Curr Neuropharmacol. 2011 Mar; 9 (1): 63 – 67.
Hisatsugu Miyata,a,* Michio Itasaka,b Naofumi Kimura,c ainsi que Kazuhiko Nakayamaa
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Abstract
La présente étude visait à déterminer si la fonction de récompense du cerveau diminue pendant le sevrage de la nicotine et de la méthamphétamine, et si une fonction de récompense diminuée est liée à une aversion lors du sevrage de ces médicaments. À cette fin, les rats Sprague-Dawley mâles ont été perfusés de manière sous-cutanée chronique avec 9 en mg / kg par jour, ou avec 6 en mg / kg par jour de méthamphétamine, au moyen de mini-pompes osmotiques. Dans un paradigme d'auto-stimulation intracrânienne (ICSS), une perfusion chronique de nicotine et de méthamphétamine a abaissé les seuils pour les ICSS hypothalamiques latérales, alors que leurs antagonistes, la mécamylamine et l'halopéridol, ont augmenté les seuils ICSS chez les rats traités avec de la nicotine et de la méthamphétamine. Dans un paradigme d'aversion de lieu conditionné, la mécamylamine et l'halopéridol ont produit une aversion de lieu chez les rats infusés de nicotine et de méthamphétamine, respectivement. Il est intéressant de noter que les élévations des seuils de récompense ICSS et l’aversion pour le lieu lors du sevrage de nicotine précipité par la mécamylamine étaient presque identiques à celles observées lors du sevrage de méthamphétamine précipité par l’halopéridol. La présente étude indique que la fonction de récompense cérébrale 1) a diminué lors du sevrage de la nicotine et de la méthamphétamine et 2), une diminution de la fonction de récompense peut refléter l'état affectif négatif (aversion) lors du retrait de la nicotine et de la méthamphétamine.
1. INTRODUCTION
Des preuves cliniques indiquent que les signes affectifs du syndrome d’abstinence sont peut-être plus pertinents en cas de besoin impérieux de drogue et de rechute dans l’utilisation compulsive de drogues que les signes somatiques de sevrage [1-3]. Pour cette raison, les aspects affectifs de la toxicomanie ont été étudiés de manière approfondie en utilisant divers types de paradigmes expérimentaux. Parmi eux, la technique de l'autostimulation intracrânienne (ICSS) est largement utilisée pour mesurer la fonction de récompense du cerveau. Dans les études sur les animaux, l'administration aiguë d'un médicament d'abus diminue les seuils de récompense ICSS [4, 5] et cette sensibilité accrue à la stimulation est considérée comme une mesure de l’euphorie induite par le médicament [6]. En outre, il est supposé que la récompense ICSS peut être atténuée après l'administration répétée d'un médicament faisant l'objet d'abus, résultant de modifications neuroadaptées du système de récompense cérébrale, et reflétant une dysphorie au cours du sevrage du médicament [7, 8]. De nombreuses études ont mis en évidence une élévation des seuils de récompense ICSS lors du retrait de divers types de drogues, y compris les amphétamines [9], cocaïne [6], opiacés [10], éthanol [11] et de la nicotine [12], qui soutiennent tous l'hypothèse susmentionnée. Par conséquent, la présente étude visait à préciser si les hausses des seuils de récompense ICSS sont liées à l'état de sevrage affectif négatif, en mettant spécifiquement l'accent sur deux types différents de psychostimulants, la nicotine et la méthamphétamine.
2. MATÉRIAUX ET MÉTHODES
2.1. Animaux
Soixante-douze rats Sprague-Dawley mâles (332-396 g) obtenus de Clea Japan Inc. (Tokyo) ont été hébergés individuellement dans une animalerie à une température régulée (22 ± 2 ºC) avec un cycle lumière / obscurité de 12 / 12. heures (voyant allumé sur 8: 00 AM). Chaque rat a reçu 15 g de nourriture par jour (eau librement disponible) tout au long de l'expérience, à l'exception d'une période de 3 jours avant et de 7 jours après la chirurgie. Cette expérience a été réalisée conformément aux principes de protection des animaux de laboratoire de la faculté de médecine de l'Université Jikei.
2.2. Drogues
La (-) - tartrate d’hydrogène nicotinique (Sigma, St. Louis, MO, USA), le chlorhydrate de mécamylamine (Sigma) et le chlorhydrate de méthamphétamine (Dainipponn Seiyaku, Japon) et le chlorhydrate d’halopéridol (Sigma) ont été dissous dans une solution saline et injectés un volume de 1.0 ml / kg.
2.3. Auto-stimulation intracrânienne
2.3.1. Appareil
Une chambre opérante standard en 29.5 (L) x 23.5 (L) x 28.7 (H) cm (ENV-008; Med Associates, Inc., St. Albans, Vermont, États-Unis) équipée d'un levier et d'un témoin lumineux au-dessus du levier sur le mur avant et une lumière de maison sur le mur arrière a été utilisé. Les parois latérales étaient en plexiglas transparent.
2.3.2. Chirurgie
Les rats ont été anesthésiés au pentobarbital de sodium (50mg / kg, ip) et ont été préparés à l'aide d'une électrode bipolaire en acier inoxydable (Neuroscience, Japon) dans l'hypothalamus latéral (coordonnées 3.8mm postérieur au bregma; 1.4mm latéral à la ligne médiane; 8.4mm en dessous de la dura) selon à l'atlas de Paxinos et Watson [13]. Pour contrebalancer les éventuelles asymétries cérébrales, la moitié des rats ont reçu des implants du côté droit du cerveau, l’autre du côté gauche.
2.3.3. Procédure
Au cours des séances d’entraînement ICSS, une lampe de la maison et une lumière de repère étaient allumées et les stimuli électriques étaient donnés à chaque fois immédiatement après que le rat ait appuyé sur le levier. Les stimuli consistaient en impulsions cathodiques rectangulaires 1.5 msec, délivrées par 100 Hz pour 150 msec avec un courant fixe de 120 μA. Chaque séance d’entraînement a duré au minimum 15. La formation ICSS a été dispensée au moins pendant les jours 6 et poursuivie jusqu'à ce que le nombre de pressions sur les leviers soit supérieur à 30 par minute pendant des jours consécutifs 3.
Pour mesurer la base de la réponse ICSS, un test de base a été effectué pour 15 min avant chaque test de seuil ICSS. La procédure du test de base était la même que dans la formation ICSS. Un test de seuil ICSS était composé de plages de temps 11 de 3 min séparées par un délai d’expiration 1 min. Pendant le temps imparti, une lampe de maison et une lampe de lecture ont été éteintes. Dans chaque groupe de test, ces lumières ont été allumées et les rats ont reçu la stimulation électrique après chaque pression sur le levier. Dans les bacs, le courant de stimulation électrique a été diminué de 10 μA de 120 μA à 20 μA dans un ordre décroissant.
La ligne de base stable de réponse ICSS a été établie pour tous les rats avant l’implantation des mini-pompes. Le jour 1, une minipompe osmotique (Alzet 2001, Alza Corporation, Californie, USA) avec un débit de 1.03 μl / h rempli de nicotine ou de méthamphétamine dans une solution saline a été implantée par voie sous-cutanée chez des rats anesthésiés au diéthyléther. La concentration de nicotine et de méthamphétamine a été ajustée en fonction des différences de poids corporel, mais elle était d’environ 116 et 77.3 en mg / ml, entraînant une perfusion continue sous-cutanée au taux de 9 mg / kg par jour de nicotine et au taux de 6 mg / kg par jour de méthamphétamine selon la méthode d'une étude précédente [14]. Le test de seuil ICSS a été réalisé au jour 2, 4 et 6 après implantation des minipompes.
Le jour 7 après l'implantation de la pompe, les rats ont reçu de la mécamylamine (0.0, 0.1, 0.5, 1.0 mg / kg, sc) dans les groupes traités par la nicotine et une solution saline, ou de l'halopéridol (0.0, 0.1, 0.25, 0.5, 15 mg / kg, sc). dans les groupes infusé de méthamphétamine et de solution saline, XNUMX min avant le début de la session de test de seuil ICSS, en utilisant un plan carré-latin intra-sujets. Les animaux devaient revenir aux seuils ICSS de base pour au moins une session ICSS avant les injections ultérieures d'antagoniste ou de véhicule.
2.3.4. Histologie
Les rats ont été sacrifiés par anesthésie profonde par le pentobarbital sodique. Le cerveau a été retiré et stocké dans une solution de 10% formaldéhyde. Le cerveau a été tranché à une épaisseur de 100 µm et la pointe d’une électrode a été examinée au microscope.
2.4. Condition Place Aversion
2.4.1. Appatarus
Le conditionnement des lieux a été effectué selon la méthode de Suzuki et al. [15, 16]. L'appareil consistait en une boîte navette (30 × 60 × 30 cm: l × l × h) divisée en deux compartiments de taille égale. Un compartiment était blanc avec un sol texturé et l'autre était noir avec un sol lisse.
2.4.2. Procédure
Le jour 1, les rats ont été préparés avec des minipompes osmotiques contenant de la nicotine, de la méthamphétamine ou une solution saline dans les mêmes conditions que celles décrites pour l’étude ICSS.
Le matin (9: 00) le jour 7 après perfusion de nicotine ou de méthamphétamine, on a injecté par voie sous-cutanée à des rats un antagoniste du médicament à l'essai (mécamylamine ou halopéridol) ou une solution saline (1.0 ml / kg), puis immédiatement confiné à un compartiment. l'appareil d'essai pour 60 min. Dans la soirée (21: 00) le même jour, les rats ont ensuite été traités avec une solution saline ou un antagoniste (mécamylamine ou halopéridol), respectivement, et confinés à l'autre compartiment pendant 60 min. Les paires d'injection (antagoniste ou saline) et de compartiment (blanc ou noir) ont été contrebalancées chez tous les sujets. Les rats témoins des groupes infusés de nicotine, de méthamphétamine et de solution saline ont reçu une solution saline injectée au lieu de la mécamylamine ou de l'halopéridol au cours de la séance de conditionnement. Après les injections de solution saline, les rats ont été confinés à un compartiment le matin et à l’autre compartiment le soir.
Dans la matinée du jour 8, les tests de conditionnement ont été effectués comme suit: la cloison séparant les deux compartiments a été relevée à 12 cm au-dessus du sol, et une plate-forme neutre a été insérée le long du joint séparant les compartiments. Le temps passé dans chaque compartiment au cours d’une session 900 a été mesuré automatiquement par un capteur de faisceau infrarouge (kn-80, Natsyme Seisakusho, Tokyo, Japon).
2.5. Évaluation des signes de sevrage somatique
Dans l'expérience ICSS, chaque rat a été placé dans une chambre d'observation en plastique cylindrique immédiatement après la fin de la session de seuil de récompense ICSS après l'administration de mécamylamine ou d'halopéridol, et des signes de sevrage somatique ont été observés pendant 10 min. Au cours de l’évaluation des signes de sevrage somatique, la fréquence des symptômes d’abstinence a été enregistrée à l’aide d’une échelle d’abstinence aux opiacés modifiée de manière à évaluer l’abstinence à la nicotine ou à la méthamphétamine [1]. Les expérimentateurs ont été aveugles au traitement de chaque rat. Dans l'expérience CPP, les signes de sevrage somatique ont été observés de la même manière que dans l'expérience ICSS, à l'exception du fait que l'observation des signes d'abstinence somatique a été réalisée dans l'appareil CPP.
2.6. L'analyse des données
Pour la mesure de la réponse ICSS, le nombre de ferraillage par minute dans chaque case a été utilisé comme mesure. Les jours de test, le nombre de renforts à chaque courant électrique a été converti en pourcentage de la valeur de référence obtenue ce jour-là. Pour déterminer le seuil ICSS, la courbe en forme de S a été ajustée individuellement selon le modèle sigmoïde-Gompertz. En utilisant ce modèle, le courant électrique induisant 50% de la réponse de référence a été déterminé en tant que seuil ICSS. Toutes les données ont été analysées à l'aide d'une analyse de variance (ANOVA) à mesures répétées à l'intérieur des sujets, suivie de la méthode de la gamme d'étudiants de Tukey après l'observation d'un effet statistiquement significatif des conditions de traitement dans l'ANOVA.
Les scores de conditionnement représentent le temps passé dans l’endroit où les médicaments sont appariés moins le temps passé dans l’endroit où les véhicules sont en couple et sont exprimés sous forme de moyenne ± SEM Les données comportementales ont été évaluées statistiquement avec une ANOVA à mesures répétées dans les deux sens, utilisée pour déterminer les effets du traitement sur le conditionnement de la place induit par les antagonistes. Lorsque l'ANOVA indiquait la présence d'un effet significatif, une analyse plus poussée a été réalisée avec la méthode de la gamme de développement étudiant de Tukey.
3. RÉSULTATS
3.1. Seuils ICSS
Lors d'une administration chronique, la nicotine (F (2, 35) = 5.28, P<0.01) et la méthamphétamine (F (2, 35) = 7.62, P<0.01) a significativement réduit les seuils de récompense ICSS. Les comparaisons individuelles des moyennes ont révélé des effets significatifs aux jours 4 et 5 de la perfusion de nicotine (P<0.05) et aux jours 2, 4 et 5 de la perfusion de méthamphétamine (P
Comme le montre la Fig. (11), chez des rats infusés chroniquement à la nicotine et à la méthamphétamine, la mécamylamine (F (1, 47) = 9.59, P<0.01) et halopéridol (F (1, 47) = 10.64, P<0.01) a produit des élévations significatives des seuils de récompense ICSS, respectivement. Les comparaisons individuelles des moyennes ont révélé des effets significatifs à 1.0 mg / kg de mécamylamine (P<0.05) et à 0.25 et 0.5 mg / kg d'halopéridol (P<0.05). Il n'y a eu aucun effet significatif de la dose chez les rats infusés de nicotine (F (3, 47) = 1.87, P> 0.05) ou chez les rats infusés de méthamphétamine (F (3, 47) = 2.24, P> 0.05), ou traitement × interaction dose, soit chez les rats infusés de nicotine (F (3, 47) = 1.56, P> 0.05) ou chez les rats infusés de méthamphétamine (F(3, 47) = 1.77, P> 0.05).
3.2. Aversion de lieux conditionnés (CPA)
Comme le montre la Fig. (22), les rats témoins au sérum physiologique n’ont montré de préférence pour aucun des deux compartiments. La mécamylamine et l'halopéridol n'ont pas produit de préférence de place significative ni d'aversion de place chez les rats infusés de solution saline. Par contre, la mécamtlamine (F (1, 47) = 8.62, P<0.01) et halopéridol (F (1, 47) = 11.28, P<0.01) a produit une aversion pour les lieux chez les rats infusés de nicotine et de méthamphétamine chroniques, respectivement. Une aversion importante pour les lieux a été observée à 1.0 mg / kg de mécamylamine (P<0.01) et à 0.25 et 0.5 mg / kg d'halopéridol (P <0.05 et P <0.01). Il n'y a eu aucun effet significatif de la dose chez les rats infusés de nicotine (F (3, 47) = 1.98, P> 0.05) ou chez les rats infusés de méthamphétamine (F (3, 47) = 2.56, P> 0.05), ou traitement × interaction dose, soit chez les rats infusés de nicotine (F (3, 47) = 1.74, P> 0.05) ou chez les rats infusés de méthamphétamine (F (3, 47) = 2.28, P> 0.05).
3.3. Signes somatiques
Le nombre total de signes somatiques n'a pas différé entre les rats traités à la nicotine et à la solution saline au cours de l'administration de mécamylamine, que ce soit dans l'expérience ICSS (F (1, 47) = 2.02, P> 0.05) ou dans le test CPA (F (1, 47) = 1.87, P> 0.05). En outre, ils ne différaient pas entre les rats traités à la méthamphétamine et à la solution saline pendant l'administration d'halopéridol ni dans l'expérience ICSS (F (1, 47) = 1.53, P> 0.05) ou dans le test CPA (F (1, 47) = 2.33, P> 0.05).
3.4. Analyse histologique
Les résultats de l'analyse histologique ont indiqué que les extrémités des électrodes étaient situées dans la zone de l'hypothalamus latéral, dans une plage antérieure / postérieure s'étendant de -3.84 mm à -4.20 mm du bregma. Il ne semblait pas y avoir de différence entre les emplacements des électrodes des animaux témoins et des animaux expérimentaux (Fig. 33).
4. DISCUSSION
Les résultats de l’étude actuelle démontrent que l’administration chronique de nicotine et de méthamphétamine abaisse les seuils de récompense ICSS, alors que leurs antagonistes, la mécamylamine et l’halopéridol, augmentent les seuils de récompense ICSS et induisent une CPA chez les rats traités avec de la nicotine et de la méthamphétamine, respectivement. En ce qui concerne les altérations des circuits de récompense du cerveau pendant le sevrage, il a été avancé que, à mesure que la dépendance se développait, des neuroadaptations se produisaient dans les mêmes circuits cérébraux qui médiatisaient les effets de renforcement ou de récompense des drogues résultant de la consommation abusive suite à une administration aiguë, conduisant à l'expression de troubles affectifs négatifs. signes de sevrage en cas d'abstinence [7, 8]. Conformément à cette notion, la présente étude a indiqué que la nicotine ainsi que la méthamphétamine présentaient des baisses des seuils de récompense des ICSS au cours d'une administration aiguë et augmentaient au cours d'un sevrage précipité par un antagoniste. Autres drogues d'abus telles que la cocaïne [6], opiacés [10] et de l'éthanol [11] ont également été rapportés pour induire un schéma similaire d'effets sur les seuils de récompense ICSS. Une question est de savoir si de tels changements dans les circuits de récompense du cerveau sont suffisants pour expliquer les conséquences affectives négatives du retrait a été étudié. Un paradigme de la CPA est un indice comportemental utile et sensible permettant de détecter l’aversion au sevrage, comme indiqué dans des études antérieures sur la nicotine [15, 16] et opiacés [17, 10]. Dans la présente étude, la mécamylamine et l'halopéridol ont induit une CPA à des doses indiquant des seuils de récompense ICSS élevés, ce qui suggère que des augmentations du seuil de récompense ICSS pourraient induire une aversion lors du sevrage de la nicotine et de la méthamphétamine. En revanche, la mécamylamine et l’halopéridol n’ont pas induit de signes de sevrage somatiques. On sait que les signes somatiques de sevrage des psychostimulants sont plus faibles que ceux des opiacés, des barbituriques et de l’alcool. En outre, il est plus difficile d’observer des signes de sevrage somatiques précipités par des antagonistes de la nicotine que ceux induits par un sevrage spontané [12]. Fait intéressant, dans la présente étude, les élévations des seuils de récompense ICSS et l’aversion vis-à-vis des locataires pendant le sevrage à la nicotine étaient presque du même ordre de grandeur que celles observées pendant le sevrage à la méthamphétamine, ce qui peut suggérer que des diminutions de la fonction de récompense du cerveau, entraînant une aversion au retrait, peuvent ne pas différer de manière significative. d'intensité entre la nicotine et la méthamphétamine, quels que soient les effets aigus de ces médicaments sur le système de récompense. En d'autres termes, on suppose que les neuro-adaptations dans les circuits de récompense du cerveau se développent presque aux mêmes niveaux entre la nicotine et la méthamphétamine, bien qu'elles stimulent le système de récompense à un degré différent, la méthamphétamine aiguë étant plus forte que la nicotine aiguë. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour clarifier cette question en utilisant une gamme plus large de doses de médicaments ou d'autres types de paradigmes expérimentaux.
En conclusion, la présente étude indique que la fonction de récompense cérébrale 1) a diminué lors du sevrage de la nicotine et de la méthamphétamine et 2), une diminution de la fonction de récompense peut refléter l'état affectif négatif (aversion) lors du retrait de la nicotine et de la méthamphétamine.
REMERCIEMENTS
Cette étude a été financée en partie par des subventions du Ministère de l'éducation, de la culture, des sports, de la science et de la technologie du Japon (No. 16591166) et de la Fondation pour la recherche sur le tabagisme.
Références
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