COMMENTAIRE: Le stress peut augmenter la vulnérabilité à la dépendance. 
Stress chronique, consommation de drogues et vulnérabilité à la toxicomanie
Rajita Sinha Ann, NY Acad Sci. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2009 August 26. Publié sous forme finale modifiée en tant que: Ann NY Acad Sci. 2008 October; 1141: 105 – 130. doi: 10.1196 / annals.1441.030. Département de psychiatrie, Faculté de médecine de l'Université Yale, New Haven, Connecticut, États-Unis d'Amérique Adressée pour la correspondance: Rajita Sinha, Ph.D., professeure au Département de psychiatrie, directrice du Centre de stress interdisciplinaire de Yale, École de médecine de l'Université de Yale, 2 Stress Church Sud, Suite 209, New Haven, CT 06515. Voix: + 203 − 974 − 9608; fax: + 203 − 974 − 7076. Email: [email protected]
Abstract
Le stress est un facteur de risque bien connu dans le développement de la dépendance et la vulnérabilité de rechute de dépendance. Une série d'études épidémiologiques et basées sur la population ont identifié des facteurs de stress spécifiques et des variables individuelles prédictives de la consommation et de l'abus de substances. Des recherches précliniques ont également montré que l'exposition au stress améliore l'auto-administration du médicament et rétablit la recherche de médicament chez les animaux expérimentés. Sont également présentés les effets délétères du stress en début de vie, de la maltraitance envers les enfants et de l'adversité accumulée sur les modifications du facteur de libération de la corticotropine et de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (CRF / HPA), ainsi que du système noradrénergique central et central. . Les effets de ces altérations sur les voies de motivation, d'apprentissage et d'adaptation corticostriatale et limbique qui incluent la dopamine mésolimbique, le glutamate et l'acide gamma-amino-butyrique (GABA) sont discutés en tant que pathophysiologie sous-jacente associée au risque de dépendance lié au stress. Les effets de la consommation régulière et chronique de drogues sur les modifications de ces systèmes de stress et de motivation sont également examinés, une attention particulière étant accordée à l'impact de ces adaptations sur la régulation du stress, le contrôle des impulsions et la perpétuation de la recherche compulsive de drogues et de la susceptibilité à la rechute. Enfin, les lacunes en matière de recherche pour mieux comprendre l’association entre stress et dépendance sont présentées, dans l’espoir que le fait de répondre à ces questions restées sans réponse influencera considérablement les nouvelles stratégies de prévention et de traitement visant à réduire la vulnérabilité à la dépendance.
Introduction
On sait depuis longtemps que le stress augmente la vulnérabilité à la dépendance. La dernière décennie a conduit à une augmentation spectaculaire de la compréhension des mécanismes sous-jacents de cette association. Les corrélats comportementaux et neurobiologiques sont en cours d’identification, et certaines preuves de modifications moléculaires et cellulaires associées au stress chronique et à la dépendance ont été identifiées. Les études humaines ont tiré parti de l’émergence d’outils sophistiqués d’imagerie cérébrale et de l’examen croisé de méthodes de stress et d’état de manque induites en laboratoire et de leur association à des régions spécifiques du cerveau associées à un risque de récompense et de dépendance. Cet article porte principalement sur l’association entre stress et dépendance chez l’homme, mais s’appuie également sur la littérature animale plus large pour étayer les hypothèses proposées. Une définition du stress et de ses fondements neuronaux est présentée avec une emphase spécifique sur ses effets sur la motivation et le comportement. Dans le contexte de solides preuves épidémiologiques établissant un lien entre l'adversité chez la petite enfance et l'adulte et le risque de dépendance, les résultats de recherches fondamentale et humaine mettant en évidence des mécanismes présumés sous-tendant cette association sont présentés. Un rôle essentiel est attribué aux circuits préfrontaux impliqués dans l’apprentissage adaptatif et la fonction exécutive, y compris le contrôle de la détresse et des désirs / impulsions, dans l’association entre le risque de stress et le risque de dépendance. Cependant, plusieurs questions restent sans réponse pour comprendre le risque de dépendance lié au stress, et elles sont examinées afin d’éclairer les recherches futures. Enfin, les effets de la consommation chronique de drogues sur les voies de stress et de récompense, en particulier en ce qui concerne le risque de rechute, sont examinés. Les futures orientations de la gestion du risque de rechute lié au stress en milieu clinique sont également abordées.
Stress, émotions et comportement adaptatif
Le terme «stress» fait référence à des processus impliquant la perception, l'évaluation et la réponse à des événements ou des stimuli néfastes, menaçants ou stimulants.1 – 3 Les expériences de stress peuvent être stimulantes sur le plan émotionnel ou physiologique et activer des réponses au stress et des processus adaptatifs pour retrouver l'homéostasie.2,4– 6 Les exemples de facteurs de stress émotionnels comprennent les conflits interpersonnels, la perte de relation, le décès d'un membre de la famille proche et la perte d'un enfant. Les facteurs de stress physiologiques courants sont la faim ou la privation de nourriture, le manque de sommeil ou l'insomnie, l'hyper- ou l'hypothermie extrême et les états de sevrage du médicament. En outre, la consommation régulière et occasionnelle de nombreux médicaments psychoactifs est un facteur de stress pharmacologique. Ce type de conceptualisation permet de prendre en compte séparément les événements ou stimuli internes et externes (1) exerçant des demandes ou une charge sur l'organisme; (2) les processus neuronaux qui évaluent les demandes et la disponibilité des ressources adaptatives pour faire face aux demandes (évaluation); (3) l'activité subjective, comportementale et physiologique signalant un stress à l'organisme; (4) neuroadaptations dans les systèmes cérébraux émotionnels et motivationnels associées au stress chronique; et (5) adaptation comportementale, cognitive et physiologique en réponse à des facteurs de stress.
Bien que le stress soit souvent associé à un effet négatif et à une détresse, il peut inclure un «bon stress» basé sur des stimuli externes et internes légers ou moyennement stimulants, mais de durée limitée et entraînant des réponses cognitives et comportementales générant un sentiment de maîtrise accomplissement, et peut être perçu comme agréable et excitant.1,3,6,7 De telles situations reposent sur un fonctionnement motivationnel et exécutif adéquat pour obtenir des résultats et une homéostasie dirigés vers un objectif.3,6,8 Cependant, plus le stress est prolongé, répété ou chronique - par exemple, les états associés à augmentation de l'intensité ou de la persistance de la détresse - plus l'incontrôlabilité et la prévisibilité de la situation stressante sont grandes, plus le sentiment de maîtrise ou d'adaptabilité diminue, et plus l'ampleur de la réponse au stress et du risque de dérégulation homéostatique persistante est grande.1,6,9 – 11 Ainsi, les dimensions de l'intensité , la contrôlabilité, la prévisibilité, la maîtrise et l’adaptabilité sont importantes en Déterminer le rôle du stress dans l’augmentation du risque de comportements mésadaptés tels que la dépendance.
La perception et l'évaluation du stress reposent sur des aspects spécifiques des stimuli externes ou internes présentés, des traits de personnalité, la disponibilité des ressources internes (y compris l'état physiologique de la personne), l'état émotionnel antérieur (y compris les croyances et les attentes) et des régions spécifiques du cerveau évaluation des stimuli comme étant pénibles, et des expériences et réponses adaptatives physiologiques, comportementales et émotionnelles qui en résultent. Des régions cérébrales telles que l'amygdale, l'hippocampe, l'insula et les cortex orbitofrontal, medial préfrontal et cingulate sont impliquées dans la perception et l'appréciation de stimuli émotionnels et stressants, ainsi que du tronc cérébral (locus ceruleus et des zones d'excitation connexes), de l'hypothalamus, du thalamus. les régions striatale et limbique sont impliquées dans les réponses physiologiques et émotionnelles. Ensemble, ces régions contribuent à l'expérience de détresse. Les réponses physiologiques se manifestent par les deux principales voies de stress, à savoir le facteur de libération de la corticotropine (CRF) libéré par le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus, qui stimule ensuite la sécrétion de cortisol / corticostérone à partir de l'hypophyse antérieure. les glandes surrénales et le système nerveux autonome, qui est coordonné par le système médullaire sympatho-surrénalien (SAM ).4,12
En outre, la CRF exerce une influence considérable dans les régions extrahypothalamiques des régions corticostriatales et limbiques et joue un rôle essentiel dans la modulation des réponses de stress subjectives et comportementales.13 De plus, les catécholamines centrales, en particulier la noradrénaline et la dopamine, participent à la modulation des voies de motivation du cerveau (y compris zone tegmentale ventrale ou VTA, nucleus accumbens [NAc] et régions médiales préfrontales [mPFC]) qui jouent un rôle important dans la régulation de la détresse, l’exercice d’un contrôle cognitif et comportemental et la négociation de réponses comportementales et cognitives essentielles à l’adaptation et à l’homéostase.8,14,15 Les voies de CRF extrahypothalamiques et les catéchoamines centrales ciblent les voies de motivation du cerveau pour influer de manière critique sur les processus adaptatifs et homéostatiques. Par exemple, différentes parties du cortex préfrontal médial sont impliquées dans des fonctions de contrôle cognitif ou exécutif supérieures, telles que le contrôle et l'inhibition des impulsions, la régulation de la détresse, la focalisation et le déplacement de l'attention, la surveillance des comportements, la mise en relation des comportements et des conséquences, la considération d'alternatives avant d'agir, et des réponses décisionnelles.16,17 Des scientifiques en psychosociale et en comportement ont montré avec élégance que, avec des niveaux croissants de stress émotionnel et physiologique ou d’affect négatif, il y avait une diminution du contrôle du comportement et une augmentation de l’impulsivité, ainsi que des niveaux croissants de détresse et de chronicité du stress. , les risques de comportements mésadaptés sont plus grands.18 – 27 Les données neurobiologiques montrent que, lorsque le niveau de stress augmente, il y a une diminution du fonctionnement préfrontal et une augmentation du niveau de réponse limbique-striatale, ce qui perpétue un faible contrôle comportemental et cognitif.28,29 Ainsi, le cerveau de motivation les voies sont des cibles clés de streptocoque du cerveau ss des produits chimiques et fournissent un mécanisme potentiel important par lequel le stress affecte la vulnérabilité de la dépendance.
Le stress et le développement de comportements de dépendance
Il existe une littérature abondante sur le lien significatif qui existe entre le stress aigu et le stress chronique et la motivation à abuser de substances addictives (voir l’analyse 30). Un grand nombre des principales théories de la toxicomanie identifient également un rôle important du stress dans les processus de toxicomanie. Ces modèles vont des modèles psychologiques de dépendance qui considèrent la consommation de drogue comme une stratégie d’adaptation au stress, visant à réduire la tension, à l’automédication, et à réduire la détresse liée au sevrage, 31 – 37, aux modèles neurobiologiques proposant une sensibilisation incitative et le stress. concepts d'allostase pour expliquer comment les neuro-adaptations dans les voies de récompense, d'apprentissage et de stress peuvent améliorer l'état de manque, la perte de contrôle et la contrainte, éléments clés de la transition de l'utilisation occasionnelle de substances à l'incapacité de mettre fin à l'utilisation chronique malgré les conséquences néfastes, élément clé of addiction.38 – 40 Dans cette section, nous passons en revue les sources de données convergentes qui soulignent le rôle crucial que le stress joue dans la vulnérabilité croissante des dépendances.
Adversité chronique et vulnérabilité accrue à la consommation de drogue
Il existe de nombreuses preuves d'études cliniques et de population basées sur la population qui soutiennent une association positive entre l'adversité psychosociale, l'affect négatif et la vulnérabilité à la détresse chronique et à la dépendance. Les preuves dans ce domaine peuvent être classées en trois grands types. La première comprend des études prospectives démontrant que les adolescents confrontés à un nombre élevé d'événements de vie négatifs récents présentent des niveaux accrus de consommation de drogue et d'abus.41 – 55 Des événements de vie négatifs tels que la perte d'un parent, le divorce et le conflit d'un parent, un faible soutien parental, la violence et la maltraitance physiques, la violence psychologique l'abus et la négligence, l'isolement et la déviance, et la structure de famille monoparentale ont tous été associés à un risque accru de toxicomanie.
Le deuxième type de preuve est l’association entre traumatisme et maltraitance, effet négatif, détresse chronique et risque de toxicomanie. Il existe des preuves irréfutables d'un lien accru entre l'abus sexuel et physique et la victimisation physique durant l'enfance, ainsi que l'augmentation de la consommation et de l'abus de drogues.56 – 60 Il existe également des preuves que les récents événements négatifs de la vie et les abus physiques et sexuels ont chacun un risque quelque peu indépendant sur la vulnérabilité à la dépendance.58 Outre les abus sexuels et physiques, les états affectif négatif et de détresse chronique permettent de prédire la vulnérabilité à la dépendance. Les résultats indiquent que les affections négatives, y compris les émotions négatives liées au tempérament, sont associées au risque de toxicomanie.61 – 67 Plusieurs études ont également montré une association significative entre la prévalence des troubles de l'humeur et des troubles anxieux, y compris le trouble de stress comportemental et le risque accru de troubles liés à l'utilisation de substances.68 – 78 Le stress étant associé de manière significative à la prévalence des troubles de l'humeur et de l'anxiété et à la détresse psychiatrique chronique, ces associations soulèvent la question de savoir si les troubles psychiatriques considérés comme des états de détresse chronique peuvent largement expliquer cette association significative. entre stress et toxicomanies.
Dans le troisième type de données provenant d’études de population, de récentes recherches ont examiné l’exposition cumulative à des facteurs de stress et à l’impact de l’adversité cumulative sur la vulnérabilité des toxicomanies après avoir pris en compte un certain nombre de facteurs de contrôle tels que la race / l’appartenance ethnique, le sexe, le statut socio-économique, la toxicomanie antérieure, prévalence des troubles psychiatriques, des antécédents familiaux de consommation de substances et des problèmes de comportement et de conduite.L'adversité cumulative ou le stress ont été évalués à l'aide d'une méthode à l'aide d'une liste de contrôle et en comptant le nombre d'événements différents survenus au cours d'une période donnée au cours de la vie. Les effets des expériences de stress distal (événements survenant plus de 81,82 l'année précédente) et proximal (événements au cours de la dernière année 1), ainsi que leurs effets sur le respect des critères de désordres liés à l'usage de substances ont également été évalués. Les résultats indiquent que le nombre cumulé d’événements stressants était une variable prédictive significative de la dépendance à l’alcool et aux drogues d’une manière dépendante de la dose, même en tenant compte des facteurs de contrôle. Les événements distaux et proximaux ont affecté de manière significative et indépendante la vulnérabilité liée à la dépendance. En outre, les effets dépendants de la dose des facteurs de stress cumulés sur le risque de dépendance existaient pour les deux sexes et pour les groupes raciaux / ethniques de race blanche, afro-américains et hispaniques. Les types d'événements indésirables significativement associés à la vulnérabilité aux dépendances étaient le divorce ou le conflit parental, l'abandon, le fait de vivre séparé de ses parents, la perte d'un enfant par la mort ou le déplacement, l'infidélité d'autrui important, la perte de son domicile suite à une catastrophe naturelle, le décès d'un proche , maltraitance ou négligence émotionnelle, abus sexuel, viol, abus physique commis par un parent, un gardien, un membre de la famille, le conjoint ou une personne significative, victime d'une arme à feu ou d'autres actes de violence, et observation d'une victimisation violente. Celles-ci représentent des événements extrêmement stressants et émotionnellement pénibles, qui sont généralement de nature incontrôlable et imprévisible. Le tableau 1 résume les types d'événements de la vie, de facteurs de stress chroniques, de maltraitance et de variables individuelles associées au risque de dépendance.
TABLEAU 1
Types d'événements indésirables de la vie, traumatismes, facteurs de stress chroniques et variables au niveau individuel prédictives du risque de dépendance
L'exposition au stress augmente l'initiation et l'escalade de l'auto-administration du médicament
Des études chez l'animal ont mis en évidence que l'exposition aiguë au stress augmentait l'initiation et l'escalade de la consommation et de l'abus de drogues (voir la revue 30,83 pour plus d'informations). Par exemple, dans les modèles animaux, on sait que le stress de défaite sociale, l’isolement social, l’épine dorsale et le choc au pied, le stress lié à la contention et le stress lié à la nouveauté améliorent l’acquisition d’opiacés, l’alcool et l’auto-administration psychostimulante, avec des mises en garde relatives au type de stresseur, à la génétique. animaux et variations par type de drogue (voir 84 – 87 pour des commentaires). En outre, bien que certaines conclusions soient négatives, d'autres éléments de preuve indiquent que le stress au début de la vie, en utilisant des procédures telles que l'isolement néonatal ou la séparation maternelle, et des facteurs de stress prolongés et répétés représentant des expériences de stress chroniques, améliore l'auto-administration de nicotine, de psychostimulants et d'alcool et / ou 88 – 93 Il est à noter que le sexe joue un rôle important dans la sensibilité liée au stress aux effets de renforcement des médicaments et dans le renforcement de l'auto-administration du médicament.93 – 97 Il existe des preuves substantielles chez l'homme études longitudinales pour corroborer les effets du stress sur l'initiation et l'escalade de consommation de drogue chez les adolescents et les jeunes adultes.24,98 – 109 De plus, il existe des différences entre les sexes en ce qui concerne les effets des traumatismes et des mauvais traitements subis sur le risque accru de dépendance.74,110 – 114 Les effets de l’exposition au stress sur la consommation de drogues se limitent aux drogues légales telles que l’alcool et la nicotine. pour des raisons éthiques. Néanmoins, il a été prouvé que le stress augmente la consommation d’alcool et le tabagisme à la nicotine (voirXXUMX pour plus d’information), mais les effets des antécédents de consommation d’alcool, de l’adversité, du stress social et des espérances jouent un rôle dans ces études expérimentales.
Mécanismes sous-jacents aux effets du stress sur la vulnérabilité des toxicomanies
Alors que les preuves utilisant diverses approches se sont accumulées à l'appui d'un effet significatif du stress sur le risque de dépendance, cette section examine la recherche sur les liens neurobiologiques entre le stress et les voies de récompense activées par des drogues abusives. Il est bien connu que les propriétés renforçantes des drogues d'abus impliquent leur activation des voies dopaminergiques mésolimbiques (DA), qui incluent les neurones dopaminergiques originaires de la région du tegmental ventral et s'étendant jusqu'au striatum ventral et au cortex préfrontal (PFC) .115– 117 Cette voie est également impliquée dans l'attribution de l'importance aux stimuli, dans le traitement des récompenses, ainsi que dans l'apprentissage et l'adaptation.14,118 Les études d'imagerie cérébrale humaine confirment également le rôle de ces systèmes dans la récompense médicamenteuse, comme les psychostimulants, l'alcool, les opioïdes et la nicotine. Les systèmes DA mésolimbiques, en particulier le striatum ventral et dorsal, et cette activité a été associée aux indices de toxicomanie élevés ou euphorisants et de l'état de manque.119 – 126
Cependant, l'exposition au stress et l'augmentation des taux de glucocorticoïdes (GC) améliorent également la libération de dopamine dans NAc.127 – 132. La suppression de la GC par adrénalectomie réduit les niveaux extracellulaires de dopamine dans les états basaux et dans les réactions au stress et aux psychostimulants.131,133 Cependant, inhibiteurs chroniques du GC La synthèse et le chiffre d'affaires d'AD dans NAn, 134, suggèrent que des altérations de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et des glucocorticoïdes peuvent affecter de manière significative la transmission de l'AD. Il existe également des preuves que, comme les drogues, les stress, l'augmentation concomitante de CRF et les glucocorticoïdes, renforcent l'activité du glutamate dans la VTA, ce qui accroît l'activité des neurones dopaminergiques.135 – 138 Des études d'imagerie cérébrale ont également montré que les augmentations liées au stress dans le cortisol sont associées à une accumulation de dopamine dans le striatum ventral, 125,139 et certaines données montrent également que des augmentations du cortisol induites par l'amphétamine sont associées à la fois à la liaison de la dopamine dans le striatum ventral et aux évaluations de l'euphorie induite par l'amphétamine.140 les drogues d'abus activent les voies mésolimbiques, il n'est pas étonnant que chacune entraîne des adaptations synaptiques dans les neurones VTA de la dopamine et des modifications morphologiques dans le cortex préfrontal médial.87,136,141,142
En plus d'un rôle dans la récompense, un nombre croissant d'études d'imagerie humaine et de données précliniques indiquent que le striatum ventral est également impliqué dans le conditionnement aversif, l'expérience de stimuli aversifs et douloureux et l'anticipation de stimuli aversifs.143 – 146 De telles preuves souligne un rôle pour les voies de la dopamine mésolimbiques au-delà du traitement des récompenses, et implique plus largement la motivation et l'attention à la réponse comportementale lors d'événements saillants (aversifs ou appétitifs ).147 – 150 De plus, d'autres régions sont reliées aux voies de mésolimbie DA et sont impliquées dans Les comportements de récompense, d’apprentissage, d’adaptation et orientés vers les objectifs sont l’amygdale, l’hippocampe, l’insula et les régions corticolimbiques connexes.118,151 Ces régions, avec les voies de DA mésolimbiques, jouent un rôle important dans l’interception, le traitement des émotions et du stress, le contrôle des impulsions et la prise de décision et des propriétés addictives des drogues d’abus.29,152
Mécanismes de stress impliqués dans l'acquisition de l'auto-administration de drogue
La recherche a également examiné si la corticostérone (le cortisol chez l’homme) induit une augmentation de l’auto-administration du médicament liée au stress. Les résultats indiquent que la libération de corticostérone activée par HPA est importante pour l'acquisition de l'auto-administration du médicament.131,153 – 155 L'administration de corticostérone facilite également les effets stimulants psychomoteurs de la cocaïne et de la morphine.156 De plus, les antagonistes des récepteurs GC injectés dans le VTA diminuent l'activité locomotrice induite par la morphine, 157 suggère que l'activité des récepteurs de GC dans la VTA pourrait jouer un rôle médiateur dans les effets comportementaux dépendant de la dopamine. Les souris présentant une délétion du gène GR présentent une diminution, liée à la dose, de la motivation à s'auto-administrer de la cocaïne.158 Ces données suggèrent que la libération de corticostérone liée à HPA pourrait au moins partiellement contribuer aux augmentations de dopamine observées après l'administration du médicament.
Bien que le lien entre cortisol, dopamine et auto-administration de drogue n'ait pas été signalé chez des primates non humains, il a été prouvé que le stress lié à la subordination sociale est associé à des niveaux plus bas de récepteurs D2 et à une plus grande auto-administration de cocaïne.159 Des études de tomographie par émission (TEP) utilisant le raclopride [11C] indiquent que l'exposition à un stress aigu augmente la libération de dopamine dans le striatum ventral (SV). Pruessner et ses collaborateurs (2004) 139 ont par exemple découvert, dans une étude sur un échantillon restreint, que les individus en bonne santé dont les soins maternels étaient insuffisants au début de la vie montraient une plus grande libération de dopamine dans le striatum ventral au cours d'une tâche de stress psychologique aigu par rapport à ceux ayant des antécédents de soins maternels élevés en début de vie. De plus, la réponse du cortisol au cours de la tâche de stress était significativement corrélée (r = .78) à la libération de VS dopamine. Oswald et ses collègues (2005) 125 a également démontré que les réponses subjectives «élevées» liées à la provocation par une amphétamine aiguë et l'augmentation concomitante de la dopamine dans le SV étaient chacune associées de manière significative aux réponses du cortisol induites par l'amphétamine. Plus récemment, le même groupe a également montré une relation significative similaire entre les niveaux de cortisol et la libération de dopamine dans les SV en utilisant une tâche de stress psychologique.140 Bien que ces données corroborent le lien entre la transmission du stress / cortisol et de la dopamine, des recherches humaines établissent un lien entre les changements induits par le stress dans l’activité VS ou la liaison à la dopamine et le risque de dépendance sont nécessaires pour établir directement l’association entre le stress, la dopamine mésolimbique et le risque de dépendance.
Jeunes adultes et stress chronique, systèmes dopaminergiques et auto-administration de médicaments
Des études scientifiques fondamentales montrent de plus en plus que le stress au début de la vie et le stress chronique affectent de manière significative les voies de la dopamine mésolimbique et jouent un rôle dans l’auto-administration du médicament. L'exposition répétée et prolongée à la séparation maternelle (SEP) chez le rat néonatal modifie considérablement le développement des voies centrales du CRF.11 Ces animaux, à l'âge adulte, présentent des réponses HPA et comportementales exagérées au stress.160,161 De tels changements physiologiques et comportementaux sont associés à une expression modifiée de l'ARNm de la CRF PVN, augmentation de l’immunoréactivité de type CRF dans le locus ceruleus (LC) et augmentation des niveaux de récepteur du CRF dans les noyaux de LC et de raph.11 Les animaux adultes présentent également une diminution de la sensibilité de rétroaction aux glucocorticoïdes, 162 et ces modifications sont accompagnées d’une diminution de la GC. Expression des récepteurs dans l'hippocampe et le cortex frontal.11,163 Une diminution des récepteurs GABA dans les cellules du corps cellulaire noradrénergique de la LC et une diminution des récepteurs du benzodiazépine central (CBZ) dans la LC et l'amygdala ont également été rapportées.164 Plus important encore, les rats atteints de SEP présentent une exposition significative. réponses DA élevées au stress aigu et augmentation de la sensibilité comportementale induite par le stress Sensibilisation comportementale robuste à l’administration de psychostimulants.11,143,165 Cette sensibilisation croisée au stress et aux drogues d’abus est associée à une libération accrue de DA dans les sites de transporteur NAc, à noyau NAc inférieur et DA, et à une réduction des sites de liaison des récepteurs D3 et de l’ARNm. niveaux dans la coquille NAc.166 – 168 En outre, une carence chronique en noradrénaline induit des modifications analogues à celles de la sensibilisation qui pourraient être liées à des modifications des voies de signalisation de l'AD.169,170
Le stress en début de vie et le stress prolongé et répété affectent également le développement du cortex préfrontal, une région fortement dépendante des expériences environnementales pour la maturation.171 Le PFC, et en particulier le PFC droit, joue un rôle important dans l'activation de l'axe HPA. et des réponses autonomes au stress et à la régulation de ces réponses.171 Par exemple, les lésions du PFC ventromédial entraînent une augmentation du HPA et des réponses autonomes au stress. Des taux élevés de récepteurs des glucocorticoïdes sont également présents dans les PFC, et un traitement chronique par GC entraîne une réorganisation dendritique spectaculaire des neurones des PFC, similaire à celle observée dans l'hippocampe.172,173 De plus, l'isolement social postnatal précoce et l'isolement social entraînent des densités synaptiques anormalement élevées. PFC et densités modifiées de terminaux DA et de sérotonine (5-HT) tout au long du PFC médial.174 Le stress de la défaite sociale modifie également les réactions du PFC et contribue à l'auto-administration du médicament.84 Des études humaines sur les effets neurobiologiques de la maltraitance infantile documentent des modifications neuroendocriniennes ainsi que des modifications de la taille et du volume des régions préfrontales, thalamiques et cérébelleuses associées à la maltraitance et au déclenchement de la dépendance.175,176 Ensemble, les données présentées dans cette section mettent en évidence l’importance des effets du stress sur les régions mésolimbiques et préfrontales impliquées dans le comportement contrôle.
Vulnérabilité au stress, à la maîtrise de soi et à la dépendance
Un stress émotionnel élevé est associé à une perte de contrôle des impulsions et à une incapacité à inhiber les comportements inappropriés et à retarder la gratification.20,177,178 Les données neurobiologiques indiquent que le stress altère la modulation par la catécholamine des circuits préfrontaux, ce qui altère les fonctions exécutives telles que la mémoire de travail et la maîtrise de soi. 17,28,179 Il existe également de plus en plus de preuves que les adolescents à risque de toxicomanie qui ont connu plusieurs des facteurs de stress énumérés dans le tableau 1 sont plus susceptibles de montrer une diminution du contrôle émotionnel et comportemental, et une diminution de la maîtrise de soi est associée à un risque de toxicomanie et à d'autres facteurs inadaptés. comportements.104,152,180,181 On sait que les adolescents à risque de toxicomanie ont une fonction exécutive altérée, un contrôle limité du comportement et des émotions, une prise de décision médiocre et un taux plus élevé de comportements déviants et d’impulsivité.24,152,182 – 184 Les voies de dopamine corticostriatale et limbique ont été associées à l'impulsivité , prise de décision et risque de dépendance, 185,186 et, comme indiqué dans les sections précédentes, des régions spécifiques de cette voie, telles que la VTA, le NAc, le PFC et l’amygdale, sont très sensibles au signal et à la plasticité liés au stress associés au stress de début de vie et aux expériences de stress chronique. Dans une récente étude par imagerie TEP, Oswald (2007) 187 a examiné les effets du stress chronique et de l'impulsivité sur la libération de dopamine striatale induite par l'amphétamine. Ces résultats ont indiqué qu'une impulsivité de trait élevée était associée à une libération de dopamine VS droite émoussée. Cependant, ces effets ont été modifiés par une interaction significative avec le stress des événements chroniques de la vie. Avec un stress faible à modéré, la libération de dopamine était plus importante chez les sujets faiblement impulsifs, mais avec un stress élevé, les deux groupes présentaient une faible libération de DA. Ces résultats démontrent les effets importants du stress et de l'impulsivité sur la transmission de la dopamine mésolimbique et soulignent le fait que ces deux facteurs doivent être soigneusement pris en compte pour bien comprendre le rôle du stress et de l'impulsivité sur le risque de dépendance.
Modèle schématique des effets du stress sur la dépendance
La figure 1 présente un modèle schématique des effets du stress sur la dépendance. Il met en évidence la sensibilisation croisée du stress et de la toxicomanie sur des réponses comportementales et neurochimiques spécifiques et indique les voies neurobiologiques communes par lesquelles le stress et la toxicomanie agissent. La colonne A répertorie trois types de facteurs de vulnérabilité: (1), des facteurs de développement / au niveau individuel tels que le développement des fonctions exécutives frontales, l’émotivité négative, le comportement / maîtrise de soi, l’impulsivité ou la prise de risques et la sensibilité initiale modifiée aux effets gratifiants des drogues; (2) facteurs de vulnérabilité liés au stress tels que les événements défavorables précoces de la vie, les expériences de traumatisme et de maltraitance envers les enfants, les expériences de stress prolongées et chroniques; et (3) influences génétiques et antécédents familiaux de psychopathologie et de toxicomanie, qui n'ont pas été discutés ici, mais ont des effets interactifs significatifs sur le risque de dépendance et sur les marqueurs d'émotion et de stress.188 – 194 Chacun de ces facteurs peut s'influencer mutuellement pour influer de manière significative sur les altérations. dans les voies neurobiologiques impliquées dans la régulation du stress et le contrôle cognitif et comportemental (colonne B). Modifications synaptiques spécifiques de ces voies aux niveaux moléculaire et cellulaire118,195 fournit la base du mécanisme par lequel le stress et les facteurs individuels et génétiques de la colonne A interagissent pour augmenter le risque de comportements mésadaptés représentés dans la colonne C. Le modèle suggère que le stress est vécu en présence de ces facteurs de vulnérabilité entraînent un stress mésadapté et des réponses de contrôle de soi qui augmentent le risque de dépendance. Le mécanisme spécifique par lequel le stress inadapté réagissant augmente ce risque implique une dysrégulation dans les circuits de stress cérébraux, en particulier les systèmes CRF et NE, et leurs interactions avec les voies de la dopamine mésocorticolimbiques et leur modulation par le glutamate et le GABA.114,196,197. De plus, des preuves récentes suggèrent que le stress les molécules régulatrices, y compris les neuropeptides tels que les endocannabinoïdes neuropeptides (NPY) et les stéroïdes neuroactifs jouent un rôle dans la vulnérabilité à la toxicomanie.198 – 203
Figure 1 (MANQUANT)
Un modèle schématique des effets du stress sur la dépendance, représentant la sensibilisation croisée du stress et des drogues sur les réponses comportementales et neurochimiques, qui est médiée par les voies du stress et de la récompense. La colonne A répertorie trois types de facteurs de vulnérabilité: (1), des facteurs développementaux / individuels tels que le développement des fonctions exécutives frontales, l’émotivité négative, le contrôle du comportement / de soi, l’impulsivité ou la prise de risques et la sensibilité initiale modifiée aux effets gratifiants des drogues; (2) facteurs de vulnérabilité liés au stress tels que les événements défavorables précoces de la vie, les expériences de traumatisme et de maltraitance envers les enfants, les expériences de stress prolongées et chroniques; et (3) influences génétiques et antécédents familiaux de psychopathologie. Chacun de ces facteurs s'influence mutuellement pour influer de manière significative sur les altérations des voies neurobiologiques impliquées dans la régulation du stress et le contrôle cognitif et comportemental (colonne B). De tels changements médiatisent au moins partiellement les mécanismes par lesquels le stress et les facteurs individuels et génétiques de la colonne A interagissent pour augmenter le risque de comportements mésadaptés représentés dans la colonne C lorsqu'un individu est confronté à des situations de stress ou de défi.
Consommation et abus de drogues et modification des parcours de stress et de récompense
Consommation aiguë et chronique de drogues et modification de la réponse au stress
L'administration aiguë des drogues les plus couramment consommées, telles que l'alcool, la nicotine, la cocaïne, les amphétamines et la marijuana, qui active les voies de récompense du cerveau (systèmes dopaminergiques mésocorticolimbiques), active également les voies de stress du cerveau (axe CRF-HPA et voies du système nerveux autonome) avec une augmentation de L’hormone corticotrope adrénergique (ACTH) plasmatique et la corticostérone, des modifications du rythme cardiaque et de la tension artérielle ainsi que des réponses de conductance cutanée.204 – 217 D’autre part, l’exposition aiguë aux opiacés diminue les taux de cortisol chez l’être humain.218,219 Une utilisation régulière et chronique de ces médicaments est également utile. associées à des adaptations dans ces systèmes qui sont spécifiques par médicament. Par exemple, des modifications de la fréquence cardiaque et de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) sont rapportées avec une consommation d'alcool régulière et chronique.220 – 222 Augmentation soutenue de la fonction de l'axe HPA dans le cas des psychostimulants et tolérance aux effets d'inactivation de la drogue dans le cas de la morphine, de la nicotine et de l'alcool ont également été rapportés.223 – 226 Ces effets directs de la toxicomanie sur les principaux composants de la réponse au stress physiologique appuient leur classification en tant que facteurs de stress pharmacologiques.
Les états de sevrage aigus sont associés à des augmentations des niveaux de CRF dans le LCR, les taux plasmatiques d'ACTH, de cortisol, de noradrénaline (NE) et d'épinéphrine (EPI). 38,211,216,227 – 231 Une abstinence précoce est associée à des réponses élevées en cortisol basal, à un ACTH et à un cortex atténués ou supprimés des réactions pharmacologiques et psychologiques chez les alcooliques et les fumeurs chroniques, tandis qu'une hyperréactivité des hormones HPA en réponse au métyrapone a été rapportée chez des toxicomanes aux opiacés et à la cocaïne.232 – 236 De plus, le sevrage et l'abstinence d'alcool chronique sont également associés à Des réactions parasympathiques, 234,237 – 239 et des réponses noradrénergiques altérées au défi de la yohimbine dans l'abstinence précoce de la cocaïne ont également été observées.240 Tous les changements ci-dessus mettent en évidence les effets importants de la consommation de drogue et de l'abus sur les réponses au stress physiologique.
Bien que l'administration aiguë de médicaments augmente la dopamine mésolimbique, l'utilisation régulière et chronique de médicaments abusifs par 241 et les états de sevrage aigus régulent les voies de la dopamine mésolimbique avec des diminutions de la dopamine basale et stimulée rapportées dans plusieurs études précliniques.242 – 251 L'utilisation chronique de cocaïne a également été démontrée modifier radicalement les voies noradrénergiques centrales du striatum ventral et dorsal, d'autres zones de l'avant-cerveau et du cortex préfrontal ventromédial.252,253 Des études d'imagerie cérébrale chez l'homme corroborent ces données précliniques, en réduisant les récepteurs D2 et la transmission dopaminergique au striat frontal et ventral. régions chez les alcooliques et les cocaïnomanes pendant le sevrage aigu et prolongé (jusqu’à 3 - 4 mois) .254 – 256 En outre, la libération de dopamine émoussée dans le striatum ventral et le caudé antérieur était associée à une préférence pour l’auto-administration de cocaïne au lieu de recevoir de l’argent consommation humaine de cocaïne.257 Ces changements sont similaires aux effets de facteurs de stress prolongés et répétés sur le déficit mésolimbique en dopamine et en noradrénaline notés dans la section précédente134,187,258 et soulèvent la question de savoir si des effets médicamenteux chroniques sur les systèmes de CRF extrahypothalamiques, noradrénergiques ou glucocorticoïdes peuvent au moins partiellement moduler ces changements liés à la dopamine dans la corticostéroïde voies dopaminergiques limbiques.
Par ailleurs, une exposition aiguë, régulière et chronique aux médicaments entraîne une «sensibilisation» ou une réponse comportementale et neurochimique accrue aux médicaments et au stress. Les altérations synaptiques de la VTA, de la NAc et de la PFC médiale modulées par les effets du glutamate sur les neurones dopaminergiques et de la CRF et les effets noradrénergiques sur les voies DA et non-DA contribuent à la sensibilisation comportementale du stress et des drogues d'abus.210,259 – 262 le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans les régions dopaminergiques mésolimbiques a été associé à une augmentation du nombre de toxicomanies pendant l'abstinence d'une consommation chronique de drogues.263,264 De plus, la sensibilisation comportementale observée avec les drogues d'abus et le stress est associée à des modifications synaptiques dans les régions mésolimbiques dopaminergiques, En particulier la VTA, l'ANc et l'amygdale, et de tels changements contribuent à la recherche compulsive de drogue.118,265 Ainsi, il existe des altérations physiologiques, neurochimiques et comportementales importantes du stress et des voies dopaminergiques associées à la consommation chronique de drogue, qui peuvent à leur tour affecter le craving et le compulsif. la recherche, le maintien de la consommation de drogue et le risque de rechute. Il n'est pas tout à fait clair de combien de temps ces changements persistent ou dans quelle mesure il y a récupération ou normalisation de ces voies et réponses dans les réponses fonctionnelles associées.
Réponse altérée au stress et état de manque lié à l'abus chronique de drogues
Les symptômes cliniques d'irritabilité, d'anxiété, de détresse émotionnelle, de troubles du sommeil, de dysphorie, de comportements agressifs et de soif de drogue sont fréquents au début de l'abstinence d'alcool, de cocaïne, d'opiacés, de nicotine et de marijuana.30,266 – 269 Un léger «effet négatif» et un état de manque s'ensuit après le sevrage, associé à des modifications des voies du stress et de la dopamine.37,197,250,270 La gravité de ces symptômes a été associée à des résultats de traitement, avec une dépendance accrue et une sévérité accrue par l'abstinence prédictive de résultats de traitement pires.271 – 274 Craquement ou «vouloir» de médicaments est conceptuellement différent des autres symptômes d'anxiété et d'affect négatif, car il s'agit d'un désir ou d'un désir de stimulus hédonique. Cependant, dans le cas de consommation chronique de drogue, le terme est associé à un besoin physiologique, à la faim et à la volonté de rechercher l’objet souhaité, ce qui est représentatif des aspects plus compulsifs de l’état de manque et de la recherche de drogue identifiés par les patients dépendants.274 – 277 En particulier , le besoin impérieux et la recherche compulsive se manifestent fortement dans le contexte de l’exposition au stress, des signaux liés à la drogue et de la drogue elle-même et peuvent devenir un puissant déclencheur de rechute.30,274,278 – 281 Plusieurs modèles récents de toxicomanie ont présenté le concept selon lequel de la drogue est la manifestation comportementale de changements moléculaires et cellulaires dans les voies du stress et de la dopamine discutées dans la section précédente. En effet, cette idée est appuyée par des études de laboratoire et d’imagerie résumées ci-dessous.
Dans mon laboratoire, nous avons examiné les effets du stress et des signaux liés à la drogue sur le besoin impérieux de drogue chez les alcooliques, les personnes dépendantes à la cocaïne et les personnes dépendantes aux opiacés traitées à la naltrexone. L’état de dépendance aux drogues et les réponses au stress ont été évalués chez des personnes toxicomanes engagées dans le traitement, exposées à des situations de drogue stressantes et non stressantes et à des situations de détente neutres, en utilisant des procédures d’imagerie guidée personnalisées comme méthode d’induction.282 Les individus, les images de stress ont suscité de multiples émotions de peur, de tristesse et de colère par rapport au stress de la parole en public, ce qui a provoqué une augmentation de la peur mais pas de colère ni de tristesse. En outre, l'imagerie des facteurs de stress personnels a entraîné une augmentation significative de la soif de cocaïne, contrairement à la prise de parole en public.283 – 285 Des augmentations significatives de la fréquence cardiaque, du cortisol salivaire, de la soif de drogue et de l'anxiété subjective ont également été observées avec l'exposition d'images au stress et à des signaux de drogue non stressants. par rapport aux signaux de relaxation neutres chez les personnes dépendantes de la cocaïne.285 Plus récemment, nous avons montré que le stress et les stimuli liés à l'alcool / drogue augmentaient de la même manière le manque d'énergie, l'anxiété, les émotions négatives et les réponses physiologiques des alcooliques abstinents et des opiacés traités au naltrexone. personnes.-addicted.286,287 D'un autre côté, des alcooliques et des fumeurs récemment abstinents présentent une réponse altérée de l'HPA basale et une réponse HPA supprimée, mesurée par le cortisol au stress par rapport à leurs homologues non dépendants.288 – 290
Dans une évaluation plus complète de la réponse au stress biologique chez des toxicomanes à la cocaïne récemment abstinents, nous avons signalé qu'une brève exposition au stress et aux signaux de drogue comparée aux signaux de détente neutres activait l'axe HPA (avec des augmentations des niveaux d'ACTH, de cortisol et de prolactine ) ainsi que les systèmes de sympthoadrenomullary, tels que mesurés par les niveaux plasmatiques de norépinéphrine et d'épinéphrine.282 De plus, nous avons trouvé peu de signes de rétablissement ou de retour à la valeur de base des taux d'ACTH, de NE et d'IPI même plus que 1 h après l'exposition à l'imagerie 5-min . Ces résultats ont été étendus afin de comparer directement les personnes dépendant de la cocaïne abstinentes à un groupe de consommateurs sociaux en bonne santé, appariés sur le plan démographique, en utilisant des images de stress émotionnel personnel et calibrées individuellement et comparées à des images neutres. Les résultats ont montré que les patients cocaïniques présentaient une sensibilité accrue à la détresse émotionnelle et à l'excitation physiologique, ainsi que des niveaux plus élevés de consommation de drogue, liés au stress et à l'exposition au médicament, comparativement aux témoins. De même, nous avons également comparé les alcooliques abstinents par semaine à 291 à des buveurs sociaux similaires. Les alcooliques en convalescence à l’abstinence 4 semaines ont montré des taux plus élevés de fréquence cardiaque basale et de cortisol salivaire par rapport aux buveurs témoins. Lorsqu’ils étaient exposés au stress et à l’alcool, ils présentaient une détresse subjective, une dépendance à l’alcool et une tension artérielle toujours plus grandes, mais une fréquence cardiaque et une réponse du cortisol inhibées par rapport aux témoins.4 Il est intéressant de noter que les patients sous cocaïne et les alcooliques manifestent une anxiété accrue et des émotions négatives la drogue, alors que les buveurs sociaux signalent des niveaux plus faibles d’affect négatif et d’anxiété liés à une exposition à la drogue. Ces données fournissent des preuves directes d'une forte dépendance à l'égard des drogues et d'une réponse hédonique altérée au stress et aux signaux de drogue chez les toxicomanes par rapport aux buveurs sociaux (voir la figure 239). Ils indiquent également que les altérations de la réponse au stress physiologique sont associées à des niveaux élevés d’état de désir et de détresse induits par le stress et induits par le signal. La nature des altérations est marquée par une augmentation de la détresse émotionnelle, une soif accrue, des réponses basales altérées et des réponses physiologiques émoussées ou supprimées chez les toxicomanes abstinents par rapport aux buveurs sociaux.
Figure 2 (MANQUANT)
Erreurs moyennes et standard pour les cotes de crête et d'anxiété pendant l'exposition au stress, aux signaux de drogue et aux conditions d'imagerie neutres. (A) Le pic de manque est significativement plus élevé chez les alcooliques abstinents et les patients cocaïne que chez les buveurs sociaux (P <0.0001). (B) Les cotes d'anxiété maximales sont significativement plus élevées chez les alcooliques abstinents et les patients cocaïne que chez les buveurs sociaux (P <0.001). (Statistiques détaillées fournies dans Fox et al.291 et Sinha et al.239)
De nombreuses études ont également examiné les régions du cerveau associées à l'envie de fumer chez les personnes dépendantes. L'exposition à des indices de drogue connus pour augmenter l'envie augmente l'activité dans l'amygdale et les régions du cortex frontal, 292–294 avec des différences entre les sexes dans l'activité amygdale et la réponse du cortex frontal chez les personnes dépendantes de la cocaïne.295,296 L'envie de nicotine, de méthamphétamine ou les opiacés activent également les régions du cortex préfrontal, de l'amygdale, de l'hippocampe, de l'insula et du VTA (voir Réf. 297). Comme le stress augmente également le besoin de médicaments, nous avons examiné l'activation du cerveau pendant le stress et l'imagerie neutre dans une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Bien que les témoins sains et les personnes dépendantes de la cocaïne aient montré des niveaux similaires de détresse et de changement du pouls pendant l'exposition au stress, la réponse du cerveau au stress émotionnel dans les régions paralimbiques telles que le cortex cingulaire antérieur, l'hippocampe et les régions parahippocampiques était plus élevée chez les témoins sains pendant le stress, tandis que la cocaïne les patients ont montré une absence frappante d'une telle activation.298 En revanche, les patients atteints de cocaïne avaient une activité accrue dans la région du striatum caudé et dorsal pendant le stress, ce qui était significativement associé aux cotes de soif de cocaïne induites par le stress.
De récentes études TEP ont également montré des corrélations positives significatives entre le striatum dorsal et le besoin de cocaïne induit par la drogue.299,300 Ces résultats sont cohérents avec les études d'imagerie avec des patients alcooliques montrant une association accrue entre les régions du striatum dorsal et le besoin d'alcool en réponse à la présentation de l'alcool Les recherches ont montré une association significative entre la liaison des récepteurs de la dopamine D301,302 dans les VS et le besoin de drogue ainsi que la motivation pour l'auto-administration.2 D'autre part, des études neuropsychologiques et d'imagerie examinant la préfrontale les fonctions exécutives, y compris le contrôle des impulsions, la prise de décision et le changement de plateau, ont montré des déficits de la fonction exécutive et des réponses hypofrontales chez les personnes dépendantes par rapport aux volontaires témoins.124,303,304-305 Ensemble, ces résultats indiquent qu'une augmentation du stress et de la soif induite par les signaux et des drogues compulsives- recherche d'états en plus Les individus identifiés sont associés à une plus grande activité dans le striatum, mais à une diminution de l'activité dans des régions spécifiques du cortex cingulaire et préfrontal et des régions apparentées impliquées dans le contrôle des impulsions et des émotions.
Rétablissement induit par le stress de la recherche de drogue et rechute
Bien qu'il existe plusieurs thérapies comportementales et pharmacologiques efficaces dans le traitement de la toxicomanie, il est bien connu que les taux de rechute dans la toxicomanie restent élevés.30,313,314 L'exposition au stress, aux stimuli liés à la drogue et aux médicaments eux-mêmes rétablit le comportement de recherche de drogue chez les animaux et augmente le risque de rechute susceptibilité chez les toxicomanes.274,315 – 317 De telles données soulignent la nécessité d'accorder une attention particulière à la susceptibilité à la rechute chronique en tant que cible du développement du traitement de la toxicomanie.
Au cours de la dernière décennie, un nombre important d'études précliniques ont montré que les voies cérébrales de CRF, noradrénergiques et glutamatergiques du cerveau contribuent à la réintégration de la recherche de drogues.86,316 – 320 dopamine et des systèmes GABA sous-actifs et ces changements peuvent accompagner les états de grand besoin et la susceptibilité aux rechutes associés à la nature chronique de la dépendance.118,196,197,274,313,321 De plus, en utilisant des modèles animaux d’auto-administration et de rechute de médicaments, des études précliniques ont identifié des antagonistes du CRF, Les agonistes adrénergiques de 2 et, plus récemment, les agents glutamatergiques jouent un rôle important dans la réduction de la recherche induite par le stress chez les animaux de laboratoire dépendants (voir 316,317,322 – 324). Ces données sont cohérentes avec les découvertes humaines examinées dans la section précédente, indiquant que des altérations du stress et des voies dopaminergiques accompagnent des états de détresse et de manque excessifs et des réponses physiologiques et neurales atténuées qui jouent un rôle important dans la régulation du stress, de l'appétit et du contrôle des impulsions.
La recherche humaine a également commencé à identifier des marqueurs du stress et de l’état de manque qui permettent de prédire l’issue d’une rechute. Pour bien comprendre si la détresse accrue et l'état de dépendance à la drogue sont prédictifs de la rechute, nous avons suivi les personnes dépendantes à la cocaïne et à l'alcool faisant l'objet d'un traitement en hospitalisation dans nos études décrites dans les sections précédentes après la sortie du traitement d'hospitalisation pour 90 jours afin d'évaluer les résultats de la rechute. . Pour le groupe cocaïne, nous avons constaté que le besoin en cocaïne provoqué par le stress en laboratoire prédit de manière significative le délai de rechute de la cocaïne. Bien que les réponses ACTH et cortisol induites par le stress n’aient pas été associées au délai de rechute, ces réponses prédisaient les quantités de cocaïne consommées au cours du suivi.325 Bien que l’état de manque induit par le signal de la drogue dans cette étude, il corrélation entre le stress et le besoin impérieux de drogue induit par le signal de drogue et dans les réponses de stress et de HPA induites par le signal de drogue. Ces données suggèrent qu'au moins dans les cas de dépendance à la cocaïne, le stress et les états de détresse induits par la drogue produisent un état similaire de recherche de drogue compulsif associé à une vulnérabilité à la rechute. Chez les alcooliques, l'humeur négative, le manque d'alcool lié au stress, le stress atténué et les réponses au cortisol induites par le signal ont été associés à des résultats de rechute d'alcool.236,326 – 329 Les fumeurs privés de nicotine et exposés à une série de facteurs de stress ont montré un émoussement de l'ACTH, du cortisol, Ainsi, pour les échantillons d'alcool et de tabac, comme dans le groupe cocaïne, il apparaît que l'état de manque de drogue est marqué par une augmentation du taux de manque de nicotine et de manque de nicotine. la détresse et la motivation compulsive liée à la drogue (état de manque), associées à de mauvaises réactions régulatrices du stress (rétroaction altérée des glucocorticoïdes ou augmentation de l'excitation noradrénergique) entraînent une susceptibilité accrue à la rechute de dépendance.
Les conclusions d'études scientifiques fondamentales et d'études de laboratoire et de résultats cliniques chez l'homme ont identifié plusieurs cibles thérapeutiques pharmacologiques pour traiter le rétablissement, induit par le stress, de la sensibilité à la recherche de médicaments et à la récidive. Les données scientifiques fondamentales suggèrent que les antagonistes de la CRF, les agonistes adrénergiques alpha-2 et les agents glutamatergiques pourraient être prometteurs pour le traitement des rechutes liées au stress. Des études de laboratoire humain sont nécessaires pour dépister ces agents afin d'évaluer leur potentiel en ce qui concerne les marqueurs intermédiaires de la sensibilité à la rechute liée au stress. Ces études viseraient le besoin impérieux de drogue induit par le stress et les signaux, l’anxiété liée au besoin, les mesures HPA, la fréquence cardiaque ou la variabilité de la fréquence cardiaque, ainsi que les réponses dans des régions cérébrales spécifiques.297 Par exemple, dans le cadre d’une étude préliminaire de laboratoire et de résultats cliniques, nous avons montré que la lofexidine, un agoniste adrénergique alpha-2, réduisait de manière significative le degré de dépendance aux opiacés induit par le stress et la colère induite par le stress, tout en améliorant les résultats des rechutes aux opiacés chez les personnes dépendantes aux opiacés traitées au naltrexone. De même, les stratégies comportementales diminuent l’anxiété et le besoin impérieux de drogue et normaliser les réponses au stress de manière à potentialiser la réponse adaptative dans des contextes très difficiles contribueraient utilement à réduire les effets du stress sur la recherche de drogue et les rechutes. Par exemple, la réduction de stress basée sur la pleine conscience (MBSR) est efficace pour réduire le nombre de rechutes en dépression majeure, et l’adaptation de ces stratégies pourrait être utile pour réduire le risque de rechute lié à la dépendance.330
Résumé et orientations futures
Cette revue se concentre sur les preuves accumulées dans les études précliniques, cliniques et en population, selon lesquelles les situations très stressantes et le stress chronique augmentent la vulnérabilité à la dépendance, c'est-à-dire à la fois le risque de développer une dépendance et le risque de rechute. Les types de facteurs de stress qui augmentent le risque de dépendance sont identifiés dans le tableau 1. Les facteurs de stress tendent à être très émotionnels, des événements pénibles, incontrôlables et imprévisibles pour les enfants et les adultes. Les thèmes abordés vont de la perte, de la violence et de l’agression au support insuffisant, aux conflits interpersonnels, à l’isolement et aux traumatismes. Il existe également des preuves d'un lien dépendant de la dose entre l'adversité cumulée et le risque de dépendance - plus le nombre de facteurs de stress auxquels une personne est exposée est élevé, plus le risque de développer une dépendance est élevé. Les facteurs de stress liés au travail ont un soutien plus faible, mais des variables individuelles telles que l’émotivité négative vis-à-vis des traits et une mauvaise maîtrise de soi (possiblement similaire à une fonction exécutive médiocre) semblent également contribuer uniquement au risque de dépendance. L'exposition à ces facteurs de stress tôt dans la vie et l'accumulation de stress (chronicité) entraînent des changements neuroendocriniens, physiologiques, comportementaux et subjectifs qui tendent à durer et affectent négativement le développement des systèmes cérébraux impliqués dans l'apprentissage, la motivation et les comportements d'adaptation liés au stress . Les recherches qui traitent directement des changements neurobiologiques liés au stress et de leur association avec les résultats comportementaux sont indispensables. Des preuves permettant de clarifier la contribution du stress aux modifications de l’activité de la dopamine mésolimbique et son association avec la consommation de drogues sont également nécessaires. La figure 1 présente un modèle schématique des associations prises en charge dans la recherche, ainsi que des lacunes restantes.
Un examen des preuves indiquant les effets de la consommation et de l'abus de drogues sur les réponses au stress et la transmission de la dopamine est présenté, ainsi que des réactions émotionnelles et motivationnelles altérées associées au besoin impérieux et à la rechute de la consommation de drogues. Si l'abus de substances entraîne des modifications du stress et des voies dopaminergiques impliquées dans la motivation, la maîtrise de soi et les processus d'adaptation nécessaires à la survie, il manque des preuves permettant de déterminer si ces changements améliorent la recherche de drogue ou l'état de manque et les comportements de consommation. Par exemple, les études sur la question de savoir si une exposition antérieure à des drogues licites et illicites modifie le lien entre stress et auto-administration de drogue sont rares. Bien qu'il existe des neuro-adaptations spécifiques dans les régions de récompense et associées, il est également important de déterminer lesquels de ces changements sont impliqués dans l'augmentation de la consommation de drogue et soutiennent les processus de dépendance tels que la perte progressive de contrôle, la persistance du besoin impérieux et l'auto-administration croissante de la drogue. Étant donné que le stress augmente également le risque de troubles de l'humeur et d'anxiété fortement associés à la dépendance, il est important d'examiner s'il existe des facteurs spécifiques liés au stress qui contribuent au risque de troubles de l'humeur et d'anxiété et au risque de dépendance. Autrement dit, quels sont les facteurs de résilience qui protègent contre un ensemble de maladies mais constituent des vulnérabilités pour l’autre. L'exploration des interactions gène-environnement pourrait être particulièrement utile pour répondre à de telles questions.
Une revue des études récentes sur la réintégration induite par le stress dans la recherche de drogue, le désir de drogue et la susceptibilité à la rechute est également fournie. Les implications cliniques incluent le développement de nouvelles procédures d'évaluation et de nouveaux marqueurs qui seront utiles pour identifier les personnes particulièrement exposées au risque de rechute liée au stress et la mise à l'essai de nouvelles thérapies pharmacologiques ciblant le lien entre le stress et le risque de rechute. Comme le montre la figure 2, les toxicomanes manifestent une sensibilité accrue à l'état de manque et une anxiété accrue dans les situations de stress et de toxicomanie, mais il convient d'examiner plus avant si ces réponses altérées représentent des transitions dues à une consommation chronique de drogue ou à des états de stress chroniques. Des recherches sur les mécanismes par lesquels le stress chronique et la consommation de drogues altèrent les fonctions exécutives impliquées dans les réponses comportementales adaptatives sont nécessaires. Les traitements comportementaux efficaces se concentrent sur l'amélioration de la réponse d'adaptation. Cependant, l'exposition au stress et la détresse chronique diminuent les mécanismes d'adaptation et d'adaptation au stress. Par conséquent, les traitements axés sur l'amélioration de la capacité d'adaptation risquent de ne pas convenir aux personnes présentant des facteurs de risque liés au stress. Le développement de nouvelles interventions visant la maîtrise de soi, en particulier dans le contexte du stress, est nécessaire. Des recherches systématiques sur ces questions permettront de mieux comprendre comment le stress est associé à la rechute. En outre, de telles recherches pourraient être importantes pour définir de nouvelles cibles thérapeutiques visant à réduire les rechutes, à la fois dans le domaine de la mise au point de médicaments et dans le développement de traitements comportementaux ciblant spécifiquement les effets du stress sur la consommation continue de drogues et la rechute chez les toxicomanes.
Remerciements
La préparation de cet examen a été financée par des subventions des instituts nationaux de la santé, P50-DA165556, R01-AA13892, R01-DA18219 et U01-RR24925.
Notes
Les conflits d'intérêts
L'auteur ne déclare aucun conflit d'intérêts.
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