Les ténèbres au sein des différences individuelles de stress
Mercredi, Avril 01, 2015
Écrit par: George F. Koob, Ph.D.
Note de la rédaction: De nombreux facteurs nous amènent à réagir différemment aux situations: âge, sexe, éducation, relations, statut socio-économique, environnement, antécédents culturels, expérience de la vie. Mais, comme le décrit notre auteur, des bases biologiques, telles que la manière dont la génétique et les neurochimiques affectent notre cerveau, permettent de mieux comprendre la dépendance, le trouble de stress post-traumatique et d'autres stress qu'il appelle «une partie intime de la vie moderne».
Le stress est partout. C'est une partie intime de la vie moderne. Mais qu'est-ce que le stress? Comment le cerveau traite-t-il la sensation en tant que «système de stress»? Quels produits chimiques dans notre cerveau induisent la réponse au stress et, plus important encore, pouvons-nous la contrôler? De plus, qu'est-ce qui traduit les différences individuelles dans la réactivité au stress qui rendent certains d'entre nous vulnérables aux troubles du stress et d'autres résilients? Quand le stress devient-il indésirable et produit-il une psychopathologie? Et pourquoi est-ce que je considère cela comme le «côté obscur» des voies de récompense dans le cerveau.
Mes hypothèses sont que les différences individuelles en matière de vulnérabilité au stress et de résilience sont des déterminants clés du développement du trouble de stress post-traumatique (TSPT) et de la dépendance, et que ces différences découlent du circuit neuro-cérébral de notre côté obscur émotionnel. Je vais vous guider dans ce circuit neurologique pour expliquer ce que je veux dire.
Souffrez-vous de stress ?
Le stress peut être classiquement défini comme «le résultat non spécifique (commun) de toute demande sur le corps»1 ou, d'un point de vue plus psychologique, «tout ce qui provoque une altération des processus homéostatiques psychologiques».2 Historiquement, la réponse physiologique la plus associée à un état de stress est une augmentation des substances chimiques appelées glucocorticoïdes qui aident à contrôler l’inflammation. Les glucocorticoïdes sont dérivés du cortex surrénalien, une glande située au-dessus des reins. On pense que les élévations des glucocorticoïdes sont contrôlées par l'hypothalamus du cerveau, une région associée à l'émotion. Le maintien de l'homéostasie psychologique implique donc des réponses des systèmes nerveux, endocrinien et immunitaire. Ce lien est appelé axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA).
Les efforts visant à identifier les processus impliqués dans la perturbation de l'homéostasie psychologique ont commencé alors que j'étais scientifique au Arthur Vining Davis Center pour la neurobiologie comportementale de l'institut Salk en Californie. Mes collègues, Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier et Joachim Spiess ont tout d'abord démontré qu'un peptide appelé facteur de libération de la corticotropine (CRF) initie la réponse au stress neuroendocrinien de l'axe HPA. Les recherches ont montré que le CRF émanait d'une partie de l'hypothalamus appelée noyau paraventriculaire, qui est le principal contrôleur de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Lorsque l'hypothalamus libère de la CRF, elle passe par les vaisseaux sanguins jusqu'à l'hypophyse, située à la base du cerveau. Là, le CRF se lie aux récepteurs situés dans la partie antérieure de cette glande pour libérer l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) dans la circulation sanguine.3
L’ACTH se déplace à son tour dans le cortex de la glande surrénale pour libérer des glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes, à leur tour, synthétisent le glucose pour augmenter l'énergie utilisée par le cerveau. Ils réduisent également la fonction immunitaire en bloquant les protéines «proinflammatoires» qui produisent habituellement une inflammation. Ensemble, ces réponses facilitent la mobilisation du corps en réponse aux facteurs de stress aigus. En effet, les réponses glucocorticoïdes aiguës et chroniques affectent différemment la fonction cérébrale, les glucocortoïdes aiguës à forte dose conférant un effet protecteur. 4
Se battre ou s'enfuire?
Face aux facteurs de stress, qu'est-ce qui détermine si nous combattons ou fuyons? L'amygdale élargie du cerveau humain traite les peurs, les menaces et l'anxiété (qui provoquent des réactions de combat ou de fuite chez les animaux)5,6 et encode les états émotionnels négatifs. Situé dans la partie inférieure du cerveau appelée cerveau antérieur basal, l’amygdale élargie est composée de plusieurs parties, dont l’amygdale et le noyau accumbens. 7 Ce système reçoit des signaux provenant de parties du cerveau impliquées dans les émotions, y compris l'hypothalamus et, ce qui est le plus important pour cet examen, le cortex préfrontal. Les neurones de l'amygdale étendue envoient des axones ou des connexions fortement à l'hypothalamus et à d'autres structures du cerveau moyen impliquées dans l'expression des réponses émotionnelles.7,8
En psychopathologie, la dysrégulation de l’amygdale élargie a été considérée comme importante dans les troubles liés au stress et aux états émotionnels négatifs. Ces troubles comprennent le SSPT, le trouble d'anxiété générale, les phobies, les troubles affectifs et la dépendance.9,10 Par exemple, les animaux exposés à un facteur de stress montreront une meilleure réaction de congélation à un stimulus de peur conditionné, une meilleure réaction de surprise à un stimulus de sursaut et une évitement des zones ouvertes, qui sont tous des réponses typiques à un stimulus aversif et sont partiellement médiatisés. par l'amygdale prolongée.
Les médiateurs neurochimiques
Pourquoi alors les réponses individuelles au stress diffèrent-elles? Deux systèmes neurochimiques importants sont impliqués et aident à répondre à cette question. Le premier est le CRF, le système neurochimique mentionné ci-dessus. Il s'est avéré que la CRF est également une composante majeure de l'amygdale élargie et permet d'effectuer des changements de comportement.
Alors que la réponse glucocorticoïde mobilise le corps pour des réponses physiologiques aux facteurs de stress, la CRF mobilise la réponse comportementale du corps aux facteurs de stress via des circuits cérébraux en dehors de l'hypothalamus. L'un de mes premiers moments euréka a été le moment où mon laboratoire a aidé à démontrer que le CRF médiatise non seulement les réponses physiologiques et hormonales aux facteurs de stress, mais également les réponses comportementales.
Dans notre première étude, j'ai injecté le peptide CRF nouvellement découvert dans le cerveau de rats et observé une hyperactivité comportementale très particulière. Les rats ont grimpé partout dans les cages d'essai en treillis métallique, y compris les murs. J'ai appelé Wylie Vale pour observer les animaux car ils semblaient en lévitation. Nous avons ensuite montré que l'injection de CRF dans le cerveau des rats produisait une hyper excitation prononcée dans un environnement familier, mais une réponse prononcée de type congélation dans un nouvel environnement stressant.11 Des travaux ultérieurs ont montré que l'amygdale élargie induit de telles réponses à la CRF et à la peur et à l'anxiété en général. Lorsque des agents ont été utilisés pour empêcher les récepteurs du CRF de se lier au CRF, des effets anti-stress sont apparus, confirmant que la libération de CRF naturellement produit est essentielle dans les réponses comportementales aux facteurs de stress.12 Tout aussi intriguant, en cas de stress chronique prolongé, les glucocorticoïdes stimulent la production de CRF dans l'amygdale tout en l'inhibant dans l'hypothalamus, suggérant un moyen de protéger l'organisme des fortes expositions chroniques aux glucocorticoïdes en bloquant l'axe HPA mais en entraînant le système de stress CRH extrahypothalamique.
L’autre système neurotransmetteur clé impliqué dans les différences individuelles en termes de réactivité au stress est appelé système opioïde dynorphine-kappa (également situé dans l’amygdale élargie). Ce système est impliqué dans la création d'états émotionnels négatifs en produisant des effets dysphoriques aversifs chez les animaux et les humains.13 La dysphorie est un état d'humeur négatif, l'opposé de l'euphorie. Les dynorphines sont largement distribuées dans le système nerveux central.14 Ils jouent un rôle dans la régulation de nombreuses fonctions, notamment l'activité neuroendocrine et motrice, la douleur, la température, la fonction cardiovasculaire, la respiration, le comportement alimentaire et la réactivité au stress.15
En plus de ces deux systèmes neurochimiques, nous savons maintenant que d'autres systèmes neurochimiques interagissent avec l'amygdale élargie pour assurer la médiation des réponses comportementales aux facteurs de stress. Ils comprennent la norépinéphrine, la vasopressine, l'hypocrétine (orexine), la substance P et les cytokines pro-inflammatoires. Inversement, certains systèmes neurochimiques agissent en opposition aux systèmes de stress cérébral. Parmi ceux-ci figurent le neuropeptide Y, la nociceptine et les endocannabinoïdes. Une combinaison de ces systèmes chimiques donne le ton à la modulation de l'expression émotionnelle, en particulier des états émotionnels négatifs, via l'amygdale élargie.16
Psychopathologie et systèmes de stress
Comment les systèmes de stress sont-ils impliqués dans le SSPT? Le SSPT se caractérise par une réactivité extrême de l'hyperexcitation et de l'hyperressage. Ces états contribuent grandement aux groupes classiques de symptômes de l'ESPT, qui consistent en une nouvelle expérience, en une évitement et en une excitation. Peut-être plus insidieux, environ 40 pour cent des personnes atteintes d’ESPT développent finalement des troubles liés à l’usage de drogues et d’alcool. Les données suggèrent que la prévalence d'un trouble lié à la consommation d'alcool chez les personnes atteintes de SSPT pourrait atteindre le pourcentage de 30.17 Le principal modèle de neurocircuiterie du SSPT est issu des premiers travaux sur les animaux effectués sur des circuits de peur,18 ce qui suggère que les systèmes de stress cérébral sont profondément activés dans l'amygdale élargie.
Les patients atteints de SSPT présentent une sensibilité anormalement élevée aux récepteurs des glucocorticoïdes. Cette hypersensibilité entraîne une suppression excessive de l’axe HPA par rétroaction négative des corticostéroïdes.19 Les recherches ont montré que les militaires qui avaient développé des niveaux élevés de symptômes du SSPT après le déploiement avaient tendance à être ceux qui présentaient des niveaux d'expression de récepteurs des glucocorticoïdes significativement plus élevés avant le déploiement.20 Une autre étude préclinique clé a montré qu'une forte activation de la signalisation des récepteurs CRF dans des modèles animaux peut induire une hyperréactivité sévère de type anxiété et sursaut qui correspond à l'anxiété sévère et à la réactivité de sursaut observés chez les patients atteints de SSPT.21 Des recherches ont également démontré que les patients atteints de SSPT présentaient une neurotransmission cérébrale par le CRF trop active, mesurée par des augmentations du taux de CRF dans leur liquide céphalorachidien.22
Alors que les données sur le SSPT et le système dynorphine-kappa sont limitées, des données significatives suggèrent que les récepteurs kappa-opioïdes cérébraux jouent un rôle important dans la médiation des réponses de type stress et le codage des effets aversifs du stress.13 Une étude d'imagerie récente et passionnante réalisée avec un traceur kappa-opioïde a montré une diminution de la liaison aux kappa-opioïdes dans le cerveau des patients atteints de SSPT. Cette découverte suggère une augmentation de la libération de dynorphine chez les patients chez lesquels un diagnostic clinique de TSPT a été diagnostiqué.23
Du point de vue des neurocircuits, les études d’imagerie fonctionnelle chez les patients atteints de SSPT montrent que l’amygdale est hyperactive, alors que le cortex préfrontal (PFC) ventromédial et la zone du gyrus frontal inférieur montrent une activité réduite.24 Ces résultats suggèrent que le PFC ventromédial n'inhibe plus l'amygdale. Cette perte d'inhibition entraîne à son tour une augmentation des réponses à la peur, une plus grande attention portée aux stimuli menaçants, une extinction retardée ou réduite des souvenirs traumatiques et une dysrégulation émotionnelle.25
Une hypothèse intéressante pour les changements fonctionnels dans les circuits neuronaux qui surviennent dans le SSPT suggère un état cérébral passant d’un stress léger (dans lequel le PFC inhibe l’amygdale) à un stress extrême (dans lequel le PFC se déconnecte et l’amygdale domine; voir figure 1).26 Selon ce paradigme (la rubrique signifie «un standard de performance pour une population définie»), la dominance relative par le cortex cérébral traduit la résilience et la dominance relative par l'amygdale transmet la vulnérabilité.26 En approfondissant davantage les effets du contrôle préfrontal, deux études ont montré que l'activation du PFC ventromédial est corrélée à l'extinction de la peur, tandis que l'activation de l'amygdale par le cortex cingulaire antérieur dorsal (ACC) est corrélée à un échec de l'élimination de la peur.27,28
Figure 1. Circuits neurologiques courants dans le traitement de la toxicomanie et du trouble de stress post-traumatique (SSPT) avec un objectif de contrôle du cortex préfrontal (PFC) sur l'amygdale étendu. Le PFC médian inhibe l'activité dans l'amygdale étendue, où les neurotransmetteurs de stress clés interviennent dans les réponses comportementales aux facteurs de stress et aux états émotionnels négatifs. Les neurotransmetteurs clés comprennent le facteur de libération de corticotropine (CRF) et la dynorphine, mais également d'autres modulateurs du stress et de l'antistress. Notez un chevauchement important des symptômes du SSPT et du stade du sevrage / de l’effet négatif du cycle de la toxicomanie.
Le paradoxe "obscurité à l'intérieur"
Je dis souvent aux gens que j'ai passé les quinze premières années de ma carrière à étudier pourquoi nous nous sentons bien et les quinze dernières années à étudier pourquoi nous nous sentons mal. Cependant, ces deux états émotionnels sont intimement liés, ce qui soulève la possibilité apparemment contradictoire qu'une activation excessive du système de récompense peut conduire à des états de type stress, qui, sous leur forme la plus sévère, ressemblent au SSPT. Alors, comment suis-je arrivé au «côté obscur»? Eh bien, en étudiant d’abord le «côté lumière» ou la manière dont les médicaments produisent leurs effets gratifiants.
Mon équipe de recherche et d'autres ont émis l'hypothèse que la dépendance implique trois étapes qui intègrent des neurocircuits séparés mais qui se chevauchent et des systèmes de neurotransmetteurs pertinents: frénésie / intoxication, retrait / affect négatif et préoccupation / anticipation ou «envie».29,30 La phase frénésie / intoxication implique la facilitation de la saillance incitative (la liaison de stimuli auparavant neutres dans l’environnement à des récompenses conférant à ces stimuli des propriétés incitatives), largement influencée par les circuits neuronaux dans les noyaux gris centraux. L'accent est mis sur l'activation des neurotransmetteurs «récompense», la dopamine et les peptides opioïdes, qui se lient aux récepteurs mu-opioïdes dans le cerveau. Les premiers travaux dans le domaine de la toxicomanie ont montré que le noyau accumbens était un élément clé de ce circuit neuro-neurologique qui médiatise les propriétés gratifiantes des drogues maltraitées.
Franco Vaccarino et moi avons montré que nous pouvions bloquer l'auto-administration d'héroïne lorsque nous injections de très petites quantités de méthylnaloxonium, qui bloque les récepteurs des opioïdes, dans le noyau accumbens des animaux.31 Par la suite, plusieurs études d'imagerie humaine classiques ont montré que des doses d'alcool enivrantes entraînaient la libération de peptides de dopamine et d'opioïdes dans le noyau accumbens.32,33 Nous savons maintenant que l'activation du noyau accumbens conduit au recrutement de circuits des noyaux gris centraux qui participent à la formation et au renforcement d'habitudes. On suppose que ce processus reflète le début d’une réponse compulsive à la drogue - en d’autres termes, une dépendance.
Une expérience qui s'est avérée être exactement l'inverse de ce que j'avais prédit est la deuxième raison pour laquelle je me suis retrouvé du côté obscur de la dépendance. Tamara Wall, Floyd Bloom et moi-même avons entrepris d'identifier les régions du cerveau responsables du retrait physique des opiacés. Nous avons commencé par former des rats dépendants aux opiacés à travailler pour se nourrir. Nous avons ensuite perturbé leur comportement de recherche de nourriture en leur injectant de la naloxone. Ce médicament a précipité le sevrage, produisant un état semblable à un malaise et à une dysphorie; en conséquence, les rats ont cessé d'appuyer sur le levier. Jusqu'ici, nous avions reproduit avec succès les résultats originaux.34 Nous avons ensuite entrepris d'injecter du méthylnaloxonium, un médicament qui bloque les récepteurs opioïdes dans les zones cérébrales précédemment impliquées dans le sevrage physique des opiacés. Nous avons injecté ce médicament parce que c'était un analogue de la naloxone qui se répandrait moins dans le cerveau et précipiterait le sevrage «local» tel que mesuré par une diminution du levier pressant pour la nourriture.
Nous avons supposé que les zones du cerveau les plus sensibles pour produire une diminution de la pression de levier seraient les thalamus gris et médial périaqueducaux, car il avait été démontré qu'elles induisaient le retrait physique des opiacés. Cependant, les injections dans les thalamus gris et médial péri-aqueducaux ont été inefficaces pour diminuer la pression exercée sur les aliments. Au lieu de cela, les injections dans le noyau accumbens se sont avérées efficaces - si efficaces que nous avons dû abandonner la dose. Même à très faible dose, nous avons constaté un effet modeste sur la diminution de la pression exercée sur le levier pour obtenir de la nourriture.35 Je me suis alors rendu compte que la même région cérébrale chargée de vous faire sentir bien vous a fait sentir mal aussi lorsque vous êtes devenu dépendant (toxicomane). Cette épiphanie m'a amené à consacrer le reste de ma carrière à essayer de comprendre exactement comment les réactions opposées qui se produisent pendant le retrait, processus appelés opposants, sont traitées.
Cette observation m'a conduit à une conceptualisation complètement nouvelle du stade de sevrage / affect négatif de la dépendance. J'ai conclu que cette étape est caractérisée non seulement par un «sevrage physique» induit par un médicament, mais également par un sevrage «motivationnel» induit par un médicament courant, caractérisé par une dysphorie, un malaise, une irritabilité, des troubles du sommeil et une hypersensibilité à la douleur. (Ces symptômes sont pratiquement identiques aux symptômes d'hyperactivité et de stress observés lors du SSPT; voir la figure 1).
On a ensuite émis l’hypothèse que deux processus constitueraient la base neurobiologique du stade de sevrage / affect négatif. L'une est la perte de fonction dans les systèmes de récompense de la partie médiane du noyau accumbens de l'amygdale étendu. Cette perte de système de récompense est médiée par une perte de fonction dans les systèmes de dopamine. L'autre processus est le recrutement de systèmes de stress cérébral dans d'autres parties de l'amygdale étendue (notamment le noyau central de l'amygdale), y compris le recrutement des systèmes neurochimiques CRF et dynorphine.36,37 La combinaison de la diminution de la fonction des neurotransmetteurs de récompense et du recrutement de systèmes de stress cérébral fournit une motivation puissante pour la reprise de la prise et de la recherche de drogues.
Une autre percée est survenue lorsque mon laboratoire a réalisé pour la première fois le rôle dramatique de la CRF dans la recherche compulsive d'alcool, via l'amélioration des réponses analogues à l'anxiété lorsqu'un antagoniste du récepteur du CRF ou un bloqueur des récepteurs était utilisé pour bloquer les réponses analogues à l'anxiété du sevrage alcoolique.38 Par la suite, nous avons montré que le sevrage alcoolique aigu active les systèmes de CRF dans le noyau central de l’amygdale.39 De plus, chez les animaux, nous avons constaté que des injections d'antagonistes des récepteurs du CRF spécifiques au site dans le noyau central de l'amygdale ou des injections systémiques d'antagonistes du CRF à petite molécule réduisaient le comportement anxieux de l'animal et l'auto-administration excessive de substances addictives pendant le sevrage aigu .12,40 Peut-être tout aussi convaincant, Leandro Vendruscolo et moi avons récemment montré qu’un antagoniste des récepteurs des glucocortoïdes pourrait également bloquer la consommation excessive pendant le sevrage alcoolique aigu, reliant la sensibilisation du système CRF de l’amygdale à l’activation chronique de la réponse glucocorticoïde HPA. 41
Mais comment l’activation excessive du système de récompense est-elle liée à l’activation des systèmes de stress cérébral? Les travaux précurseurs de Bill Carlezon et Eric Nestler ont montré que l’activation des récepteurs d-opamine abondants dans la coque du noyau accumbens stimule une cascade d’événements conduisant à des modifications du taux d’initiation de la transcription de l’ADN et à des altérations de l’expression des gènes. En définitive, l’altération la plus notable est l’activation des systèmes de dynorphines. Cette activation du système de dynorphine a ensuite pour effet de diminuer la libération de dopamine.37 Des preuves récentes provenant de mon laboratoire et de Brendan Walker suggèrent que le système opioïde dynorphine-kappa intervient également dans les réactions compulsives aux drogues (à la méthamphétamine, à l'héroïne, à la nicotine et à l'alcool); cette réponse est observée dans les modèles de rat au cours de la transition vers la dépendance. Ici, un antagoniste des récepteurs kappa-opioïdes à petite molécule a bloqué sélectivement le développement de l'auto-administration compulsive de médicaments par les animaux.42-45 Étant donné que l'activation des récepteurs kappa produit de profonds effets dysphoriques, cette plasticité au sein de l'amygdale élargie peut également contribuer au syndrome dysphorique associé au sevrage du médicament, censé entraîner les réponses compulsives induites par le renforcement négatif.46
Une autre surprise agréable a été la prise de conscience que la phase de préoccupation / anticipation, ou «besoin impérieux», de l’alcoolisme régit la dérégulation du contrôle exécutif par le biais de circuits du cortex préfrontal. Il est important de noter que ces circuits peuvent devenir un point central pour les différences individuelles de vulnérabilité et de résilience. De nombreux chercheurs ont conceptualisé deux systèmes généralement opposés, un système «Go» et un système «Stop», où le système Go engage des réponses habituelles et émotionnelles et le système Stop freine les réponses habituelles et émotionnelles. Le circuit du système Go se compose du cortex cingulaire antérieur et du PFC dorsolatéral. Il déclenche la formation d'habitudes via les ganglions de la base. Le circuit du système Stop comprend le PFC ventromédial et le cortex cingulaire antérieur ventral et inhibe la formation d’habitude des noyaux gris centraux, ainsi que le système de stress étendu de l’amygdale. Les personnes toxicomanes ou alcooliques ont des problèmes de prise de décision, de maintenance de l’information spatiale, de comportement d’inhibition du comportement et de réactivité accrue au stress, autant de facteurs pouvant entraîner une soif de manque. Plus important encore, ce système Stop contrôle le «côté obscur» de la dépendance et de la réactivité au stress observée lors du SSPT.
Ce constat m’a été fait comprendre lorsque mon collègue Olivier George et moi-même avons montré que, même chez les rats qui se livraient simplement à l’équivalent de la consommation excessive d’alcool, le contrôle du cortex frontal sur l’amygdale, mais non sur le noyau accumbens, était déconnecté.47 Ces résultats suggèrent qu’au début de la consommation excessive d’alcool, il existe une coupure dans la voie entre le PFC et le noyau central de l’amygdale, et cette coupure peut être la clé d’un pouvoir de contrôle altéré sur le comportement émotionnel.
Preuve d'un mécanisme génétique / épigénétique
Je soupçonne que les neurocircuits sont axés sur le cortex frontal et l’amygdale lors du développement du TSPT et que la dépendance révélera des cibles pour les différences individuelles en termes de vulnérabilité et de résilience. Des études d'imagerie humaine ont établi qu'une réduction du fonctionnement du PFC ventromédial et du cortex antérieur du cingulum et un fonctionnement accru de l'amygdale sont des résultats fiables en ce qui concerne le SSPT.26. De même, la toxicomanie a également été associée à une réduction générale de la fonction du PFC ventromédial.48 Alors, quelle est la contribution du PFC ventral-médial et du cortex cingulaire antérieur au stress et aux états émotionnels négatifs associés à l’état de manque, en particulier compte tenu de ce que nous connaissons déjà du SSPT? Compte tenu de la forte cooccurrence de l'abus de substances psychoactives et du SSPT et du rôle clé du PFC dans le contrôle des systèmes de stress, la dérégulation de sous-régions spécifiques du PFC peut être impliquée dans les deux troubles.
Des preuves convergentes chez l'homme suggèrent des différences individuelles majeures dans la réponse de l'amygdale étendue aux stimuli émotionnels, en particulier ceux qui sont considérés comme stressants, et dans la vulnérabilité à l'ESPT et à la dépendance. Des recherches ont démontré que le noyau central de l’amygdale (l’amygdale dorsale chez l’homme) est impliqué dans le traitement conscient des visages effrayés chez des volontaires en bonne santé et, plus important encore, que les différences individuelles en termes d’anxiété de trait prédictif prédisaient la noyau de l’amygdale, l’amygdale basolatérale, pour traiter inconsciemment des visages effrayés.49 En outre, une étude historique utilisant la tomographie à émission de positons a montré que l'amygdale est activée chez les toxicomanes atteints de cocaïne au cours de la consommation de drogue, mais pas lors de l'exposition à des signaux non liés à la drogue.50
De même, les modifications de la fonction du cortex frontal peuvent traduire des différences individuelles en termes de vulnérabilité et de résilience. Dans une étude prospective menée à la suite du tremblement de terre 9.0 Tohoku au Japon, les participants dont le volume de matière grise était plus élevé dans le cortex cingulaire antérieur ventral droit étaient moins susceptibles d'avoir développé des symptômes analogues à ceux du TSPT.51 Le degré d'amélioration des symptômes après la thérapie cognitivo-comportementale était positivement corrélé à l'augmentation de l'activation du cortex cingulaire antérieur.52 En revanche, d’autres études ont montré que les personnes atteintes de SSPT et leurs jumeaux à haut risque présentent une activité métabolique cérébrale au repos supérieure dans le cortex cingulaire antérieur dorsal par rapport aux individus exposés à un traumatisme sans SSPT, ce qui suggère qu’une activité accrue du cortex antérieur dorsal cingulaire pourrait être un risque facteur de développement du SSPT.53
Mais quels changements neurobiologiques moléculaires entraînent ces changements de circuit? Des études génétiques ont montré que 30 à 72 pour cent de la vulnérabilité au SSPT et 55 pour cent de la vulnérabilité à l'alcoolisme peuvent être attribués à l'héritabilité. La plupart soutiendraient que les influences génétiques des deux troubles découlent de gènes multiples et que l'approche du gène candidat n'a pas encore identifié de variantes génétiques majeures qui traduisent une vulnérabilité au SSPT. Toutefois, dans deux revues savantes, au moins dix-sept variantes de gènes étaient associées à l’ESPT et de nombreuses autres à l’alcoolisme.26 Les gènes se chevauchant qui ont été identifiés dans les deux troubles incluent l’acide gamma-aminobutyrique, la dopamine, la noradrénaline, la sérotonine, le CRF, le neuropeptide Y et des facteurs neurotrophiques, qui sont tous pertinents pour la présente hypothèse.
D'un point de vue épigénétique, certains gènes ne peuvent être exprimés que dans des conditions de traumatisme ou de stress, et ces défis environnementaux peuvent modifier l'expression génétique via la méthylation ou l'acétylation de l'ADN. Tant le SSPT que l’alcoolisme montrent des modifications épigénétiques qui suggèrent une régulation accrue des gènes liés au système de stress.54,55 Pour le SSPT, un gène impliqué dans la modulation épigénétique est SLC6A4, qui régule la recapture de la sérotonine synaptique et semble jouer un rôle central dans la protection des individus victimes d’évènements traumatiques contre le développement du TSPT par le biais d’une activité de méthylation élevée.56 Pour l'alcoolisme, histone désacétylase (HDAC) a été impliqué dans une modulation épigénétique. Ce gène est impliqué dans la régulation dépendante de l'activité de l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans les neurones. Des rats préférant l’alcool avec des réponses innées plus similaires à une anxiété ont montré HDAC activité dans le noyau central de l'amygdale. Le renversement d'un HDAC spécifique appelé HDAC2 dans le noyau central de l'amygdale augmentait l'activité du BDNF et réduisait le comportement de type anxiété et la consommation volontaire d'alcool chez une lignée sélectionnée de rats élevés avec une préférence élevée pour l'alcool.57
Mon hypothèse est donc que les différences individuelles en matière de vulnérabilité au stress et de résilience, déterminants clés du développement du SSPT et de la dépendance, découlent du circuit neurologique de notre «côté obscur» émotionnel. Les origines de l'activation du côté sombre hyperactivité de l'amygdale étendue (dynorphine et CRF induite par une consommation excessive de drogue) et activité réduite du CPF médial (induite par une consommation excessive de drogue et un traumatisme cérébral). De nouvelles avancées dans notre compréhension des circuits neurologiques du côté obscur et dans l'identification de facteurs épigénétiques qui pèsent sur la fonction de ces circuits seront la clé de la médecine de précision pour le diagnostic et le traitement de ces troubles.
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- Pour en savoir plus: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
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