Sensibilisation croisée à la dopamine entre les psychostimulants et le stress chez des volontaires masculins en bonne santé (2016)

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Introduction

Le stress est un facteur clé contribuant au développement et à l'exacerbation des troubles neuropsychiatriques chroniques récurrents, notamment la toxicomanie et la psychose. Un processus potentiellement impliqué est la «sensibilisation»; C'est, à la suite d'expositions répétées à des agents stressants et / ou à des médicaments psychostimulants, certains effets peuvent devenir progressivement plus importants.^{1, 2, 3} Chez les individus susceptibles, ces réponses améliorées ont été proposées pour influencer le début de la maladie et la rechute. ^{4, 5, 6, 7}

Chez les animaux, la «sensibilisation» aux psychostimulants est sujette à une sensibilisation croisée avec le stress.^{8, 9} Par exemple, chez les rongeurs, une exposition répétée à des psychostimulants augmente la capacité des facteurs de stress à précipiter l'activité motrice, l'auto-administration du médicament et la libération de dopamine (DA).^{10, 11} Inversement, l'exposition à un stress expérimental peut augmenter la réponse comportementale et DA des psychostimulants.^{3, 12, 13, 14} Bien que le substrat neurobiologique médiant la sensibilisation croisée entre stress et psychostimulants ne soit pas entièrement compris, il est prouvé qu'il inclut l'interaction entre l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et les projections d'AD, en particulier celles découlant du mésencéphale.¹⁵ Un certain nombre d'études ont montré que le stress et la d-amphétamine activent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, ce qui entraîne une augmentation du taux de cortisol.¹⁶ Les glucocorticoïdes, à leur tour, peuvent faciliter la libération de DA par le biais de plusieurs mécanismes, notamment en affectant la tyrosine hydroxylase, la monoamine oxydase-A et le recaptage de la DA.¹⁶ En théorie, cela pourrait conduire à une plus grande réponse des DA à l'exposition au stress. En effet, l'élimination de la source principale de glucocorticoïdes endogènes, par le biais d'une intervention chirurgicale ou d'un blocage pharmacologique (métyrapone), diminue le développement de la sensibilisation au DA induite par un médicament.¹⁷

Nous avions précédemment signalé une augmentation persistante de la libération de DA lors de la ré-exposition à un stimulant chez des humains en bonne santé ayant subi un schéma thérapeutique subchronique de d-amphétamine (trois doses au cours de la semaine 1) lors du test au moins plusieurs semaines après la dernière dose de stimulant. comme preuve de sensibilisation neurochimique.¹⁸ La présente étude fait suite à cette première observation.¹⁸ tester l'hypothèse selon laquelle le même régime de d-amphétamine conduirait à une plus grande réponse d'AD à un agent de stress psychosocial administré 2 plusieurs semaines après la dernière dose de stimulant; c'est-à-dire une preuve de sensibilisation croisée.

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Matériels et méthodes

Participants

Des hommes en bonne santé ont été recrutés par le biais d'annonces en ligne dans le réseau universitaire et dans les journaux locaux. Après un entretien téléphonique visant à évaluer l'éligibilité initiale, les participants ont été soumis à un dépistage complet en laboratoire, comprenant: (1) un entretien psychiatrique semi-structuré (entretien clinique structuré pour DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP),¹⁹ (2) un examen physique complet comprenant des tests de laboratoire et un électrocardiogramme ainsi que des mesures (3) de l'estime de soi et de l'anxiété de trait, y compris un questionnaire de compétence et de contrôle,²⁰ l'échelle d'estime de soi de Rosenberg²¹ et l'inventaire d'anxiété caractéristique de l'État.²² Les principaux critères d'exclusion comprenaient: (1) une maladie médicale ou neurologique majeure ou l'utilisation de médicaments susceptibles d'affecter le fonctionnement du cerveau ou de confondre les résultats de la tomographie par émission de positrons (TEP); (2) des antécédents personnels ou familiaux de troubles de l’Axe I; (3) usage régulier ou passé de drogues (exposition à des stimulants ou à des hallucinogènes / sédatifs au cours des derniers mois 12); (4) utilisation à vie de stimulants, sédatifs ou hallucinogènes excédant quatre expositions au total; (5) usage fréquent de tabac (Cigarettes 5 par jour); (6) usage fréquent de cannabis (plus de deux utilisations par semaine); (7) test positif à un test de toxicologie urinaire concernant l'abus de drogues illicites les jours de l'étude (Triage-TM); (8) répondant à d’autres critères d’exclusion TEP / imagerie par résonance magnétique (IRM) (voir Information supplémentaire). L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche de l'Institut neurologique de Montréal. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

Aperçu de la conception

Les participants éligibles ont reçu soit de la d-amphétamine (0.3, mg kg^-1par voie orale) ou un placebo trois jours différents, tous les 48 h, dans le même environnement (sur le portique PET), en suivant des procédures et des évaluations similaires à celles de notre étude initiale.¹⁸ Tous les participants ont subi trois TEP de trois minutes 60 [¹¹Séances de balayage C] raclopride (~ 7 mCi), au cours desquelles elles ont été exposées à la tâche de traitement du stress en imagerie de Montréal (MIST); Figure 1). Un PET [¹¹La scintigraphie au C] a été réalisée avec la tâche de contrôle (contrôle MIST), alors que les deux autres PET [¹¹Des analyses du C] raclopride ont été obtenues avec la tâche de stress MIST pour évaluer les réponses de DA au stress avant (MIST 1) et 14 jours après la dernière dose de médicament (d-amphétamine ou placebo) (MIST 2). Tous les participants ont subi une IRM pondérée T1 à haute résolution anatomique à des fins d'enregistrement TEP. Afin de minimiser l'influence de l'habituation au MIST, les participants ont exécuté la tâche MIST (avant MIST) une fois avant la première session PET, car l'habituation de la réponse au stress tend à être la plus forte entre la première et la deuxième exposition à la même tâche de stress.^{23, 24} Les participants ont été priés de jeûner et de s'abstenir de caféine et de tabac pendant au moins 4 h avant chaque séance. Les sept sessions se sont déroulées sur une période de ~ 21 jours, comme décrit dans Figure 1 (voir Information supplémentaire). Ils ont reçu pour instruction de ne prendre aucun médicament pendant toute la durée de l'étude. Cela a été confirmé par un test de dépistage d'urine négatif au début de chaque session.

 

Tâche de stress expérimental

Le MIST est une tâche de stress validée basée sur la tâche du défi mental de Trèves.²⁵ et adapté pour une utilisation dans un environnement d'imagerie.²⁶ Nous avons utilisé trois blocs 12-min, chacun avec quatre segments 3-min. Pendant la tâche, les tâches arithmétiques sont présentées dans le scanner via un écran d'ordinateur. Les participants ont répondu à l'aide d'une souris d'ordinateur. La difficulté des tâches et les contraintes de temps pour chaque calcul sont ajustées automatiquement par l'algorithme de l'ordinateur en temps réel en fonction des performances du participant, de manière à dépasser légèrement les capacités de chaque individu. Après chaque essai, l'écran de l'ordinateur affiche des commentaires sur les performances du participant (correct, incorrect, dépassement du délai). à la suite de chaque segment, une rétroaction négative est fournie de deux manières complémentaires: par le programme et par un confédéré. Les participants ont été amenés à croire que leur performance était inférieure aux attentes et ont été invités à augmenter leur performance pour répondre aux exigences.

Il a été démontré que cette tâche induisait des réactions comportementales et hormonales au stress et était associée à la libération de DA dans le striatum chez des volontaires en bonne santé, y compris dans sa partie plus ventrale.^{26, 27} Au cours de la condition de contrôle sensorimoteur (contrôle MIST), les participants ont effectué une arithmétique simple pour 36 min, comme décrit ci-dessus, sans contrainte de temps, signe de progression visible, son ou retour négatif. Les participants ont été débriefés à la fin de la dernière séance de stress PET et on leur a dit que la tâche avait été personnalisée de manière à dépasser leurs capacités mentales et non à mesurer leurs compétences en calcul.

Les changements de comportement subjectifs ont été évalués avec le profil des états d'humeur²⁸ et l'inventaire d'anxiété caractéristique de l'État,²² avant et immédiatement après la fin de chaque exposition au brouillard; ainsi qu'à la fin de la session de test en dehors du scanner (données non affichées). Des échantillons de sang pour la mesure du cortisol et de la fréquence cardiaque (MP100-Biopac Systems) ont été prélevés au départ et chaque minute de 12 au cours de chaque session (Figure 1).

Carte paramétrique en voxel et t-statistiques

Les images en PET ont été corrigées pour les artefacts de mouvement entre les images²⁹ et co-enregistré à l'IRM de chaque individu. Les images IRM et TEP ont été transformées linéairement en espace stéréotaxique à l'aide du gabarit 305 de l'Institut neurologique de Montréal.³⁰ [¹¹C] Potentiel de liaison non déplaçable au raclopride (BP_ND=f_NDB_profiter/K_D) a été estimé à chaque voxel, en utilisant une méthode de tissu de référence simplifiée, avec le cortex cérébelleux, excluant le vermis, comme région de référence.^{31, 32} Voxel-sage t-maps comparant BP_ND au cours de MIST 1 par rapport à MIST 2 ont été générés à l’aide de t-tests avec un seuil de t= 3.76 équivalent à P= 0.05 pour un volume de recherche de striatum complet basé sur la théorie des champs aléatoires.³³ Un objectif de cette approche est de détecter les modifications de la pression artérielle_ND au niveau voxel sans a priori hypothèse anatomique, contournant ainsi certaines des limitations du placement en volume d’intérêt (VOI).²⁷ S'il vous plaît voir le Information supplémentaire pour une description plus détaillée de la définition du volume de recherche striatale et du seuil statistique par rapport au voxel.

Analyse VOI

Trois VOI ont été sélectionnés bilatéralement sur l'IRM de chaque individu, comprenant un striatum limbique ventral, un striatum associatif (putamen dorsal pré-commissural, caudé dorsal pré-commissural et caudé post-commissural) et un striatum sensorimoteur (putamen post-commissural). La délimitation de la VOI en structures anatomiques cérébrales globales a d'abord été obtenue en appliquant des procédures de segmentation automatique à l'IRM anatomique de chaque individu.³⁴ La série de VOI de chaque participant a ensuite été affinée manuellement.¹⁸ Pour aligner le modèle VOI sur les données dynamiques TEP et extraire les courbes d'activité temporelle régionales, les données TEP de la radioactivité dynamique de chaque individu ont été moyennées sur la dimension temporelle et co-enregistrées avec l'IRM.³⁵ Estimations du BP moyen_ND au sein de ces VOI ont été extraits dans les trois conditions de balayage. Une analyse de la variance à mesures répétées avec les conditions expérimentales (contrôle MIST, MIST 1, MIST 2) en tant que facteur intra-sujets et un sous-groupe de facteurs inter-sujets (placebo, d-amphétamine) a été réalisée pour chaque VOI, afin d'étudier les différences de BP_ND. Les degrés de liberté ont été corrigés à l'aide du test de Greenhouse – Geisser en cas de non-sphéricité, déterminé par le test de Mauchly (voir aussi Information supplémentaire).

Humeur subjective et psychophysiologie

 

Les mesures de résultats ont été analysées à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées. Le sous-groupe (placebo vs d-amphétamine) était le facteur inter-sujets. Les facteurs intra-sujets pour les données comportementales étaient les conditions expérimentales (contrôle MIST, MIST 1, MIST 2) et le temps (base, post-tâche). Pour HR et cortisol, aire sous les courbes (calculée comme dans réf. 36) pour chaque condition expérimentale était le facteur intra-sujets.

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Résultats

Dix-huit hommes en bonne santé ont participé à l’étude (amphétamine d n= 9; placebo n= 9). Un participant (état d-amphétamine) a présenté des modifications absolues moyennes de la pression artérielle_ND (à travers les régions) au cours de l'exposition à MIST 1 (contrôle MIST 1 vs MIST) de trois écarts types supérieurs à la moyenne de l'échantillon (et cinq fois plus élevés que les changements rapportés en réponse au "stress" dans une étude antérieure utilisant le MIST).²⁷ Ces BP anormaux_ND Les valeurs de ce participant étaient presque certainement dues à une erreur technique. Ce participant a donc été retiré de l'analyse. Les participants des sous-groupes placebo vs d-amphétamine (Tableau 1) ne diffère pas significativement en ce qui concerne les données démographiques ou les mesures de la personnalité, ni en ce qui concerne la dose injectée de [¹¹C] le raclopride dans l’une des trois séances de TEP (voir Tableau 1). Bien que la quantité injectée apparaisse plus faible après le stress 2 par rapport au stress 1, cet effet était indépendant du type de médicament (d-amphétamine ou placebo; P= 0.94).

 

Étude PET

Analyses Voxel

 

Effet de l'exposition au stress avant répété d-amphétamine ou placebo (contrôle MIST 1 vs MIST). L'exposition au stress avant le schéma thérapeutique avec d-amphétamine (MIST 1 vs contrôle MIST) a provoqué une diminution variable mais significative de la TA striatale_ND valeurs, principalement dans le putamen. L’ampleur du changement (% de diminution et la taille des grappes) était assez similaire dans les deux sous-groupes (Tableau 2).

 

Effet de l'exposition au stress après l'administration répétée de d-amphétamine ou d'un placebo (MIST 2 vs MIST 1)

 

Bien que l'exposition au stress avant le schéma de sensibilisation à la d-amphétamine ne provoque que de petites grappes de diminution significative [¹¹C] raclopride BP_ND valeurs (voir ci-dessus), diminution de la pression artérielle induite par le stress_ND suivant le schéma de sensibilisation étaient beaucoup plus répandus (Figure 2; Tableau 2 ainsi que Tableau 3). Ces plus grandes grappes de BP diminué_ND après la ré-exposition au stress n'ont pas été observés après le traitement par placebo.

 

Analyses VOI

 

Les analyses VOI ont montré qu'une exposition antérieure au schéma thérapeutique à base de d-amphétamine avait entraîné des modifications très variables, mais non significatives, de [¹¹C] raclopride BP_ND, ni de différences significatives entre MIST 2 et MIST 1 dans le groupe placebo (Figure supplémentaire S1). Cependant, dans la condition de contrôle MIST 2 vs MIST, des analyses VOI secondaires ont montré que, dans le groupe placebo, une diminution significative de la TA_ND ont été observés dans le striatum associatif droit (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), striatum ventral gauche (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) et à droite (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) et à gauche (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimoteur striatum.

Comportement et psychophysiologie

États d'humeur

 

Par rapport au contrôle MIST, l’exposition au stress MIST 1 a entraîné une augmentation de la réponse «anxiété», mesurée par le profil des états d’humeur (condition expérimentale × durée: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs contrôle: (1,15) = 8.81; P= 0.01) et l'inventaire d'anxiété caractéristique de l'État (condition expérimentale × heure: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Ces effets n’ont pas été observés lors de la nouvelle exposition au brouillard de brouillard aux jours 21; ces effets ne différaient pas non plus d'un sous-groupe à l'autre (d-amphétamine ou placebo). Il n'y avait pas de corrélation significative entre les changements de [¹¹C] raclopride BP_ND et la réponse au stress comportemental. Voir également Tableau supplémentaire S1.

Mesures physiologiques

 

Le MIST a significativement augmenté la fréquence cardiaque au cours du premier scanner MIST PET et de la ré-exposition tous les jours 21 (effet principal de la condition expérimentale: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs contrôle: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 vs contrôle: F (1,15) = 19.81; P<0.001), mais il n'y a pas eu d'interactions avec le sous-groupe (amphétamine, placebo) ou de différences entre MIST 1 vs MIST 2. Le cortisol a légèrement augmenté pendant l'exposition au MIST 1 (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) et plus robuste lors de la nouvelle exposition au MIST (au jour 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). L’interaction condition × sous-groupe a montré une tendance à la signification (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), la réponse du cortisol lors de la nouvelle exposition au MIST étant plus importante après le schéma thérapeutique à la d-amphétamine (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), par rapport au placebo. Il n'y avait pas de corrélation significative entre les changements dans [¹¹C] raclopride BP_ND et les réponses au stress psychophysiologique ou au cortisol. S'il te plait regarde Tableau supplémentaire S2.

Niveaux d'amphétamine

 

Conformément à notre étude précédente,¹⁸ Les concentrations plasmatiques d’amphétamine ont confirmé la présence du stimulant dans les trois séances à égalité (voir Information supplémentaire pour plus de détails).

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a lieu

La présente étude a cherché à déterminer si un schéma d'exposition à la d-amphétamine précédemment démontré pour induire une sensibilisation chez des volontaires humains conduirait à une plus grande réponse au stress psychosocial. Les résultats de la présente étude fournissent des preuves préliminaires de son utilité. Conformément à cette hypothèse, les réponses au DA induites par le stress et à l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien étaient significativement plus longues en 14 après un traitement répété en d-amphétamine. Ces réponses accrues semblent correspondre aux informations faisant état d'une sensibilisation croisée chez les animaux de laboratoire.^{8, 11, 37}

La libération de DA dans le noyau accumbens a été bien documentée chez des animaux de laboratoire après une exposition à des événements stressants, tels qu'un choc électrique, un pincement de la queue et des moyens de contention physique.^{38, 39, 40} Chez l’homme, peu d’études ont porté sur les réponses dopaminergiques au stress. Les réactions des DA au stress psychosocial semblent très variables et sont souvent limitées aux personnes sensibles (par exemple, les personnes ayant une faible estime de soi, des antécédents de soins maternels insuffisants ou des personnes présentant un risque de psychose).^{26, 27, 41} La présente étude soulève la possibilité que ces réponses variables reflètent, en partie, des antécédents différentiels d'expériences stressantes au cours de la vie.

Conformément à l’hypothèse principale, il a été constaté que, après répétition de la d-amphétamine, une nouvelle exposition au stress diminuait encore_ND valeurs chez les participants sains. Ces résultats rappellent des observations de modifications [¹¹C] - (+) - PHNO (un D₂/D₃ agoniste (ligand)) chez les individus atteints de psychose, en utilisant ce paradigme de stress en laboratoire.⁴² Les conclusions actuelles renforcent l'idée que l'exposition répétée à des médicaments, en plus d'autres facteurs de vulnérabilité (par exemple, génétiques), pourrait résumer leurs effets spécifiques pour modifier les réactions au stress dans les zones striatales et, éventuellement, le risque de troubles liés aux DA.

Changements de BP_ND ont également été observés après le traitement par placebo. Les changements signalés dans le sous-groupe d-amphétamine étaient spécifiques à la région, se produisant dans le striatum ventral gauche et bilatéralement dans le putamen postérieur. Il a été démontré que le stress répété seul modifiait la libération de DA méso-corticolimbique dans des modèles animaux.⁴³ Chez l’homme, une exposition antérieure au stress, en particulier au début de la vie, a été identifiée comme un facteur important du développement de troubles psychiatriques plus tard dans la vie.^{44, 45} Bien qu’il soit actuellement impossible d’établir une relation de cause à effet directe, il a été démontré que le stress au début de la vie est associé à une augmentation du relâchement du DA de striatum ventral vers un stress ultérieur.²⁶ ainsi qu'à l'exposition aux psychostimulants plus tard dans la vie.⁴⁶ Nos résultats de baisse de BP_ND (dans le sous-groupe placebo) corrobore la littérature antérieure selon laquelle une exposition répétée et non contrôlée au stress peut conduire à une sensibilisation.³ La ré-exposition au stress après l'administration de d-amphétamine (par rapport au placebo) peut produire des effets différents selon les sous-régions striatales.¹⁸

Bien que les résultats concordent avec ceux d'études montrant une augmentation du stress ou de la réponse au DA induite par l'amphétamine chez des animaux de laboratoire préalablement exposés à des doses répétées d'amphétamine,³ les résultats contrastent avec les preuves de réponses atténuées au DA chez les patients présentant des troubles liés à l'utilisation de substances (par rapport aux témoins) à la suite d'une provocation aiguë par le méthylphénidate ou l'amphétamine^{47, 48, 49} ou l'exposition à un facteur de stress de laboratoire.⁴¹ Les raisons de cette divergence restent obscures, mais pourraient refléter des traits préexistants, des effets de sevrage prolongés chez ceux qui ont des antécédents importants de toxicomanie ou un passage de la DA à d'autres substrats neurobiologiques, entraînant des réponses comportementales accrues à divers problèmes.^{50, 51, 52} Ensemble, ces résultats mettent en évidence la nécessité d’étudier systématiquement les mécanismes de sensibilisation DA (croisés) dans des échantillons cliniques présentant différents niveaux d’exposition antérieure au médicament afin de mieux comprendre la pertinence de la sensibilisation DA (croisée) dans l’apparition et la rechute de la toxicomanie.

Forces et limites

Cette étude a bénéficié de la sélection d’un échantillon soigneusement sélectionné et homogène d’hommes qui ont tous fait l’objet d’une surveillance étroite de la consommation de drogues et des expériences stressantes tout au long de la période d’essai de 30, minimisant ainsi les risques de confusion. Cependant, il serait intéressant de déterminer si les résultats pourraient être généralisés à d'autres échantillons, y compris des femmes, des patients ou après une exposition à un stress chronique répété. Un suivi longitudinal ici aiderait.

Bien que cette taille d'échantillon ne soit pas différente de celle examinée dans les études de sensibilisation précédentes (y compris la nôtre), elle ne permettait pas d'investigation fiable des interactions d'ordre supérieur entre la personnalité, la psychophysiologie et la réponse au DA. Un échantillon plus important aurait également permis d'étudier le rôle modérateur potentiel d'allèles / génotypes spécifiques (par exemple, l'allèle Met du polymorphisme Met de COMT Val (158) Met, comme dans Hernaus et al.⁵³). De même, notre échantillon n’a peut-être pas fourni la puissance statistique suffisante pour détecter des corrélations significatives entre_ND et mesures comportementales et physiologiques. En outre, les analyses VOI ont indiqué que la réponse du DA à la ré-exposition au stress après le traitement par la d-amphétamine était très variable. On suppose que cette grande variabilité tient compte du fait que les effets observés en utilisant t-Les cartes n'ont pas pu être confirmées par les analyses VOI. Alternativement, les locus d'activation dans le tLes cartes différaient des limites de la VOI et ne pouvaient donc pas avoir été révélées par les analyses de la VOI. En effet, les sous-régions striatales basées sur la connectivité fonctionnelle corticale chez l'homme semblent être plus nombreuses que ne le suggère le modèle tripartite.⁵⁴

Bien que les expositions initiales au stress aient provoqué les effets attendus sur les RH et les états d’humeur négatifs,⁵⁵ La ré-exposition au stress après l'administration subchronique de d-amphétamine n'a pas provoqué d'humeur négative. L’absence de baisse de l’humeur lors de la ré-exposition au stress peut être expliquée par le fait que la sensibilisation comportementale aux psychostimulants chez les individus en bonne santé peut être principalement exprimée en élévation de l’humeur, en excitation ou en effets psychomoteurs¹⁸ altérations pouvant même neutraliser les réactions négatives au stress psychosocial.

La réaction accrue des DA au stress dans le sous-groupe sous-chronique d-amphétamine pourrait avoir été influencée par les tests effectués par les participants dans l'environnement qui avaient été associés au médicament. Par exemple, chez les animaux de laboratoire, les stimuli appariés à un médicament peuvent faciliter l'expression de la sensibilisation à l'AD et provoquer une libération prolongée de l'AD conditionnée.^{56, 57} Nos précédentes études ont identifié des preuves de ces mêmes effets chez l'homme. Lorsque les participants ont été testés dans l’environnement PET couplé à un médicament, nous avons obtenu la preuve d’une sensibilisation au DA induite par le médicament.¹⁸ et sortie conditionnée de DA.⁵⁸ En comparaison, la ré-exposition à l'environnement apparié au médicament en l'absence de signal de médicament distinct (capsule placebo) n'a pas conduit à une réponse conditionnée de l'AD. Comme, dans la présente étude, notre dernier défi de stress a été posé dans un environnement couplé à un médicament sans capsule placebo, il est possible que l'expression de la sensibilisation croisée ait été augmentée par les stimuli couplés à un médicament, tout en reflétant autre chose que l'addition ensemble de réponses DA conditionnées et induites par le stress.^{59, 60}

Bien que l’essentiel de l’étude réside dans l’utilisation d’une méthode bien validée, [¹¹C] Le raclopride n'est sensible qu'aux modifications de la libération de DA dans le striatum. Il serait intéressant d’étudier si une sensibilisation croisée ou au stress se produit également dans les zones extrastriatales (par exemple, en utilisant [¹⁸F] fallypride). En effet, nous avions précédemment démontré la libération de DA dans le cortex préfrontal médial dorsal à la suite d’un stress psychosocial aigu en laboratoire.⁵⁵

Une autre limitation potentielle est la nature contrôlable de l'exposition au stress. La recherche préclinique a distingué deux classes spécifiques d'agents stressants quant à leur capacité à précipiter la sensibilisation: les événements «contrôlables» et les événements «incontrôlables».⁶¹ Un stress intermittent incontrôlable semble être une caractéristique essentielle des événements stressants qui déclenchent les changements neurobiologiques conduisant à une sensibilisation croisée.^{62, 63} Pour des raisons éthiques, les participants ont été autorisés à mettre fin à l'expérience à tout moment, ce qui aurait pu réduire l'incontrôlabilité perçue de la situation, permettant ainsi un degré de "contrôle" susceptible d'influencer les "réponses" au stress, et donc la "sensibilisation". stresser.

Enfin, bien que les participants fussent soigneusement sélectionnés pour la consommation de drogues et qu’un test de drogue dans l’urine fût effectué au début de chaque session, certains participants avaient déjà consommé du tabac ou du cannabis et le moment de la dernière exposition à la nicotine n’avait pas été confirmé. par des tests sanguins. Sur la base des résultats, chez les animaux, l’exposition répétée à la nicotine ou au cannabis peut induire une sensibilisation,⁶⁴ on pourrait faire valoir que les participants qui avaient déjà fumé peuvent déjà être sensibilisés, d’où la possibilité théorique d’une autre confusion. Cependant, l’exposition antérieure à la nicotine ou au cannabis était très faible. En outre, l'utilisation antérieure du groupe d-amphétamine et du groupe placebo ne différait pas de manière significative, et un effet du régime amphétaminique de stress pouvait encore être observé malgré l'influence potentielle d'une utilisation antérieure.

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Sommaire et conclusion

La présente étude fournit des preuves expérimentales préliminaires in vivo la sensibilisation des psychostimulants par les DA peut être généralisée au stress chez l’homme. Des phénomènes de type sensibilisation ont souvent été proposés pour expliquer les rechutes de dépendance ou de psychose induites par le stress, c'est-à-dire dans les troubles dans lesquels on pense que l'AD joue un rôle majeur.^{2, 65} La présente étude a provisoirement identifié les effets liés à l’amphétamine qui pourraient potentiellement être liés au fait que l’exposition répétée à un médicament conduirait progressivement à l’apparition ou à la rechute, en particulier pour les désordres présumés liés à l’AD, quand une personne est exposée à d’autres facteurs de stress de la vie.

Fait intéressant, seule l'exposition répétée au stress a également provoqué la libération de DA dans le striatum. Néanmoins, bien que spéculatif, il conforte un peu la théorie selon laquelle des facteurs de stress répétés avec ou sans stimulants pourraient déclencher une cascade d'événements neurobiologiques.⁶⁶ qui peuvent également influer sur l'apparition ou la rechute d'un certain nombre de troubles liés aux DA. En particulier, le rôle spécifique de la «sensibilisation» à un «stress» répété a été envisagé, mis en évidence et discuté.

Des études antérieures ont évoqué la possibilité que la sensibilisation et la sensibilisation croisée soient pertinentes pour le développement et l'expression de la phénoménologie psychiatrique chez les personnes vulnérables.^{4, 5, 6, 7, 67} Par exemple, dans une étude portant sur des consommateurs de cocaïne ayant présenté des réactions psychotiques induites par la drogue, 65% ont déclaré devenir progressivement plus sensibles à ces effets (c.-à-d., l'idéation paranoïaque est devenue plus sévère ou a été déclenchée par des doses plus faibles, ce qui indique une sensibilisation comportementale), et ces personnes étaient plus susceptibles de rechuter à la consommation de drogue au suivi, comme l'indique un plus grand nombre de réhospitalisations.⁵ Pour déterminer plus clairement si la sensibilisation aux DA est à la base d’une sensibilité accrue à ces problèmes et à d’autres, il faudra faire des études longitudinales sur le comportement, la neuro-imagerie et les défis psychopharmacologiques. De plus, il sera important de déterminer la pertinence de la sensibilisation et de la sensibilisation croisée à un abaissement non spécifique du seuil pour divers symptômes par rapport à des symptômes spécifiques; par exemple, réactivité du système autonome, réactions d'anxiété aiguës, «pauses» psychotiques, symptômes maniaques, y compris une augmentation des comportements orientés vers l'objectif et des épisodes renouvelés de recherche et d'utilisation de drogues. Bien que la proposition selon laquelle les présentes observations puissent être généralisées à des échantillons psychiatriques soit convaincante, elle reste pour le moment à confirmer.

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Conflit d'intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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