Mecanismos transcricionais de dependência: papel de ΔFosB (2008)

COMENTÁRIOS: Eric Nestler apresenta muitos detalhes sobre DeltaFosB e vícios. (Mais foi descoberto desde então.) Simplificando, DeltaFosB aumenta no circuito de recompensa em resposta ao consumo crônico de drogas de abuso e certas recompensas naturais. Seu propósito evolutivo é fazer com que você consiga enquanto a obtenção é boa (comida e sexo) - ou seja, sensibilizar o centro de recompensa. No entanto, versões supernormais de recompensas naturais podem levar ao consumo excessivo e ao acúmulo de DeltaFosB ... e mudanças cerebrais que causam mais desejos e mais compulsões. Curiosamente, os adolescentes produzem muito mais DeltaFosB do que os adultos, o que é um dos motivos pelos quais são mais suscetíveis ao vício.

ESTUDO COMPLETO

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Outubro 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Afiliações de autor Departamento de Neurociência, Escola de Medicina Mount Sinai

Nova Iorque, NY 10029, EUA

Sumário

A regulação da expressão gênica é considerada um mecanismo plausível de dependência de drogas, dada a estabilidade das anormalidades comportamentais que definem um estado de dependência. Entre muitos fatores de transcrição conhecidos por influenciar o processo de adição, um dos mais bem caracterizados é o ΔFosB, que é induzido nas regiões de recompensa do cérebro pela exposição crônica a virtualmente todas as drogas de abuso e medeia respostas sensibilizadas à exposição às drogas. Como ΔFosB é uma proteína altamente estável, representa um mecanismo pelo qual os medicamentos produzem mudanças duradouras na expressão gênica por muito tempo após a cessação do uso de drogas. Estudos estão em andamento para explorar os mecanismos moleculares detalhados pelos quais ΔFosB regula genes alvo e produz seus efeitos comportamentais.. Estamos nos aproximando desta questão usando arranjos de expressão de DNA acoplados à análise do remodelamento da cromatina - mudanças nas modificações pós-traducionais de histonas em promotores de genes regulados por drogas - para identificar genes que são regulados por drogas de abuso através da indução de ΔFosB e para obter insight. nos mecanismos moleculares detalhados envolvidos. Nossos achados estabelecem a remodelação da cromatina como um importante mecanismo regulador subjacente à plasticidade comportamental induzida por drogas, e prometem revelar fundamentalmente novos insights sobre como ΔFosB contribui para o vício regulando a expressão de genes alvo específicos em vias de recompensa cerebral.

1. Introdução

O estudo dos mecanismos transcricionais de dependência baseia-se na hipótese de que a regulação da expressão gênica é um mecanismo importante pelo qual a exposição crônica a uma droga de abuso provoca mudanças duradouras no cérebro, que estão por trás das anormalidades comportamentais que definem um estado de dependência. (Nestler 2001). Um corolário desta hipótese é que mudanças induzidas por drogas na transmissão dopaminérgica e glutamatérgica e na morfologia de certos tipos de células neuronais no cérebro, que foram correlacionadas com um estado viciado, são mediadas em parte via mudanças na expressão gênica.

O trabalho nos últimos 15 anos forneceu evidências crescentes de um papel da expressão gênica na dependência de drogas, já que vários fatores de transcrição - proteínas que se ligam a elementos de resposta específicos nas regiões promotoras de genes alvo e regulam a expressão desses genes - foram implicados em ação da droga. Exemplos proeminentes incluem ΔFosB (uma proteína da família Fos), proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB), repressor precoce de cAMP indutível (ICER), fatores de ativação de transcrição (ATFs), proteínas de resposta precoce ao crescimento (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), fator nuclear κB (NFκB) e receptor de glicocorticóide (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Esta revisão enfoca ΔFosB, que parece desempenhar um papel único no processo de dependência, como uma forma de ilustrar os tipos de abordagens experimentais que têm sido usadas para investigar os mecanismos transcricionais da dependência.

2. Indução de ΔFosB no nucleus accumbens por drogas de abuso

ΔFosB é codificado pelo gene fosB (Figura 1) e partilha homologia com outros factores de transcrição da família Fos, que incluem c-Fos, FosB, Fra1 e Fra2 (Morgan & Curran 1995). Estas proteínas da família Fos se heterodimerizam com as proteínas da família Jun (c-Jun, JunB ou JunD) para formar fatores de transcrição da proteína ativadora ativa-1 (AP-1) que se ligam a sítios AP-1 (seqüência de consenso: TGAC / GTCA) promotores de certos genes para regular sua transcrição. Estas proteínas da família Fos são induzidas rápida e transitoriamente em regiões cerebrais específicas após a administração aguda de muitas drogas de abuso (Figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Essas respostas são mais proeminentes no núcleo accumbens e estriado dorsal, que são importantes mediadores das ações recompensadoras e locomotoras das drogas. Todas estas proteínas da família Fos, no entanto, são altamente instáveis ​​e retornam aos níveis basais poucas horas após a administração da droga.

Figura 1

Base bioquímica da estabilidade única de ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r aprox. 38 kD) e (b) ΔFosB (237 aa, M_r Aproximadamente. 26 kD) são codificados pelo gene fosB. ΔFosB é gerado por splicing alternativo e não possui os 101 aminoácidos C-terminais presentes em FosB. Dois mecanismos são conhecidos que respondem pela estabilidade do ΔFosB. Em primeiro lugar, ΔFosB carece de dois domínios degron presentes no terminal C de FosB de comprimento total (e encontrado em todas as outras proteínas da família Fos também). Um desses domínios degron tem como alvo o FosB para ubiquitinação e degradação no proteassoma. O outro domínio degron tem como alvo a degradação de FosB por um mecanismo independente de ubiquitina e proteassoma. Em segundo lugar, ΔFosB é fosforilado pela caseína quinase 2 (CK2) e provavelmente por outras proteínas quinases (?) Em seu N-terminal, o que estabiliza ainda mais a proteína. 

Figura 2

Esquema mostrando a acumulação gradual de ΔFosB versus a indução rápida e transitória de outras proteínas da família Fos em resposta a drogas de abuso. (a) O autorradiograma ilustra a indução diferencial de proteínas da família Fos no nucleus accumbens por estimulação aguda (1-2 horas após uma exposição única à cocaína) versus estimulação crónica (1 dia após exposição repetida à cocaína). (b) (i) Várias ondas de proteínas da família Fos (compreendendo c-Fos, FosB, ΔFosB (isoforma 33 kD) e possivelmente (?) Fra1, Fra2) são induzidas no núcleo accumbens e neurônios dorsais do estriado por administração aguda de droga de abuso. Também induzidas são isoformas modificadas bioquimicamente de ΔFosB (35-37 kD); eles são induzidos em níveis baixos pela administração aguda de drogas, mas persistem no cérebro por longos períodos devido à sua estabilidade. (ii) Com a administração repetida (por exemplo, duas vezes ao dia) de medicamentos, cada estímulo agudo induz um baixo nível das isoformas ΔFosB estáveis. Isso é indicado pelo menor conjunto de linhas sobrepostas que indicam ΔFosB induzido por cada estímulo agudo. O resultado é um aumento gradual nos níveis totais de ΔFosB com estímulos repetidos durante o curso do tratamento crônico. Isso é indicado pela crescente linha escalonada no gráfico.

Respostas muito diferentes são observadas após a administração crônica de drogas de abuso (Figura 2). Isoformas modificadas bioquimicamente de ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) acumulam-se nas mesmas regiões cerebrais após a exposição repetida ao fármaco, enquanto que todos os outros membros da família Fos mostram tolerância (isto é, redução da indução comparada com exposições iniciais ao fármaco; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Tal acumulação de ΔFosB foi observada para virtualmente todas as drogas de abuso (tabela 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), embora diferentes drogas diferem um pouco no grau relativo de indução visto no núcleo accumbens núcleo shell e estriado dorsal (Perrotti et al. 2008). Pelo menos para algumas drogas de abuso, a indução de ΔFosB parece seletiva para o subconjunto contendo dinorfina de neurônios espinhosos médios localizados nessas regiões cerebrais (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), embora seja necessário mais trabalho para estabelecer isso com certeza. As isoformas 35 – 37 kD de ΔFosB dimerizam predominantemente com JunD para formar um complexo AP-1 ativo e duradouro nessas regiões cerebrais (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). A indução farmacológica de ΔFosB no nucleus accumbens parece ser uma resposta às propriedades farmacológicas do fármaco em si e não está relacionada à ingestão volumétrica de drogas, uma vez que os animais que se auto-administram cocaína ou injetam drogas apresentam indução equivalente desse fator de transcrição nesta região do cérebro (Perrotti et al. 2008).

tabela 1

Drogas de abuso conhecidas por induzir ΔFosB no núcleo accumbens após administração crônica.

·       ↵uma indução relatada para medicamento autoadministrado, além de medicamento administrado pelo investigador. A indução medicamentosa de ΔFosB foi demonstrada tanto em ratos quanto em camundongos, exceto os seguintes: somente de camundongo, canabinoides; rato apenas, metanfetamina, fenciclidina.

TAs isoformas 35 – 37 kD ΔFosB se acumulam com a exposição crônica a medicamentos devido a suas meias-vidas extraordinariamente longas (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Em contraste, não há evidência de que o splicing de ΔFosB ou a estabilidade de seu mRNA seja regulada pela administração do fármaco. Como resultado de sua estabilidade, portanto, a proteína ΔFosB persiste nos neurônios por pelo menos várias semanas após a cessação da exposição ao fármaco. Sabemos agora que essa estabilidade se deve aos dois fatores a seguir (Figura 1): (i) a ausência de dois domínios degron em ΔFosB, que estão presentes no terminal C de FosB de comprimento total e de todas as outras proteínas da família Fos e visam essas proteínas a rápida degradação e (ii) a fosforilação de ΔFosB no seu Terminal N pela caseína quinase 2 e talvez outras proteínas quinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TA estabilidade das isoformas de ΔFosB fornece um novo mecanismo molecular pelo qual as alterações induzidas pela droga na expressão gênica podem persistir apesar de períodos relativamente longos de abstinência de drogas. Portanto, propusemos que ΔFosB funcione como um 'interruptor molecular' sustentado que ajuda a iniciar e manter um estado viciado (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Papel de ΔFosB no núcleo accumbens na regulação de respostas comportamentais a drogas de abuso

A introspecção no papel de ΔFosB no addiction de droga veio pela maior parte do estudo dos ratos bitransgenic em que ΔFosB pode ser induzido seletivamente dentro do nucleus accumbens e do estriado dorsal de animais adultos (Kelz et al. 1999). Importante, esses camundongos superexpressam ΔFosB seletivamente nos neurônios espinhosos de meio contendo dinorfina, onde se acredita que as drogas induzem a proteína. O fenótipo comportamental dos camundongos que superexpressam ΔFosB, que de certa forma se assemelham a animais após exposição crônica a medicamentos, é resumido em: tabela 2. Os camundongos apresentam respostas locomotoras aumentadas à cocaína após administração aguda e crônica (Kelz et al. 1999). Eles também mostram maior sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína e da morfina em ensaios de condicionamento de locais (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), e auto-administram doses mais baixas de cocaína do que ninhadas que não expressam em excesso ΔFosB (Colby et al. 2003). Além disso, a superexpressão ΔFosB no núcleo accumbens exagera o desenvolvimento da dependência física dos opiáceos e promove a tolerância aos analgésicos opiáceos (Zachariou et al. 2006). Em contraste, os ratinhos que expressam FFosB são normais em vários outros domínios comportamentais, incluindo a aprendizagem espacial, conforme avaliado no labirinto aquático de Morris (Kelz et al. 1999).

Mecanismos transcricionais de dependência: papel de ΔFosB

tabela 2

Fenótipo comportamental na indução de ΔFosB em dinorfina + neurônios do nucleus accumbens e estriado dorsal^a.

·       ↵a Os fenótipos descritos nesta tabela são estabelecidos após superexpressão indutível de ΔFosB em camundongos bitransgênicos, onde a expressão de ΔFosB é direcionada para dinorfina + neurônios do nucleus accumbens e estriado dorsal; vários níveis mais baixos de ΔFosB são vistos no hipocampo e no córtex frontal. Em muitos casos, o fenótipo foi diretamente ligado à expressão de ΔFosB no núcleo accumbens per se por meio da transferência gênica mediada por vírus.

O direcionamento específico da superexpressão de ΔFosB ao nucleus accumbens, pelo uso de transferência gênica mediada por vírus, produziu dados equivalentes (Zachariou et al. 2006), que indica que esta região particular do cérebro pode explicar o fenótipo observado nos camundongos bitransgênicos, onde ΔFosB também é expresso no corpo estriado dorsal e, em menor escala, em outras regiões cerebrais. Além disso, mirando os neurônios espinhosos médios contendo encefalina no núcleo accumbens e estriado dorsal em diferentes linhas de camundongos bitransgênicos que não mostram a maioria destes fenótipos comportamentais, especificamente implicam neurônios dinorfina + nucleus accumbens nestes fenômenos.

Em contraste com a superexpressão de ΔFosB, a superexpressão de uma proteína Jun mutante (ΔcJun ou ΔJunD) - que funciona como um antagonista negativo dominante da transcrição mediada por AP-1 - pelo uso de camundongos bitransgênicos ou transferência gênica mediada por vírus produz o oposto efeitos comportamentais (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TEsses dados indicam que a indução de ΔFosB em neurônios espinhosos médios contendo dinorfina do nucleus accumbens aumenta a sensibilidade de um animal à cocaína e outras drogas de abuso e pode representar um mecanismo de sensibilização relativamente prolongada às drogas.

Os efeitos de ΔFosB podem se estender muito além da regulação da sensibilidade de drogas per se a comportamentos mais complexos relacionados ao processo de dependência. Os camundongos superexpressando ΔFosB trabalham mais para auto-administrar cocaína em ensaios de autoadministração de razão progressiva, sugerindo que ΔFosB pode sensibilizar os animais às propriedades motivacionais de incentivo da cocaína e, assim, levar à propensão à recaída após a retirada da droga (Colby et al. 2003). Camundongos FFosB-overexpressing também mostram efeitos ansiolíticos aumentados de álcool (Picetti et al. 2001), um fenótipo que tem sido associado ao aumento da ingestão de álcool em humanos. Juntas, essas descobertas iniciais sugerem que ΔFosB, além de aumentar a sensibilidade a drogas de abuso, produz mudanças qualitativas no comportamento que promovem o comportamento de busca de drogas, e apoiam a visão, afirmada acima, de que ΔFosB funciona como um interruptor molecular sustentado para os dependentes Estado. Uma questão importante sob investigação atual é se o acúmulo de ΔFosB durante a exposição ao medicamento promove o comportamento de busca de drogas após períodos prolongados de retirada, mesmo após os níveis de ΔFosB terem se normalizado (veja abaixo).

4. Indução de ΔFosB no núcleo accumbens por recompensas naturais

Acredita-se que o núcleo accumbens funcione normalmente regulando as respostas às recompensas naturais, como alimentos, bebidas, sexo e interações sociais. Como resultado, há um interesse considerável em um possível papel dessa região do cérebro nos chamados vícios naturais (por exemplo, excessos patológicos, jogos de azar, exercícios, etc.). Modelos animais de tais condições são limitados; no entanto, nós e outros descobrimos que altos níveis de consumo de vários tipos de recompensas naturais levam ao acúmulo das isoformas estáveis ​​35-37 kD de ΔFosB no núcleo accumbens. Isto foi visto após altos níveis de funcionamento da roda (Werme et al. 2002) bem como após o consumo crônico de sacarose, alimentos ricos em gordura ou sexo (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. na imprensa). Em alguns casos, esta indução é seletiva para a dinorfina + subconjunto de neurônios espinhosos médios (Werme et al. 2002). Estudos de camundongos indutíveis, bitransgênicos e de transferência gênica mediada por vírus demonstraram que a superexpressão de ΔFosB no nucleus accumbens aumenta o direcionamento e o consumo dessas recompensas naturais, enquanto a superexpressão de uma proteína Jun dominante negativa exerce o efeito oposto.t (tabela 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Estas descobertas sugerem que ΔFosB nesta região do cérebro sensibiliza os animais não apenas para recompensas de drogas, mas também para recompensas naturais, e pode contribuir para estados de dependência natural.

5. Indução de ΔFosB no núcleo accumbens por estresse crônico

Dada a evidência substancial de que ΔFosB é induzido no núcleo accumbens pela exposição crônica a medicamentos e recompensas naturais, foi interessante observar que ΔFosB também é altamente induzido nesta região do cérebro após várias formas de estresse crônico, incluindo estresse por restrição, estresse crônico imprevisível e derrota social (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Diferentemente das drogas e das recompensas naturais, no entanto, essa indução é vista de forma mais ampla nessa região do cérebro, na medida em que é observada de forma proeminente em ambos os subgrupos dynorfina + e encefalina + de neurônios espinhosos médios.. Evidências iniciais sugerem que essa indução de ΔFosB pode representar uma resposta de enfrentamento positiva que ajuda o indivíduo a se adaptar ao estresse. Esta hipótese é apoiada por descobertas preliminares de que a superexpressão de ΔFosB no nucleus accumbens, pelo uso de camundongos indutíveis bitransgênicos ou transferência gênica mediada por vírus, exerce respostas semelhantes a antidepressivos em vários testes comportamentais (por exemplo, derrota social, teste de nado forçado). A expressão ΔcJun causa efeitos semelhantes aos da depressão (Vialou et al. 2007). Além disso, a administração crônica de medicamentos antidepressivos padrão exerce um efeito semelhante ao estresse e induz ΔFosB nessa região do cérebro. Embora mais trabalho seja necessário para validar esses achados, tal papel seria consistente com as observações O ΔFosB aumenta a sensibilidade dos circuitos de recompensa do cérebro e pode, assim, ajudar os animais a lidar com períodos de estresse. Curiosamente, esse papel hipotético para ΔFosB no nucleus accumbens é similar àquele que foi mostrado recentemente para o cinza periaquedutal, onde o fator de transcrição também é induzido pelo estresse crônico (Berton et al. 2007).

6. Genes alvo para ΔFosB no nucleus accumbens

Como ΔFosB é um fator de transcrição, presumivelmente produz este interessante fenótipo comportamental no nucleus accumbens, aumentando ou reprimindo a expressão de outros genes.. Como mostrado em Figura 1, ΔFosB é um produto truncado do gene fosB que não possui a maior parte do domínio de transativação C-terminal presente no FosB de comprimento total, mas retém os domínios de dimerização e de ligação ao DNA. ΔFosB liga-se aos membros da família Jun e o dímero resultante liga-se aos locais AP-1 no DNA. Alguns estudos in vitro sugerem que, como ΔFosB não possui muito de seu domínio de transativação, ele funciona como um regulador negativo da atividade AP-1, enquanto vários outros mostram que ΔFosB pode ativar a transcrição em locais AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Utilizando nossos camundongos indutíveis bitransgênicos que superexpressam ΔFosB ou seu dominante negativo ΔcJun e analisando a expressão gênica em chips Affymetrix, demonstramos que, no nucleus accumbens in vivo, ΔFosB funciona principalmente como um ativador transcricional, enquanto serve como um repressor para um subconjunto menor de genes (McClung & Nestler 2003). EuInteressantemente, essa atividade diferencial de ΔFosB é uma função da duração e do grau de expressão de ΔFosB, com níveis mais baixos a curto prazo, levando a uma maior repressão genética e níveis mais elevados a longo prazo, levando a uma maior ativação do gene. Isso é consistente com a constatação de que as expressões ΔFosB de curto e longo prazo levam a efeitos opostos no comportamento: a expressão de ΔFosB de curto prazo, como a expressão de ΔcJun, reduz a preferência por cocaína, enquanto a expressão de ΔFosB de maior duração aumenta a preferência por cocaína (McClung & Nestler 2003). O mecanismo responsável por esta mudança está atualmente sob investigação; uma nova possibilidade, que permanece especulativa, é que ΔFosB, em níveis mais altos, pode formar homodímeros que ativam a transcrição AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Vários genes-alvo de ΔFosB foram estabelecidos usando uma abordagem de gene candidato (tabela 3). Um gene candidato é GluR2, ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico Subunidade do receptor de glutamato (AMPA) (Kelz et al. 1999). Superexpressão de ΔFosB em camundongos bitransgênicos induzidos aumenta seletivamente a expressão de GluR2 no nucleus accumbens, sem efeito observado em várias outras subunidades de receptores de glutamato AMPA analisados, enquanto a expressão ΔcJun bloqueia a capacidade da cocaína em regular o GluR2 (Peakman et al. 2003). Complexos AP-1 compreendendo AFosB (e muito provavelmente JunD) ligam-se a um local AP-1 de consenso presente no promotor GluR2. Além disso, a superexpressão de GluR2 via transferência gênica mediada por vírus aumenta os efeitos recompensadores da cocaína, assim como a superexpressão prolongada de ΔFosB (Kelz et al. 1999). Como os canais de AMPA contendo GluR2 têm uma condutância geral mais baixa em comparação com os canais de AMPA que não contêm essa subunidade, a sobre-regulação de GluR2 mediada por cocaína e FosB no nucleus accumbens poderia explicar, pelo menos em parte, as respostas glutamatérgicas reduzidas esses neurônios após exposição crônica a drogas (Kauer e Malenka 2007; tabela 3).

Exemplos de alvos validados para ΔFosB no nucleus accumbens^a.

·       ↵a Embora ΔFosB regule a expressão de vários genes no cérebro (por exemplo, McClung & Nestler 2003), a tabela lista apenas os genes que atendem a pelo menos três dos seguintes critérios: (i) expressão aumentada (↑) ou diminuída (↓) em ΔFosB superexpressão, (ii) regulação recíproca ou equivalente por ΔcJun, um inibidor negativo dominante da transcrição mediada por AP-1, (iii) complexos de AP-1 contendo ΔFosB se ligam a sítios AP-1 na região promotora do gene, e ( iv) ΔFosB causa um efeito semelhante na atividade do promotor do gene in vitro, conforme observado in vivo.

·       ↵b Apesar das evidências de que ΔFosB reprime o gene da dinorfina em modelos de abuso de drogas (Zachariou et al. 2006), há outras evidências de que ele pode agir para ativar o gene sob diferentes circunstâncias (ver Cenci 2002).

tabela 3

Exemplos de alvos validados para ΔFosB no núcleo accumbensa.

Outro gene alvo candidato de ΔFosB no nucleus accumbens é o peptídeo opióide, dinorfina. Lembre-se que ΔFosB parece ser induzido por drogas de abuso especificamente em células produtoras de dinorfina nesta região do cérebro. Drogas de abuso têm efeitos complexos na expressão da dinorfina, com aumentos ou diminuições observadas dependendo das condições de tratamento utilizadas. O gene da dinorfina contém sítios semelhantes a AP-1, que podem ligar-se a complexos AP-1 contendo ΔFosB. Além disso, mostramos que a indução de ΔFosB reprime a expressão do gene da dinorfina no nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Acredita-se que a dinorfina ative os receptores κ-opióides nos neurônios da VTA dopamina e iniba a transmissão dopaminérgica e, portanto, diminua os mecanismos de recompensa. (Shippenberg & Rea 1997). HPor outro lado, a repressão ΔFosB da expressão da dinorfina poderia contribuir para o aumento dos mecanismos de recompensa mediados por esse fator de transcrição. Agora há evidências diretas que apoiam o envolvimento da repressão do gene da dinorfina no fenótipo comportamental de ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Evidências recentes mostraram que ΔFosB também reprime o gene c-fos que ajuda a criar a troca molecular - da indução de várias proteínas da família Fos de vida curta após a exposição aguda ao fármaco ao acúmulo predominante de ΔFosB após a exposição crônica a medicamentos—Citado anteriormente (Renthal et al. na imprensa). O mecanismo responsável pela repressão de ΔFosB da expressão de c-fos é complexo e é coberto abaixo.

Outra abordagem utilizada para identificar genes alvo de ΔFosB mediu as alterações de expressão gênica que ocorrem na sobreexpressão induzível de ΔFosB (ou ΔcJun) no nucleus accumbens usando matrizes de expressão de DNA, conforme descrito anteriormente. Esta abordagem levou à identificação de muitos genes que são regulados para cima ou para baixo pela expressão de ΔFosB nesta região do cérebro (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tdois genes que parecem ser induzidos por meio de ações de ΔFosB como um ativador transcricional são quinase-5 dependente de ciclina (Cdk5) e seu cofator P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 também é induzido por cocaína crônica no nucleus accumbens, um efeito bloqueado na expressão de ΔcJun, e ΔFosB se liga e ativa o gene Cdk5 através de um sítio AP-1 em seu promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 é um importante alvo de ΔFosB, uma vez que sua expressão tem sido diretamente ligada a mudanças no estado de fosforilação de numerosas proteínas sinápticas, incluindo subunidades de receptores de glutamato. (Bibb et al. 2001), bem como aumentos na densidade da coluna dendrítica (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), no nucleus accumbens, associados à administração crônica de cocaína (Robinson & Kolb 2004). Recentemente, a regulação da atividade de Cdk5 no nucleus accumbens esteve diretamente ligada a alterações nos efeitos comportamentais da cocaína (Taylor et al. 2007).

Outro alvo ΔFosB identificado pelo uso de microarrays é NFκB. Este fator de transcrição é induzido no nucleus accumbens pela superexpressão ΔFosB e cocaína crônica, efeito bloqueado pela expressão ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003) Evidências recentes sugeriram que a indução de NFκB também pode contribuir para a capacidade da cocaína de induzir espinhas dendríticas em neurônios do núcleo accumbens (Russo et al. 2007). Além disso, o NFκB foi implicado em alguns dos efeitos neurotóxicos da metanfetamina nas regiões do estriado (Asanuma & Cadet 1998). A observação de que o NFκB é um gene alvo para ΔFosB enfatiza a complexidade dos mecanismos pelos quais ΔFosB medeia os efeitos da cocaína na expressão gênica. Assim, além dos genes regulados por ΔFosB diretamente através de sítios AP-1 nos promotores dos genes, espera-se que ΔFosB regule muitos genes adicionais via expressão alterada de NFκB e presumivelmente outra proteína reguladora transcricionals.

As matrizes de expressão de DNA fornecem uma lista rica de muitos genes adicionais que podem ser direcionados, direta ou indiretamente, por ΔFosB. Entre esses genes estão receptores adicionais de neurotransmissores, proteínas envolvidas em funções pré e pós-sinápticas, muitos tipos de canais iônicos e proteínas de sinalização intracelular, bem como proteínas que regulam o citoesqueleto neuronal e o crescimento celular (McClung & Nestler 2003). Mais trabalho é necessário para confirmar cada uma dessas numerosas proteínas como alvos fidedignos da cocaína atuando através de ΔFosB e estabelecer o papel exato que cada proteína exerce na mediação dos complexos aspectos neurais e comportamentais da ação da cocaína. Em última análise, é claro, será crucial ir além da análise de genes-alvo individuais para a regulação de grupos de genes cuja regulação coordenada é provavelmente necessária para mediar o estado viciado.

7. Indução de ΔFosB em outras regiões cerebrais

A discussão até agora se concentrou apenas no nucleus accumbens. Embora essa seja uma região-chave para recompensas cerebrais e importante para as ações de dependência da cocaína e outras drogas de abuso, muitas outras regiões cerebrais também são cruciais para o desenvolvimento e a manutenção de um estado de dependência. Uma questão importante, então, é se ΔFosB atuando em outras regiões do cérebro além do nucleus accumbens também pode influenciar a dependência de drogas. EuAlém disso, há agora evidências crescentes de que drogas estimulantes e opiáceas de abuso induzem ΔFosB em várias regiões cerebrais implicadas em diversos aspectos do vício.n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Um estudo recente comparou sistematicamente a indução de ΔFosB nessas várias regiões do cérebro em quatro diferentes drogas de abuso: cocaína; morfina; canabinóides; e etanol (tabela 4; Perrotti et al. 2008). Todas as quatro drogas induzem o fator de transcrição em vários graus no núcleo accumbens e estriado dorsal, bem como no córtex pré-frontal, amígdala, hipocampo, núcleo do leito da estria terminal e núcleo intersticial do membro posterior da comissura anterior. Apenas cocaína e etanol induzem ΔFosB no septo lateral, todas as drogas, com exceção dos canabinóides, induzem ΔFosB no cinza periaquedutal, e a cocaína é única na indução de ΔFosB nas células ergêmicas do ácido gama-aminobutírico (GABA) na região tegmentar posterior ventral (Perrotti et al. 2005, 2008). Além disso, a morfina demonstrou induzir ΔFosB no pálido ventral (McDaid et al. 2006a). Em cada uma dessas regiões, são as isoformas 35 – 37 kD de ΔFosB que se acumulam com a exposição crônica a medicamentos e persistem por períodos relativamente longos durante a abstinência.

tabela 4

Comparação de regiões cerebrais que apresentam indução ΔFosB após exposição crônica a drogas representativas de abuso^a.

·       ↵a A tabela não mostra os níveis relativos de indução de ΔFosB pelos vários fármacos. Veja Perrotti et al. (2008) para esta informação.

·       ↵b O efeito da cocaína, etanol e canabinóides na indução de ΔFosB no ventre pálido ainda não foi estudado, mas tal indução foi observada em resposta à metanfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵A indução de FFosB é vista em várias sub-regiões do córtex pré-frontal, incluindo o córtex infralímbico (pré-frontal medial) e orbitofrontal.

Um dos principais objetivos de pesquisas futuras é realizar estudos, análogos aos descritos acima para o nucleus accumbens, para delinear os fenótipos neurais e comportamentais mediados por ΔFosB para cada uma dessas regiões cerebrais. Isso representa um enorme empreendimento, mas é crucial para entender a influência global de ΔFosB no processo de dependência.

Recentemente, demos um passo significativo nesse sentido usando a transferência gênica mediada por vírus para caracterizar as ações de ΔFosB em uma sub-região do córtex pré-frontal, a saber, o córtex orbitofrontal. Esta região tem sido fortemente implicada no vício, em particular, contribuindo para a impulsividade e compulsividade que caracterizam um estado viciado (Kalivas & Volkow 2005). Curiosamente, ao contrário do núcleo accumbens, onde a cocaína auto-administrada e induzida induz níveis comparáveis ​​de ΔFosB, como observado anteriormente, Observamos que a autoadministração de cocaína provoca uma indução muitas vezes maior de ΔFosB no córtex orbitofrontal, sugerindo que essa resposta pode estar relacionada aos aspectos volitivos da administração de medicamentos. (Winstanley et al. 2007). Em seguida, usamos testes de atenção e tomada de decisão em roedores (por exemplo, teste de tempo de reação em série de cinco escolhas e testes de desconto por atraso) para determinar se ΔFosB no córtex orbitofrontal contribui para alterações na cognição induzidas por drogas. Descobrimos que o tratamento crônico com cocaína produz tolerância aos prejuízos cognitivos causados ​​pela cocaína aguda. A superexpressão mediada por vírus de ΔFosB nessa região mimetiza os efeitos da cocaína crônica, enquanto a superexpressão do antagonista negativo dominante, ΔJunD, impede essa adaptação comportamental. Análises de microarranjos de expressão de DNA identificaram vários mecanismos moleculares potenciais subjacentes a essa mudança comportamental, incluindo um aumento mediado pela cocaína e FosB na transcrição do receptor de glutamato metabotrófico mGluR5 e GABA_A receptor, bem como a substância P (Winstanley et al. 2007). A influência destes e de muitos outros alvos ΔFosB putativos requer uma investigação mais aprofundada.

Esses achados indicam que ΔFosB ajuda a mediar a tolerância aos efeitos perturbadores cognitivos da cocaína. Os usuários que experimentam tolerância aos efeitos deletérios da cocaína são mais propensos a se tornar dependentes de cocaína, enquanto aqueles que acham a droga mais prejudicial no trabalho ou na escola são menos propensos a se tornarem dependentes (Shaffer & Eber 2002). A tolerância à perturbação cognitiva causada pela cocaína aguda em indivíduos experientes em cocaína pode, portanto, facilitar a manutenção do vício. Desta forma, a indução de ΔFosB no córtex orbitofrontal pode promover um estado viciado, similar às suas ações no nucleus accumbens, onde ΔFosB promove o vício aumentando os efeitos motivacionais de recompensa e incentivo do fármaco.

8. Mecanismos epigenéticos de ação ΔFosB

Até recentemente, todos os estudos de regulação da transcrição no cérebro se baseavam em medições dos níveis de mRNA em estado estacionário. Por exemplo, a busca por genes alvo de ΔFosB envolveu a identificação de mRNAs regulados para cima ou para baixo sobre a superexpressão de ΔFosB ou ΔcJun, como afirmado anteriormente. Este nível de análise foi muito útil na identificação de alvos putativos para ΔFosB; no entanto, é inerentemente limitado no fornecimento de informações sobre os mecanismos subjacentes envolvidos. Em vez disso, todos os estudos de mecanismos basearam-se em medidas in vitro, como a ligação ΔFosB a sequências promotoras de um gene em ensaios de deslocamento em gel ou a regulação de ΔFosB da atividade do promotor de um gene em cultura de células. Isso é insatisfatório porque os mecanismos de regulação da transcrição mostram variações dramáticas de tipo de célula para tipo de célula, deixando-o virtualmente completamente desconhecido como uma droga de abuso, ou ΔFosB, regula seus genes específicos no cérebro in vivo.

Estudos de mecanismos epigenéticos possibilitam, pela primeira vez, levar o envelope um passo adiante e examinar diretamente a regulação transcricional nos cérebros de animais que se comportam (Tsankova et al. 2007). Historicamente, o termo epigenética descreve mecanismos pelos quais as características celulares podem ser herdadas sem uma alteração na sequência de DNA. Usamos o termo de forma mais ampla para abranger "a adaptação estrutural das regiões cromossômicas para registrar, sinalizar ou perpetuar os estados de atividade alterados" (Pássaro 2007) Assim, sabemos agora que a atividade dos genes é controlada pela modificação covalente (por exemplo, acetilação, metilação) de histonas na vizinhança dos genes e o recrutamento de diversos tipos de coativadores ou co-depressores de transcrição. Os ensaios de imunoprecipitação da cromatina (ChIP) tornam possível aproveitar este conhecimento crescente da biologia da cromatina para determinar o estado de ativação de um gene em uma região particular do cérebro de um animal tratado com uma droga de abuso.

Exemplos de como os estudos da regulação da cromatina podem nos ajudar a entender os mecanismos moleculares detalhados da ação da cocaína e ΔFosB são dados em Figura 3. Como afirmado acima, ΔFosB pode funcionar como um ativador transcricional ou repressor dependendo do gene alvo envolvido. Para obter informações sobre essas ações, analisamos o estado da cromatina de dois alvos de genes representativos para ΔFosB, cdk5 que é induzido por ΔFosB e c-fos que é reprimido em nucleus accumbens. Estudos de imunoprecipitação de cromatina demonstraram que a cocaína ativa o gene cdk5 nesta região do cérebro através da seguinte cascata: ΔFosB se liga ao gene cdk5 e então recruta histona acetiltransferases (HAT; que acetilam histonas próximas) e fatores SWI-SNF; ambas as ações promovem a transcrição gênica (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). A cocaína crónica aumenta ainda mais a acetilação das histonas através da fosforilação e inibição das histonas desacetilases (HDAC; as quais normalmente desacetilam e reprimem os genes; Renthal et al. 2007). Em contraste, a cocaína reprime o gene c-fos: quando ΔFosB se liga a esse gene, ele recruta uma HDAC e possivelmente metiltransferases de histona (HMT; que metilate as histonas próximas) e assim inibe a transcrição de c-fos (Figura 3; Renthal et al. na imprensa) Uma questão central é: o que determina se ΔFosB ativa ou reprime um gene quando se liga ao promotor desse gene?

Figura 3

Mecanismos epigenéticos de ação ΔFosB. A figura ilustra as conseqüências muito diferentes quando ΔFosB se liga a um gene que ele ativa (por exemplo, cdk5) versus reprime (por exemplo, c-fos). (a) No promotor cdk5, ΔFosB recruta os fatores HAT e SWI-SNF, que promovem a ativação do gene. Há também evidências de exclusão de HDACs (ver texto). (b) Em contraste, no promotor c-fos, ΔFosB recruta HDAC1, assim como talvez HMTs que reprimem a expressão gênica. A, P e M descrevem acetilação, fosforilação e metilação de histona, respectivamente.

Esses primeiros estudos sobre os mecanismos epigenéticos da dependência de drogas são excitantes porque prometem revelar informações fundamentalmente novas sobre os mecanismos moleculares pelos quais as drogas de abuso regulam a expressão gênica no núcleo accumbens e em outras regiões cerebrais. A combinação de matrizes de expressão de DNA com os chamados ChIP em chips (onde alterações na estrutura da cromatina ou na ligação do fator de transcrição podem ser analisadas em todo o genoma) levará à identificação de genes alvo de fármaco e ΔFosB com níveis muito maiores de confiança e integridade. Além disso, os mecanismos epigenéticos são candidatos particularmente atraentes para mediar os fenômenos de vida muito longa e centrais para um estado de dependência. Desta forma, alterações induzidas por fármacos e ΔFosB nas modificações de histonas e alterações epigenéticas relacionadas fornecem mecanismos potenciais pelos quais as mudanças na transcrição podem persistir por muito tempo após a cessação da exposição ao fármaco e talvez mesmo após ΔFosB se degradar a níveis normais.

9. Conclusões

O padrão de indução de ΔFosB no nucleus accumbens por exposição crônica a recompensas naturais, estresse ou drogas de abuso levanta uma hipótese interessante sobre o funcionamento normal da proteína nesta região do cérebro. Conforme descrito em Figura 2, há um nível apreciável de ΔFosB no nucleus accumbens em condições normais. Isso é exclusivo para as regiões do estriado, uma vez que ΔFosB é virtualmente indetectável em outras partes do cérebro no início do estudo. Nossa hipótese é que os níveis de ΔFosB no nucleus accumbens representam uma leitura da exposição de um indivíduo a estímulos emocionais, tanto positivos quanto negativos, integrados ao longo de períodos de tempo relativamente longos, dadas as propriedades temporais da proteína. As diferenças parciais na especificidade celular da indução ΔFosB por estímulos recompensadores versus aversivos são mal compreendidas, e mais trabalhos são necessários para elucidar as consequências funcionais dessas distinções. Nossa hipótese adicional é que, à medida que níveis mais elevados de estimulação emocional induzem mais ΔFosB nos neurônios do nucleus accumbens, o funcionamento dos neurônios é alterado para que se tornem mais sensíveis aos estímulos recompensadores. Desse modo, a indução de ΔFosB promoveria a memória relacionada à recompensa (ou seja, emocional) por meio de projetos aferentes do núcleo accumbens. Em circunstâncias normais, a indução de níveis moderados de ΔFosB por estímulos recompensadores ou aversivos seria adaptativa ao aumentar os ajustes de um animal aos desafios ambientais. No entanto, a indução excessiva de ΔFosB observada em condições patológicas (por exemplo, exposição crônica a uma droga de abuso) levaria à sensibilização excessiva do circuito do nucleus accumbens e, em última análise, contribuiria para comportamentos patológicos (por exemplo, busca e uso compulsivo de drogas) associados à dependência de drogas. A indução de ΔFosB em outras regiões do cérebro presumivelmente contribuiria para aspectos distintos de um estado de dependência, conforme sugerido por descobertas recentes da ação de ΔFosB no córtex orbitofrontal.

Se esta hipótese estiver correta, levanta a possibilidade interessante de que os níveis de ΔFosB no nucleus accumbens ou talvez outras regiões do cérebro possam ser usados ​​como um biomarcador para avaliar o estado de ativação do circuito de recompensa de um indivíduo, bem como o grau em que um indivíduo é 'viciado', tanto durante o desenvolvimento de um vício quanto em seu declínio gradual durante a retirada prolongada ou tratamento. O uso de ΔFosB como marcador de estado de dependência foi demonstrado em modelos animais. Animais adolescentes mostram uma indução muito maior de ΔFosB em comparação com animais mais velhos, consistente com sua maior vulnerabilidade para o vício. (Ehrlich et al. 2002). Além disso, a atenuação dos efeitos recompensadores da nicotina com um GABA_B O modulador alostérico receptor positivo está associado ao bloqueio da indução de ΔFosB pela nicotina no núcleo accumbens (Mombereau et al. 2007). Embora altamente especulativo, é concebível que um ligante PET de pequena molécula, com alta afinidade para ΔFosB, possa ser usado para ajudar a diagnosticar transtornos aditivos, bem como monitorar o progresso durante o tratamento.

Finalmente, o próprio ΔFosB ou qualquer um dos numerosos genes que ele regula - identificados por meio de matrizes de expressão de DNA ou ensaios ChIP em chip - representam alvos potenciais para o desenvolvimento de tratamentos fundamentalmente novos para o vício em drogas. Acreditamos que é imperativo olhar além dos alvos tradicionais das drogas (por exemplo, receptores e transportadores de neurotransmissores) para potenciais agentes de tratamento para o vício. Os mapas transcricionais de todo o genoma, capazes das tecnologias avançadas de hoje, fornecem uma fonte promissora desses novos alvos em nossos esforços para tratar melhor e, em última análise, curar os transtornos de dependência.

Agradecimentos

Divulgação. O autor não relata conflitos de interesses na preparação desta revisão.

Notas de rodapé

· Uma contribuição de 17 para um Assunto da Reunião de Discussão 'A neurobiologia do vício: novas vistas'.

· © 2008 The Royal Society

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o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

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o W. Renthal,

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o D. L Wallace,

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