COMENTÁRIOS: revisão de pesquisa sobre dopamina tônica (linha de base) versus fásica (picos).
Neurofarmacologia. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Vá para Y, Otani S, Grace AA.
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Departamento de Psiquiatria, Universidade McGill, Edifício de Pesquisa e Treinamento, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canadá. [email protegido]
Sumário
A dopamina passou por extensa investigação devido ao seu conhecido envolvimento em vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Em particular, os estudos em condições patológicas focalizaram os papéis da liberação de dopamina evocada em amplitude e amplitude em regiões como o córtex pré-frontal e o corpo estriado. No entanto, a pesquisa mostrou que a liberação de dopamina pode ser mais complexa do que apenas a liberação fásica; assim, há também uma liberação tônica de dopamina de fundo, com alterações na liberação de dopamina tônica, provavelmente tendo papéis funcionais únicos e importantes. Infelizmente, no entanto, a liberação de dopamina tônica recebeu relativamente pouca atenção. Nesta revisão, resumimos nossos estudos recentes e discutimos como a modulação do sistema da dopamina, tanto em termos de ativação fásica quanto de atenuação da dopamina tônica, é importante para as funções das regiões cerebrais que recebem essa inervação da dopamina, e que desequilíbrios nesses mecanismos de liberação da dopamina pode desempenhar um papel significativo em transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia.
Palavras-chave: Sistema límbico, Córtex pré-frontal, Núcleo Accumbens, Funções cognitivas, Modelo animal, Esquizofrenia
1. Introdução
Desde a sua descrição no cérebro por Carlsson em 1957 (Carlsson et al., 1957), os papéis da dopamina (DA) têm sido extensivamente estudados devido ao envolvimento demonstrado deste sistema transmissor em funções cerebrais multidimensionais como aprendizagem e memória (Grecksch e Matties, 1981), motivação (Everitt e Robbins, 2005) e comportamentos emocionais (Nader e LeDoux, 1999). Além disso, a ruptura dos sistemas DA tem sido implicada nos principais distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia (Hornykiewicz, 1966). Em nossos estudos recentes, fornecemos uma perspectiva única sobre a relevância funcional da regulação do sistema de DA, na qual sugerimos que uma “diminuição” da liberação de DA pode ser tão importante quanto um “aumento” de liberação de DA no comportamento de modulação.
2. Queima de dopamina e liberação de dopamina
Os neurónios DA exibem dois modos distintos de disparo de espículas: atividade tônica de ponta única e disparo de estourar pico (Grace e Bunney, 1984a; Grace e Bunney, 1984b). A queima tônica refere-se à atividade da linha de base que ocorre espontaneamente e é impulsionada por correntes de membrana tipo-marcapasso dos neurônios DA (Grace e Bunney, 1984b; Grace e Onn, 1989). No entanto, esses neurônios DA estão sob a influência de uma inibição GABAérgica muito potente, impedindo que alguns neurônios DA disparem espontaneamente na condição basal (Grace e Bunney, 1979). A queima tónica dos neurónios DA demonstrou estar subjacente ao nível tónico da linha de base da concentração de DA no estriado (por exemplo, 10-20 nM na região do estriado (Keef et al., 1993)). Estudos sugerem que isso é mediado por um escape de DA da sinapse para o espaço extra-acianoso (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Portanto, a concentração de DA extracelular tônico é dependente do número de neurônios DA que demonstram atividade de pico tônico espontâneo (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
Em contrato, a ativação fásica do sistema DA representado pelo padrão de disparo em pico de pico é dependente do drive sináptico excitatório glutamatérgico em neurônios DA de várias áreas, incluindo o tegmento pedunculopontino (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami e cols. ., 1995) e o núcleo subtalâmico (Smith e Grace, 1992). O disparo com pico de disparo dispara uma alta amplitude (por exemplo, centenas de níveis de μM para mM), liberação DA transitória e fásica intrasynapticamente dentro das áreas alvo (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Esta liberação DA de alta amplitude é, no entanto, sugerida como sujeita a uma recaptação imediata e poderosa em terminais pré-sinápticos via transportadores DA (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995) e, portanto, liberação DA transitoriamente dentro da fenda sináptica e muito próximo da sinapse (Floresco, et al., 2003; Graça, 1991; Chergui e outros, 1994; Venton e outros, 2003).
Uma série de estudos eletrofisiológicos feitos por Schultz (Schultz e cols., 1993; Tobler e cols., 2003; Waelti e cols., 2001) mostraram correlatos comportamentais de disparos de espículas tônicas e de busto dos neurônios DA. Assim, os neurónios DA exibem um pico de disparos que é desencadeado pela apresentação de recompensas inesperadas ou sinais sensoriais prevendo tais recompensas (Schultz et al., 1993). Em contrato, estudos também revelaram que uma supressão transitória do disparo tônico de espículas em neurônios DA ocorre em resposta à omissão de recompensas esperadas (Tobler et al., 2003) ou estímulos aversivos (Grace e Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz sugere que esses padrões de disparo da ponta DA podem ser usados como sinais de aprendizagem nas estruturas cerebrais almejadas (Waelti et al., 2001). No entanto, o impacto funcional distinto da liberação de DA que ocorre em resposta ao disparo de pico de explosão versus a supressão da atividade do pico tônico dos neurônios DA na área alvo não estava claro.
3. Modulação da dopamina do input aferente no nucleus accumbens
Para elucidar a relevância funcional da transmissão do sistema DA em termos das mensagens transmitidas por burst burst versus supressão de disparo tônico de neurônios DA nas regiões-alvo, investigamos as influências da liberação tônica e fásica de DA na modulação de entradas aferentes no núcleo acumbens (NAcc), onde está presente uma inervação densa da área ventral tegmentar (VTA) (Voorn et al., 1986). Acredita-se que o NAcc regule os comportamentos direcionados por objetivos (Mogenson et al., 1980), pois recebe entradas sinápticas convergentes das estruturas límbicas e do PFC (Finch, 1966; French e Totterdell, 2002). Assim, o NAcc está localizado onde informações contextuais e emocionais processadas em estruturas límbicas e planejamento motor processado no PFC podem ser integrados (Grace, 2000).
Usando a eletrofisiologia in vivo combinada com manipulações farmacológicas do sistema DA no NAcc, descobrimos que a modulação seletiva de entradas do PFC e límbico é mediada pelos receptores DA1 e D2, respectivamente (Goto e Grace, 2005). Assim, a ativação dos receptores D1 facilitou as entradas límbicas no NAcc sem afetar as entradas de PFC, embora o bloqueio dos receptores D1 com um antagonista D1 não produzisse efeitos significativos sobre as entradas límbicas ou do CPF. Em contraste, descobrimos que a ativação e inativação dos receptores D2 atenuaram e facilitaram, respectivamente, as respostas mediadas pelas entradas do CPF, sem afetar as entradas límbicas. Isto sugere que, ao contrário da estimulação do receptor D1, os receptores D2 do estriado estão sob a influência de DA na condição inicial e podem ser modulados para cima ou para baixo a partir deste estado. Além disso, também manipulamos a liberação DA fásica e tônica no NAcc com ativação e inativação dos núcleos dos gânglios da base que regulam esses distintos padrões de atividade, como reportamos recentemente (Floresco et al., 2003). A facilitação seletiva das entradas límbicas foi observada quando a liberação de DA fásica (mediada pelo disparo do neurônio DA) foi aumentada, enquanto que os aumentos e diminuições na liberação tônica de DA seletivamente atenuaram e facilitaram, respectivamente, as entradas de PFC. Em conjunto, essas observações sugerem que a liberação de DA fásica ativa os receptores D1 para facilitar as entradas límbicas, enquanto a liberação tônica DA tem efeitos bidirecionais nas entradas PFC via receptores D2, com estimulação tônica D2 atenuando as entradas aferentes do PFC e diminuições na estimulação tônica D2 facilitando Entradas de PFC.
Além das conseqüências fisiológicas da modulação tônica e fásica do sistema DA, descobriu-se que esses estados de atividade DA distintos exibem efeitos seletivos comportamentais. Assim, usando uma tarefa de discriminação comportamental, descobrimos que a facilitação de entradas límbicas na NAcc por liberação fásica DA ativando receptores D1 é necessária para a aprendizagem de uma estratégia de resposta na aprendizagem de reforço, enquanto uma redução da estimulação DA tônica de receptores D2 é essencial para permitir a mudança para uma nova estratégia de resposta quando os critérios para atingir as metas forem alterados (Goto e Grace, 2005). Portanto, a supressão do disparo tônico de neurônios DA pela omissão de recompensas esperadas, que devem resultar em uma redução da liberação tônica de DA no NAcc, pode ser usada para facilitar seletivamente o processamento de informação corticoestriatal que medeia a flexibilidade comportamental (Meck e Benson, 2002).
4. Impacto do estresse na plasticidade sináptica dependente de dopamina
O PFC é outra região que recebe a inervação do AD da VTA (Thierry et al., 1973). Ao contrário do corpo estriado, essa inervação mesocortical do DA no PFC é relativamente esparsa; No entanto, devido ao menor número de sítios de captação e à alta taxa de renovação da DA na região, DA ainda exerce efeitos eletrofisiológicos e comportamentais proeminentes nessa região do cérebro. O lançamento de DA no PFC mostrou ser crítico para funções cognitivas, como a memória de trabalho (Goldman-Rakic, 1995). Além disso, alterações na liberação de DA no CPF são relatadas como ocorrendo após exposição ao estresse. Assim, estudos mostraram que a liberação de DA no PFC é aumentada sob exposição aguda ao estresse (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), enquanto que quando o estresse se torna crônico (por exemplo, em semanas 2 de condição estressante), uma diminuição da liberação da linha de base DA no PFC é observada (Gresch et al., 1994). O impacto de tais aumentos e diminuições na liberação de DA na indução da plasticidade sináptica em redes de PFC foi examinado como plasticidade sináptica como potenciação de longo prazo (LTP) e depressão (LTD) no PFC: um processo conhecido por ser dependente de DA (Otani et al., 2003). Descobrimos que a indução de LTP em aferências do hipocampo no PFC, que depende da ativação do D1 (Gurden et al., 2000), foi facilitada com um curto período de exposição ao estresse agudo, enquanto que quando a exposição ao estresse é prolongada, a indução de LTP é prejudicada (Goto e Grace, 2006). Como resultado, existe uma relação invertida em U entre a indução da plasticidade sináptica na via do hipocampo-PFC e a duração da exposição ao estresse, que está correlacionada com a quantidade de liberação de DA durante a exposição ao estresse. Embora não esteja claro se o aumento na liberação de DA persiste durante o tempo de indução de LTP, as alterações induzidas por DA na fosforilação de moléculas de segundo mensageiro como CREB e DARPP-32 (Greengard, 1999), que são necessárias para a indução de LTP nesta via (Hotte et al., 2007), são conhecidos por terem efeitos que superam o período de estimulação do receptor DA (Fig. 1A1A e2B2B).
Figure 1
Com base nas descobertas de estudos com animais, vários modelos podem ser derivados para explicar algumas das observações feitas sobre os possíveis mecanismos biológicos subjacentes de transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia. (A) Na condição normal a moderada (mais ...)
Figura 2
Alterações nas relações em forma de U invertido podem contribuir para a fisiopatologia da esquizofrenia. (A) Estudos sugerem que a relação entre a memória de trabalho e a ativação do PFC também pode se apresentar em forma de U invertido. Neste exemplo, (mais ...)
Usando a preparação de fatias in vitro, fornecemos dados que têm implicações importantes em relação ao impacto funcional produzido por uma redução na liberação tônica de DA no PFC (Matsuda et al., 2006). Assim, na preparação da fatia onde os aferentes DA são transeccionados dos corpos celulares e uma quantidade significativa de DA residual é lavada durante a incubação, espera-se que a concentração de DA seja significativamente inferior à presente na condição intacta, in vivo. Descobrimos que sob tais condições, a estimulação tetânica de alta frequência que é normalmente suficiente para induzir LTP in vivo, em vez disso, resultou na indução de LTD. No entanto, quando uma baixa concentração de DA foi aplicada na solução do banho para mimetizar a liberação de DA de fundo tônico presente in vivo, a estimulação de alta frequência agora resulta na indução de LTP, sugerindo que o nível de tom tônico de fundo pode determinar a polaridade do plasticidade sináptica que pode ser induzida em redes PFC (Fig. 1A). Uma redução similar no tom DA é descrita como ocorrendo dentro do CPF após a exposição ao estresse crônico (Gresch et al., 1994). De fato, nossa evidência preliminar sugere que a estimulação de alta frequência que normalmente induz LTP em aferentes do hipocampo no PFC na condição in vivo resultará na indução de LTD quando os animais são expostos a 2 semanas de frio crônico ou restringem a exposição ao estresse (Goto et al. al., 2007).
5. Implicações da liberação de dopamina tônica e fásica em transtornos psiquiátricos
A hipofrontalidade e a liberação de DA atenuada no CPF têm sido propostas como fatores fisiopatológicos na esquizofrenia (Andreasen et al., 1992; Yang e Chen, 2005), com uma associação particular com os sintomas negativos desse distúrbio (por exemplo, anedonia, abstinência social). Andreasen et al., 1992). Uma condição hipofrontal semelhante também é relatada em indivíduos com transtornos de humor, como depressão (Galynker et al., 1998). Dado que o estresse crônico é conhecido por induzir um estado depressivo e, portanto, tem sido empregado como um modelo animal de depressão (Katz et al., 1981), a indução anormal de LTD com atenuação da liberação tônica de fundo no PFC pode estar envolvida em sintomas negativos de esquizofrenia e depressão (Fig. 1B).
Embora a hipofrontalidade tenha sido proposta para estar presente em pacientes com esquizofrenia, existem alguns relatos sugerindo que a atividade da PFC poderia ser ainda maior em pacientes esquizofrênicos quando comparados a indivíduos normais em certas condições, como na realização de tarefas de memória de trabalho comparativamente fáceis (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Assim, esses estudos sugerem que existe uma relação em forma de U invertida entre a memória de trabalho e a ativação do CPF, e que pacientes esquizofrênicos podem apresentar menor capacidade de memória de trabalho em comparação aos controles, levando a maior ativação com tarefas mais simples (Fig. 2A) , 2003). De fato, encontramos uma relação semelhante em forma de U invertido entre a indução de LTP no PFC e os efeitos do estresse agudo (Goto e Grace, 2006). Em particular, também observamos um deslocamento dessa relação invertida em forma de U para maior vulnerabilidade ao estresse agudo em um modelo animal de esquizofrenia (Fig 2B) (Goto e Grace, 2006). De fato, sabe-se que pacientes com esquizofrenia apresentam uma característica de maior vulnerabilidade ao estresse, o que tem sido correlacionado com a suscetibilidade à recaída (Rabkin, 1980).
6. Conclusão
Aumentos e diminuições na liberação DA podem ter efeitos marcadamente diferentes na função cerebral, que podem ser tanto “Yin” quanto “Yang”, dependendo do estado do organismo. Portanto, a consideração da natureza bidirecional das mudanças de DA é importante para as funções normais das regiões cerebrais que recebem inervação de AD, incluindo o NAcc e o PFC. Um equilíbrio anormal da liberação de DA, especialmente no CPF, pode desempenhar um papel significativo na fisiopatologia de transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e depressão.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo NARSAD Young Investigator Award, pelo HFSP Short Term Fellowship (YG), pelo Ministro Francês de Pesquisa, pelo Centro Nacional de Pesquisa Científica (SO) e pelo USPHS MH57440 (AAG).
Notas de rodapé
Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.
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