, le malaise, la dysphorie, l'alexithymie et la perte de motivation pour des récompenses naturelles. Il se caractérise par une augmentation des seuils de récompense lors de l'abandon de toutes les principales drogues d'abus. Antireward est un concept basé sur l’hypothèse selon laquelle des systèmes cérébraux sont en place pour limiter les récompenses (Koob et Le Moal, 1997, 2005, 2008). À mesure que la dépendance et le sevrage se développent, des systèmes cérébraux antérieurs, tels que la CRF, la noradrénaline, la dynorphine, la vasopressine et éventuellement l'orexine sont supposés être recrutés pour produire des états aversifs analogues au stress (Koob et Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figure 10). La présente thèse soutient également que les systèmes antistress, tels que NPY et orexin, qui tamponnent vraisemblablement la réponse au stress, peuvent également être compromis. Dans le même temps, les fonctions de récompense diminuent dans les circuits de motivation de l’amygdale étendue au striatum ventral (Figure 10). La combinaison d'une diminution de la fonction des neurotransmetteurs de récompense, du recrutement de systèmes antireportants et de systèmes antistress compromis constitue une source puissante de renforcement négatif contribuant au comportement compulsif de recherche de drogue et à la dépendance.

6.3. Systèmes de stress en rechute

Bien que moins développés que dans les études sur la CRF et la noradrénaline, les systèmes de stress cérébral peuvent également contribuer au problème critique de la toxicomanie liée à la rechute chronique, dans laquelle les toxicomanes reprennent une prise compulsive de drogues longtemps après un sevrage aigu. le préoccupation / anticipation L’étape (envie) comprend deux processus: une abstinence prolongée et une rechute induite par le stress. L'abstinence prolongée peut inclure, chez l'animal, une sensibilité accrue à un facteur de stress ou une demande accrue de drogue longtemps après un sevrage aigu, ces deux facteurs ayant été observés dans des études sur l'alcool (Valdez et Koob, 2004). En utilisant le FRC comme exemple d’abstinence prolongée, on suppose que le FRC contribue à un état émotionnel négatif résiduel qui constitue une base pour la recherche de drogues (Valdez et al., 2002; Valdez et Koob, 2004).

La réintégration induite par le stress est robuste et induite par différents éléments des mêmes systèmes de stress cérébral impliqués dans la toxicomanie, comme indiqué ci-dessus (pour une synthèse, voir plus bas). Shaham et al., 2000, 2003). Lors de la réintégration induite par le stress, les systèmes de CRF situés dans le noyau du lit de la strie terminale sont activés lorsque des facteurs de stress aigus induisent une rechute (Shaham et al., 2003). Les antagonistes du CRF bloquent la réintégration de cocaïne, d’alcool et d’auto-administration d’opioïdes induite par le stress (Erb et al., 1998; Liu et Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Cependant, la réintégration induite par le stress se produit indépendamment de l’activation de l’axe HPA induite par le stress (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). La noradrénaline, l'orexine, la vasopressine et la nociceptine sont d'autres systèmes de stress cérébral impliqués dans la réintégration induite par le stress (voir ci-dessus). Ainsi, les systèmes de stress cérébral peuvent avoir un impact à la fois sur retrait / affect négatif la scène et préoccupation / anticipation stade du cycle de la dépendance, bien qu’en engageant différents composants du système émotionnel de l’amygdale élargie (noyau central de l’amygdale par rapport au noyau du lit de la stria terminalis; voir ci-dessus), et les dysrégulations qui constituent l’état émotionnel négatif de la toxicomanie persistent pendant de longues périodes l’abstinence pour donner le ton à la vulnérabilité au «craving» en activant les neurocircuits de réintégration induits par la drogue, les signaux et le stress, conduits maintenant par un système préfrontal hypofonctionnel et éventuellement réorganisé (Volkow et Fowler, 2000).

6.4. Allostase et dépendance

Un cadre conceptuel global tout au long de cette revue est que la toxicomanie représente une rupture avec les mécanismes de régulation homéostatiques du cerveau qui régulent l'état émotionnel de l'animal. Cependant, la nature de l'engagement des systèmes de stress cérébral et d'antistress créé par l'auto-administration répétée de drogues d'abus montre que le fait de considérer la toxicomanie comme une simple rupture avec l'homéostasie n'est pas suffisant pour expliquer un certain nombre d'éléments clés de la dépendance. La toxicomanie, semblable à d’autres troubles physiologiques chroniques, tels que l’hypertension artérielle, s’aggrave avec le temps, est soumise à des influences environnementales importantes (facteurs de stress externes, par exemple) et laisse une trace neurale résiduelle permettant une «répression» rapide, même des mois et des années après. désintoxication et abstinence. Ces caractéristiques de la toxicomanie ont conduit à reconsidérer celle-ci comme étant plus qu'une simple dérégulation homéostatique de la fonction émotionnelle, mais plutôt une rupture dynamique avec l'homéostasie de ces systèmes, appelée l'allostase.

L’allostasie est définie comme «la stabilité par le changement» et est différente de l’homéostasie, car on suppose que les mécanismes de feed-forward, plutôt que de feedback négatif, sont engagés (Sterling et Eyer, 1988). Cependant, précisément cette capacité à mobiliser des ressources rapidement et à utiliser des mécanismes de feed-forward conduit à un état allostatique si les systèmes ne disposent pas de suffisamment de temps pour rétablir l'homéostasie. Un état allostatique peut être défini comme un état de déviation chronique du système de régulation par rapport à son niveau de fonctionnement normal (homéostatique).

Les systèmes de stress cérébral réagissent rapidement aux problèmes d’homéostasie attendus, mais ils s’habituent lentement ou ne s’arrêtent pas facilement une fois engagés (Koob, 1999). Ainsi, le mécanisme même physiologique qui permet une réponse rapide et durable au défi environnemental devient le moteur de la pathologie si le temps ou les ressources nécessaires ne sont pas disponibles pour interrompre la réponse. Ainsi, l'interaction entre le CRF et la noradrénaline dans le tronc cérébral et le cerveau antérieur basal, l'interaction entre l'orexine et le CRF dans l'hypothalamus et le cerveau antérieur basal, ainsi que l'interaction entre le CRF et la vasopressine et / ou l'orexine pourraient conduire à des états émotionnels chroniquement dysrégulés (Koob, 1999). On peut supposer que des mécanismes allostatiques similaires sont impliqués dans la conduite de la pathologie associée aux systèmes de stress cérébral et d’antistress chez les toxicomanes (Koob et Le Moal, 2001). Des problèmes répétés (par exemple avec des drogues) conduisent à des tentatives du cerveau via des modifications moléculaires, cellulaires et neurocircuits pour maintenir la stabilité, mais à un coût. Pour le cadre de toxicomanie élaboré ici, l’écart résiduel par rapport à la régulation du seuil de récompense du cerveau normal est appelé un état allostatique. Cet état combine à la fois une élévation chronique du point de consigne de la récompense, alimentée par de nombreux changements neurobiologiques, notamment une diminution de la fonction des circuits de récompense, la perte du contrôle exécutif et la facilitation des associations stimulus-réponse, mais aussi le recrutement de systèmes de stress cérébral et des compromis pour le système. systèmes anti-stress du cerveau. Tous ces effets contribuent à la compulsivité de la recherche de drogue et de la consommation de drogue connue sous le nom de dépendance (Koob et Le Moal, 2008).

Ce travail a bénéficié du financement des instituts nationaux de la santé de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues, de l'Institut national de l'abus d'alcool et de l'alcoolisme et de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales, ainsi que d'un financement privé du Centre Pearson pour l'alcoolisme et les toxicomanies. Recherche. L’auteur souhaite remercier Michael Arends et Mellany Santos pour leur aide dans la préparation du manuscrit, Janet Hightower pour son aide précieuse avec les chiffres, le Dr Charles Neal pour son travail sur la distribution neuroanatomique de la nociceptine (Neal et al., 1999) et pour son aide avec Figure 9et le Dr. Michel Le Moal pour les discussions et le cadre conceptuel. L’auteur souhaite également remercier les personnes suivantes pour leurs commentaires critiques et leurs discussions sur le manuscrit: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr. Olivier George, Dre Marisa Roberto, Dre Sunmee Wee et Dr Benjamin Boutrel. Il s'agit du numéro de publication 19397 du Scripps Research Institute.

DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES

Les données supplémentaires peuvent être trouvées avec cet article en ligne à http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

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