DeltaFosB regula a corrida em roda (2002)

COMENTÁRIOS: DeltaFosb é um interruptor molecular que se acumula no cérebro com a administração crônica de drogas aditivas, alto teor de gordura, açúcar elevado e roda de corrida. Ele altera o cérebro para causar sensibilização para o que está consumindo demais. É um fator de transcrição que liga e desliga genes que alteram a estrutura e a comunicação no circuito de recompensa do cérebro. A conclusão: os dados revelam semelhanças notáveis ​​entre drogas que causam dependência e corrida em roda e sugerem um papel importante para ΔFosB na regulação de recompensas naturais e induzidas por drogas.

---

O Journal of Neuroscience, 15 Setembro 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Afiliações do autor

1. Departamentos 1 de Neurociência e

2. 2 Fisiologia e Farmacologia, Karolinska Institutet, Estocolmo, S-171 77 Suécia, e

3. 3 Departamento de Psiquiatria e Centro de Neurociências Básicas, Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas, Dallas, Texas 75390-9070

Sumário

ΔFosB é um fator de transcrição que se acumula de uma maneira específica da região no cérebro após perturbações crônicas. Por exemplo, a administração repetida de drogas de abuso aumenta os níveis de ΔFosB no estriado. No presente estudo, analisamos o efeito do funcionamento espontâneo de uma roda, como modelo para um comportamento natural de recompensa, nos níveis de ΔFosB em regiões estriadas. Além disso, os ratos que superexpressam indutivamente ΔFosBem subpopulações específicas de neurônios do estriado foram utilizados para estudar o possível papel de ΔFosB no comportamento de corrida. Ratos Lewis dados ad libitum o acesso às rodas de corrida para 30 d cobriu o que corresponderia a ∼10 km / d e apresentou níveis aumentados de ΔFosB no núcleo accumbens em comparação com ratos expostos a rodas trancadas. Ratos que superexpressam ΔFosB seletivamente em neurônios contendo dynorphin striatal aumentou sua corrida diária em comparação com os irmãos de controle, enquanto os ratos que superexpressam ΔFosB predominantemente em neurônios contendo encefalina estriados corria consideravelmente menos que os controles. Dados do presente estudo demonstram que, como drogas de abuso, a corrida voluntária aumenta os níveis de ΔFosB nas vias de recompensa do cérebro. Além disso, a superexpressão de ΔFosB em uma população neuronal de saída distinta, aumenta o comportamento de corrida. Porque o trabalho anterior mostrou que ΔFosB a superexpressão dentro dessa mesma população neuronal aumenta as propriedades recompensadoras das drogas de abuso, os resultados do presente estudo sugerem que ΔFosB pode desempenhar um papel fundamental no controle de recompensas naturais e induzidas por drogas.

Anterior SeçãoSeguinte Seção

Introdução

ΔFosB pertence à família dos fatores de transcrição Fos e é derivado do gene fosb via splicing alternativo. Ao contrário de todas as outras proteínas semelhantes a Fos, que têm semi-vidas curtas, as isoformas 35 e 37 kDa de ΔFosB acumular-se de uma maneira específica da região no cérebro após uma variedade de perturbações crônicas, presumivelmente por causa da estabilidade muito alta dessas isoformas (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler e outros, 1999). A regulação de ΔFosB em regiões estriatais após administração repetida de drogas de abuso foi especialmente bem estudada (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler e outros, 1999). A via da dopamina mesolímbica tem um papel central na recompensa das drogas (Koob et al., 1998). Origina-se na área tegmentar ventral do mesencéfalo e termina na parte ventral do corpo estriado, denominada nucleus accumbens. A administração aguda de qualquer um dos vários fármacos de abuso induz, transitoriamente, várias proteínas da família Fos no núcleo accumbens e no estriado dorsal. Estas proteínas formam heterodímeros com proteínas da família Jun para formar complexos ativadores da proteína-1 (AP-1) com meias-vidas curtas. Em contraste, após o tratamento repetido com fármaco, a indução desses produtos gênicos precoces imediatos declina e, em vez disso, há um acúmulo gradual do estável ΔFosB isoformas. ΔFosB heterodimeriza predominantemente com JunD e, em menor grau, com JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano e outros, 1998) para formar complexos AP-1 de longa duração em regiões específicas do cérebro. Tem sido proposto que estes complexos AP-1 de longa duração medeiam alguns dos efeitos a longo prazo das drogas de abuso nas vias de recompensa cerebral subjacentes à dependência (Nestler e outros, 2001).

Estudos comportamentais sugerem que a roda em roedores é gratificante. Esta suposição é baseada em experimentos mostrando que os ratos pressionam a alavanca para acesso a rodas em movimento e também desenvolvem preferência de lugar condicionado a um ambiente associado aos efeitos posteriores do funcionamento da roda (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Além disso, ratos que correm longas distâncias diariamente exibem sinais de abstinência, como aumento da agressividade, quando o acesso às rodas de corrida é negado (Hoffmann et al., 1987). Pesquisas entre corredores humanos altamente comprometidos sugerem que a corrida é um comportamento vicioso para muitos indivíduos (Rudy e Estok, 1989; Chapman e De Castro, 1990; Furst e Germone, 1993). De fato, a corrida exibe muitos dos critérios incluídos no Manual Estatístico de Diagnóstico (Associação Americana de Psiquiatria, 1994) para o diagnóstico de dependência.

O objetivo do presente estudo foi investigar se os níveis de ΔFosB são alterados por um comportamento natural de recompensa, como a corrida e se a superexpressão indutiva de ΔFosBem regiões estriadas pode regular o comportamento de corrida. Nós mostramos aqui que, como drogas de abuso, o funcionamento crônico induz ΔFosB no núcleo accumbens; além disso, a superexpressão de ΔFosB nos dois diferentes subconjuntos de neurônios de projeção estriatal tem efeitos opostos na corrida em roda. Os dados revelam semelhanças notáveis ​​entre drogas que causam dependência e corrida em roda e sugerem um papel importante para ΔFosB na regulação de recompensas naturais e induzidas por drogas.

Seção anteriorPróxima seção

MATERIAIS E MÉTODOS

Animais Utilizaram-se ratos Lewis machos (Møllegaard Breeding Centre, Skansved, Dinamarca) pesando 250 gm no inicio da experiência. Os ratos tiveram acesso ad libitum a água, comida e rodas de corrida. Estavam num ciclo de luz / escuridão 12 hr, com as luzes acesas no 10 AM e as luzes apagadas no 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) continham uma roda de corrida com um diâmetro de 34 cm; portanto, uma revolução corresponde a 1.07 m. Após semanas 4 de corrida voluntária, os ratos foram mortos por decapitação e os tecidos foram retirados para Western blotting ou perfundidos com fixador e processados ​​para imunohistoquímica e no localhibridação.

Duas linhas de ratos bitransgênicos que podem sobreexpressar indutivamente ΔFosB seletivamente em regiões do estriado sob o controle do sistema de regulação do gene da tetraciclina também foramChen et al., 1998). Em uma linha, chamada 11A, ΔFosB é superexpresso indelevelmente somente em neurônios de projeção estriatal que expressam a dinorfeptídeo dynorfina após a remoção da doxiciclina (Kelz et al., 1999). Na outra linha, chamada 11B, ΔFosB é indutivamente superexpresso predominantemente em neurônios de projeção estriatal que expressam a encefalina neuropeptídeo após a remoção da doxiciclina, embora também seja observada alguma expressão nos neurônios da dinorfina. Controles e ΔFosBCamundongos superexpressivos são ninhadas em cada linha (11A e 11B) e possuem a mesma construção bitransgênica, que pode ser ativada pela remoção da doxiciclina. Todos os ratinhos foram concebidos e criados com o derivado de tetraciclina doxiciclina a uma dose de 100g / ml na água de beber. Como adultos, metade das ninhadas resultantes foram mantidas em doxiciclina (controles); a outra metade foi removida da doxiciclina (ΔFosB superexpressores) para o restante do experimento. Seis semanas após a remoção da doxiciclina, momento em que ΔFosB expressão é conhecida por ser máxima (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), as rodas de corrida foram destravadas para ambos os camundongos em tetraciclina (controles) e camundongos em água da torneira (ΔFosB sobreexpressores) e a corrida voluntária começou. Para excluir a possibilidade de a doxiciclina ter afetado o comportamento da roda, analisamos o funcionamento da roda em camundongos C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Suécia) tratados com 100 μg / ml de doxiciclina por 6 semanas antes de ter acesso às rodas. Os ratos foram então colocados nas gaiolas com ad libitum acesso às rodas de corrida e permaneceu em tetraciclina durante todo o experimento. O grupo controle recebeu água potável normal durante todo o experimento. Gaiolas de rato (22 × 16 × 14 cm) continham uma roda de corrida com um diâmetro de 12.4 cm; portanto, uma revolução corresponde a 0.39 m. Dados de corrida de ratos e camundongos foram amostrados a cada 30 min usando um software de computador personalizado.

Western blotting. Cérebros foram removidos rapidamente de ratos decapitados e resfriados em tampão fisiológico gelado. Foram utilizados punções com um diâmetro de 2 mm para a colheita de tecidos do nucleus accumbens e do putamen caudado medial e lateral em fatias coronais de cérebro com 1 mm de espessura ao nível da bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos e Watson, 1997). Amostras de cérebro foram homogeneizadas em 1% SDS e as determinações de proteína foram feitas usando o método de Lowry. Os homogenatos contendo entre 5 e 50 de protea foram carregados em gs de poliacrilamida-SDS e sujeitos a electroforese como descrito. Um anticorpo anti-Fos de coelho (1: 4000; MJ Iadarola, Instituto Nacional de Saúde, Bethesda, MD) ou anticorpo anti-FosB (N-terminal) (1: 4000; Biotecnologia Santa Cruz, Santa Cruz, CA) foi utilizado para detecção de ΔFosB. As prote�as foram detectadas utilizando anticorpos IgG conjugados com peroxidase de r�ano (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) seguido de quimioluminesc�cia (DuPont NEN, Boston, MA). Níveis de imunorreatividade (IR) foram quantificados em um sistema de análise de imagem baseado em Macintosh, e os níveis de proteína nas amostras experimentais foram comparados com os dos controles. Os borrões foram corados pelo preto amido para confirmar o carregamento e transferência iguais dos géis. Os blots foram também imunomarcados para a proteína de neurofilamento 68 kDa, que não mostrou diferenças entre os grupos experimental e controle (dados não mostrados).

Imunohistoquímica. Ratos Lewis que correram por semanas 4 e controlos com rodas bloqueadas foram profundamente anestesiados com pentobarbital e perfundidos intracardialmente com 50 ml de Ca²⁺-solução de Tyrode livre (temperatura ambiente) incluindo 0.1 ml de heparina. Isto foi seguido por 250 ml de fixador (4% paraformaldeído e 0.4% ácido pícrico em 0.16m PBS, pH 7.4, à temperatura ambiente). Os cérebros foram divididos e mantidos em fixador por 1 hora e subsequentemente lavados em PBS 0.1 m com sacarose a 10% e azida de sódio 0.1% várias vezes ao longo de 24 horas a 4 ° C para crioproteção. Os cérebros foram congelados e seções coronais de 14 μm foram coletadas em níveis variando entre 0.70 e 1.70 mm de bregma. As seções foram enxaguadas três vezes por 10 min em PBS antes da incubação durante a noite (4 ° C em câmara de umidade) com anticorpo policlonal primário anti-FosB (N-terminal) (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) em 0.3% Triton-PBS (150 μl por seção). Isso foi seguido por três lavagens com PBS por 10 min antes da incubação por 1 hora em temperatura ambiente com o anticorpo IgG anti-coelho biotinilado secundário (1: 200; Vector Laboratories) em 0.3% de Triton-PBS (150 μl por seção). Outros três enxágues em PBS por 10 min foram realizados antes da adição do complexo avidina-biotina (1: 100 e 1: 100, respectivamente, em 0.1 m de PBS; 150 μl por seção). Após três lavagens de 10 min, o complexo foi visualizado após 7 min de incubação com o substrato de acordo com o protocolo do fabricante (Vector Laboratories). As seções foram subsequentemente enxaguadas três vezes por 5 min.

No local hibridação. Para imuno-histoquímica combinada eno local experimentos de hibridização, as seções do cérebro que foram processadas para imunohistoquímica foram imediatamenteno local hibridização, que foi realizada essencialmente como descrito anteriormente (Seroogy et al., 1989; Dagerlind e outros, 1992). Sondas oligonucleotídicas de ADN de quarenta e oito mer, específicas para a dinorfina (296-345) (Douglass e outros, 1989) e encefalina (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNAs foram marcados radioativamente com [α-³⁵S] dATP (DuPont NEN) em suas extremidades 3 using usando desoxinucleotidil transferase terminal (Invitrogen, San Diego, CA) para uma atividade específica de ∼1 × 10⁹ cpm / mg. O coquetel de hibridização continha 50% de formamida, 4 × SSC (1 × SSC é 0.15m NaCl e 0.015 citrato de sódio, pH 7.0), 1 × solução de Denhardt, 1% sarcosil, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% de sulfato de dextrano, 0.06 m ditiotreitol e 0.1 mg / ml de ADN de esperma de salmão cortado. A hibridização foi realizada para 18 h em uma câmara umidificada a 42 ° C. Após a hibridização, as secções foram enxaguadas quatro vezes durante 20 min cada em 1 × SSC a 60 ° C. Posteriormente, as secções foram lavadas em água autoclavada por 10 sec, desidratadas em álcool e secas ao ar. Finalmente, a emulsão nuclear NTB2 (diluído 1: 1 com água; Kodak, Rochester, NY) foi aplicada por imersão. Após 2 – 4 semanas de exposição, as lâminas foram desenvolvidas com D19 (Kodak) e fixadas com Unifix (Kodak).

Contagens de células positivas para FosB-IR e células colocalizando FosB-IR e ARNm de dinorfina ou ARNm de encefalina em ratos após 4 semanas de corrida (n = 8) e nos controles (n = 8) foram realizados em uma lâmina por animal por um observador independente cego ao delineamento experimental. A análise foi realizada ao nível de bregma 1.2 mm (Paxinos e Watson, 1997).

Procedimentos estatísticos. Para analisar a diferença em ΔFosB níveis entre controles e corredores nos experimentos de Western blotting e imunohistoquímica, t testes foram realizados. O efeito da superexpressão de ΔFosB sobre o comportamento de corrida nos camundongos transgênicos foi analisada usando uma ANOVA two-way com medições repetidas, analisando os efeitos intragrupo e entre os grupos (Statistica versão 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Seção anteriorPróxima seção

RESULTADOS

Regulação do ΔFosB no núcleo accumbens por roda de corrida

Ratos Lewis colocados em gaiolas com rodas em movimento aumentaram sua quantidade de corrida diária linearmente até o dia 13, quando estabilizaram em 10.210 ± 590 m / d (média ± SEM). Este nível foi mantido aproximadamente no dia 32, quando os animais foram utilizados para análise bioquímica. Durante o último 4 d, os ratos executaram 8.910 ± 900 m / d. Este comportamento de corrida em ratos Lewis é semelhante ao observado anteriormente (Werme et al., 1999). Subsequentemente, os níveis de ΔFosB foram analisados ​​por Western blotting no nucleus accumbens e no putamen caudado medial e lateral em corrida (n = 7) e controle (n = 7) ratos. Como mostrado na figura 1, roda em funcionamento aumentou ΔFosB níveis das isoformas 37 e 35 kDa no nucleus accumbens (p <0.05). Em contraste, não houve diferença em ΔFosB níveis entre corredores e controles no putamen caudado medial ou lateral (dados não mostrados).

Ver versão ampliada:

• Nesta página
• Em uma nova janela

• Download como um slide do PowerPoint

FIG. 1.

Regulação do ΔFosB por roda em execução. Níveis das isoformas 35 – 37 kDa de ΔFosB foram medidos no nucleus accumbens usando Western blotting em ratos controle (C) e em ratos que foram submetidos a 4 semanas de corrida voluntáriaR). SoutienRepresentante pistas dos borrões. Os dados são expressos como média ± EPM (ambos os grupos, n = 7). *p <0.05.

A imuno-histoquímica revelou a presença de ΔFosBcélulas positivas no nucleus accumbens de controle (n = 8) e em execução (n = 8) ratos. Contagens de ΔFosBcélulas positivas no núcleo e na casca revelaram um aumento no número de células que expressam ΔFosB-IR no núcleo (p <0.05), mas não na casca do nucleus accumbens após a execução (Fig.2). Imunohistoquímica combinada para ΔFosB-IR e no local hibridação para enkephalin ou dynorphin mRNA no nucleus accumbens foi posteriormente usado para identificar o tipo de célula dentro desta região do cérebro em que ΔFosB é induzida pela corrida (Fig.3). Enquanto o número de células que expressam tanto ARNm de dinorfina e FosB-IR foi maior em corredores (n = 8) do que nos controles (n = 8) (Tabela1), o número médio de células expressando RNAm encefalina e FosB-IR em corredores foi menor que em controles (Tabela 1). Estes efeitos foram aparentes na subdivisão central desta região do cérebro (Tabela 1). Estes resultados indicam que a indução de ΔFosB por corrida ocorre predominantemente no subconjunto de neurônios nucleus accumbens contendo dinorfina.

Ver versão ampliada:

• Nesta página
• Em uma nova janela

• Download como um slide do PowerPoint

FIG. 2.

Roda em funcionamento afeta o número de ΔFosBcélulas positivas no núcleo accumbens.SoutienFotomicrografias representativas de seções cerebrais de ratos demonstrando o aumento no número de ΔFosB- células positivas no núcleo accumbens quando corredores (Execute) foram comparados com controles (Ctr). acaAnterior comissura anterior.Tanga, Gráfico de barras das contagens de células positivas para ΔFosB-IR nos aspectos mediais do núcleo e concha do núcleo accumbens em ratos controle e em ratos submetidos a 4 semanas de corrida voluntária. Os dados são expressos como média ± EPM (ambos os grupos, n = 8). *p <0.05.

Ver versão ampliada:

• Nesta página
• Em uma nova janela

• Download como um slide do PowerPoint

FIG. 3.

Especificidade celular de ΔFosBindução por roda em funcionamento. Fotomicrografias representativas de seções cerebrais de ratos de oito indivíduos demonstrando colocalização de ΔFosB-IR (núcleos manchados de marrom) e ARNm de dinorfina (grãos pretos) (a) ou ΔFosB-IR e encefalina mRNA no núcleo nucleus accumbens (b).

Veja esta tabela:

• Nesta janela
• Em uma nova janela

Tabela 1.

ΔFosB em células de dinorfina e encefalina no núcleo accumbens

Efeito da ΔFosB na roda correndo

Estudar um possível papel de ΔFosB na regulação do funcionamento da roda, usamos duas linhas de camundongos bitransgênicos que superexpressam indutivamente ΔFosB nas regiões estriatais de animais adultos (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). A linha 11A bitransgênica pode sobreexpressar indutivamente ΔFosB unicamente em neurónios contendo dinorfina no estriado (Kelz et al., 1999), enquanto que a linha 11B bitransgênica pode sobreexpressar indutivamente ΔFosB predominantemente em neurônios contendo encefalina nesta região, com alguma expressão observada em neurônios de dinorfina também (Fig. 4). Ambas as linhagens de camundongos foram concebidas e criadas em doxiciclina para manter ΔFosBexpressão desligada (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), e metade dos irmãos foram removidos da doxiciclina como adultos para ativar ΔFosB expressão.

Ver versão ampliada:

• Nesta página
• Em uma nova janela

• Download como um slide do PowerPoint

FIG. 4.

Expressão de ΔFosB em ratos 11B. As secções do cérebro foram analisadas para ΔFosB-IR (núcleos manchados de marrom) Seguido por no local hibridação de ARNm de dinorfina (A) ou ARNm de encefalina (B) (grãos pretos). Observe a expressão preferencial de ΔFosB-IR nas células positivas para encefalina, mas não nas positivas para dinorfina. De 214 ΔFosBcélulas positivas contadas em três ratinhos 11B, 73 ± 11% foram também positivas para encefalina e 22 ± 6% foram também positivas para dinorfina. Não foi observada rotulagem dupla entre ΔFosB e marcadores interneurônicos.

Camundongos 11A que superexpressam ΔFosB (sem doxiciclina) (n = 7) aumentaram a sua distância de corrida diária ao longo das primeiras semanas 3 em comparação com os controlos de ninhada (dada doxiciclina) (n = 8), que mostrou um platô em sua taxa de corrida após as semanas 2 (Fig.5 A). Em contraste marcante, os ratos 11B que superexpressaram ΔFosB (n = 7) mostrou consideravelmente menos atividade de corrida durante as semanas 2 e 3 do que seus controles de ninhada (n = 6) (Fig. 5 B). Para investigar a possibilidade de que a doxiciclina em si pudesse alterar o comportamento de corrida, comparamos a corrida de ratos C57BL / 6 com e sem doxiciclina na água de beber. Nenhuma diferença entre os grupos foi encontrada (dados não mostrados).

Ver versão ampliada:

• Nesta página
• Em uma nova janela

• Download como um slide do PowerPoint

FIG. 5.

Efeito da ΔFosB superexpressão no comportamento de corrida em roda em ratos bitransgênicos. A, Camundongos bitransgênicos que bebem água da torneira têm sobre-expressão indutível de ΔFosB em neurônios da dinorfina estriada (água) e mostrou um aumento da corrida (distância por dia) durante as primeiras semanas 3 de acesso a rodas de corrida. Em contrapartida, as ninhadas geneticamente idênticas controlam com doxiciclina em sua água potável que não expressam em excesso ΔFosB (dox) mostrou um aumento de corrida apenas nas primeiras semanas 2. B, Outra linha da linhagem bitransgênica de camundongos, chamada 11B, com superexpressão indutível de ΔFosB principalmente nos neurônios da encefalina do estriado (água) mostrou dramaticamente menor corrida durante suas semanas 2 e 3 comparado com ninhadas geneticamente idênticas que não superexpressam ΔFosB (dox). # indica um aumento na corrida (distância por semana) dentro de um grupo. * indica uma diferença na corrida entre o ΔFosBsuperexpressores (água) e controlos (dox). Linhas verticais indique as fronteiras entre as semanas 1 e 2, bem como as semanas 2 e 3. Linhas horizontais com o símbolo #, descreva as diferenças estatísticas entre a execução semanal dentro de um grupo. Os dados são expressos como média (11A dox,n = 8; 11A água, n = 7; 11B dox, n = 6; Água 11B, n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^{# # #} p <0.001; *p<0.05.

Seção anteriorPróxima seção

DISCUSSÃO

Neste estudo, mostramos que, como a exposição repetida a drogas de abuso, o funcionamento crônico da roda, um comportamento natural de recompensa, induz ΔFosB no núcleo accumbens, uma parte crítica dos caminhos de recompensa do cérebro. Também mostramos que a superexpressão de ΔFosB nos neurónios da dinorfina estriada de animais adultos aumenta o comportamento de corrida, enquantoFosB A expressão, principalmente em neurônios da encefalina do estriado, tem o efeito oposto. Estes dados suportam a visão de que ΔFosB está criticamente envolvido nos efeitos a longo prazo das recompensas naturais e induzidas por drogas e ressalta o importante papel de ΔFosB na regulação da função do estriado.

Respostas moleculares semelhantes às drogas de abuso e corrida

Drogas de abuso tão diversas como psicoestimulantes, opiáceos, álcool, nicotina e fenciclidina aumentam os níveis de ΔFosB no núcleo accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye e Nestler, 1996; Nestler e outros, 1999), e aqui mostramos que o comportamento de corrida crônica resulta em uma resposta similar. Cocaína crônica e corrida induzem adaptações comuns adicionais, por exemplo, indução de mRNA de dinorfina em certas regiões do estriado (Werme et al., 2000). Como observado anteriormente para a cocaína (Hiroi et al., 1997), a indução de ΔFosB Correr é mais forte no núcleo do que na divisão da casca do núcleo accumbens. No entanto, ΔFosBa indução por corrida é restrita ao nucleus accumbens, enquanto as drogas de abuso induzem a proteína no putâmen caudado também. Estudos anteriores demonstraram que ΔFosB é expresso apenas em neurônios de projeção do corpo estriado e que a cocaína crônica aumenta ΔFosB preferencialmente na subpopulação de neurônios de projeção que expressam dinorfina (Moratalla et al., 1996). No presente estudo, pelo uso de imuno-histoquímica combinada eno local hibridização nas mesmas secções de tecido, mostrámos que o funcionamento da roda também induz ΔFosB preferencialmente dentro dos neurônios da dinorfina.

A descoberta de que a recompensa do fármaco e uma recompensa natural induzem a mesma adaptação molecular (indução de ΔFosB) dentro do mesmo tipo de célula neuronal sugere que os dois podem agir através de algum mecanismo comum. Um mecanismo comum plausível é o aumento da transmissão dopaminérgica para o nucleus accumbens. A administração contínua e aguda de drogas que causam dependência aumenta os níveis extracelulares de dopamina nessa região do cérebro (Libertado e Yamamoto, 1985; Di Chiara e Imperato, 1988; Wilson e Marsden, 1995). Repetido tratamento com o D₁ agonista do receptor da dopamina (+/−) - bromidrato de 6-cloro-7,8-di-hidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepina sozinho ou em combinação com o D₂ o quinpirol do agonista do receptor aumentará os níveis de ΔFosB no núcleo accumbens e estriado dorsal (Nye et al., 1995). Drogas psicoestimulantes que causam dependência, como a cocaína e a anfetamina, que são agonistas indiretos da dopamina, também aumentam ΔFosB níveis em regiões estriadas (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Além disso, a administração crônica do antagonista específico do transportador de dopamina 1- [2- (bis [4-fluorofenil] metoxi) etil] -4- (3-hidroxi-3-fenilpropil) piperazinil decanoato, mas não de serotonina ou norepinefrina inibidores de transportadores seletivos, induz ΔFosB nessas regiões do cérebro (Nye et al., 1995). Estes achados demonstram que a indução de ΔFosB no estriado após vários tratamentos é dependente da dopamina.

Efeitos opostos de ΔFosB superexpressão em neurônios da dinorfina estriada versus encefalina no comportamento de corrida em roda

Os ratos bitransgênicos com ΔFosB a superexpressão induzida pela remoção de doxiciclina de animais adultos não apresenta anormalidades evidentes de desenvolvimento. Nos ratos em que ΔFosBa superexpressão é seletiva para os neurônios da dinorfina do estriado, o comportamento de corrida aumentou durante as primeiras semanas de corrida, em vez das primeiras semanas de 3 como observado para os irmãos de controle. Em contraste acentuado, os camundongos superexpressando ΔFosB Principalmente em encefalina do estriado, os neurônios corriam menos que seus colegas de controle durante as semanas 2 e 3 de corrida. Curiosamente, as duas linhas de camundongos bitransgênicos aqui estudados também mostram respostas comportamentais diferentes às drogas de abuso. Considerando que a superexpressão de ΔFosB nos neurónios da dinorfina aumenta os efeitos recompensadores da cocaína e da morfina (Kelz et al., 1999; Nestler e outros, 2001), superexpressão de ΔFosB principalmente nos neurônios da encefalina não altera os efeitos recompensadores dessas drogas.

Os efeitos opostos no comportamento de corrida visto nas duas linhas de camundongos poderiam ser explicados pelo circuito diferencial dessas duas subpopulações distintas de neurônios do corpo estriado. Mais de 90% dos neurônios do estriado são neurônios de projeção espinhosa média que usam o GABA como um neurotransmissor. Aproximadamente metade desses neurônios também expressam altos níveis de dinorfina e substância P (e, até certo ponto, o D₁ receptor de dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine e outros, 1991) e projetar diretamente para o mesencéfalo. A outra metade expressa altos níveis de encefalina (e D₂receptor de dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine e outros, 1990) e projetar indiretamente para o mesencéfalo através do globus pallidus e do núcleo subtalâmico. A ativação da via direta aumenta a locomoção, enquanto a ativação da via indireta diminui a locomoção. Assim, as mudanças recíprocas no comportamento de corrida exibidas pelas duas linhas de ΔFosBcamundongos superexpressivos usados ​​nesses experimentos podem refletir ΔFosB-induzidas alterações na excitabilidade da via direta versus indireta. Ao longo destas linhas, é interessante especular que a redução na corrida de rodas observada em camundongos superexpressando ΔFosB principalmente nos neurônios da encefalina pode ser consistente com o fato de que os fármacos antipsicóticos de primeira geração, que diminuem a atividade locomotora, induzem ΔFosB seletivamente dentro desta subpopulação neuronal (Hiroi e Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Genes alvo regulados por ΔFosB

Os efeitos de ΔFosB na função neuronal são presumivelmente mediadas pela regulação de outros genes. Dado que muitos genes contêm locais de consenso para os complexos AP-1 em suas regiões promotoras, é provável que as ações de ΔFosB em neurônios envolvem efeitos complexos em numerosos genes. Apenas alguns foram identificados até o momento. A subunidade 2 do receptor de glutamato de AMPA (GluR2) é regulada por ΔFosB no núcleo accumbens, um efeito não visto no estriado dorsal (Kelz et al., 1999). A cinase dependente de ciclina 5 (Cdk5) é regulada tanto no núcleo accumbens como no estriado dorsal (Bibb et al., 2001). Estes efeitos podem ser mediados através de sítios AP-1 presentes nas regiões promotoras destes genes (Brene e outros, 2000; Chen et al., 2000). Espera-se que a regulação do GluR2 altere a excitabilidade elétrica dos neurônios do estriado alterando a sensibilidade do receptor de AMPA. A regulação de Cdk5 também pode alterar a excitabilidade desses neurônios através de uma via que envolve dopamina e fosfoproteína 32 regulada por cAMP, que é altamente enriquecida em neurônios espinhosos médios estriados (Brene e outros, 1994; Bibb et al., 1999). No entanto, mais trabalho é necessário para identificar as vias moleculares precisas pelas quais ΔFosBatravés de mudanças na expressão de outros genes, altera o estado funcional dos neurônios da dinorfina estriatal e da encefalina.

Conclusões

Os achados de que adaptações moleculares semelhantes ocorrem no nucleus accumbens em situações de recompensa natural e induzida por drogas sugerem que mecanismos neurobiológicos comuns podem controlar ambos os tipos de comportamentos recompensadores. Uma semelhança central entre esses comportamentos é sua natureza viciante. ΔFosB é induzida por ambos os comportamentos e aumenta ambos os comportamentos quando superexpressados ​​de forma independente em neurônios da dinorfina do estriado. Talvez ΔFosBQuando expresso nesses neurônios, sensibiliza um circuito neural relacionado ao comportamento compulsivo. Embora especulativo, o crescente conhecimento sobre ΔFosB sugere que ele, ou as várias vias moleculares que regula, poderia ser um alvo adequado para o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos para uma série de distúrbios. Exemplos disso podem ser comportamentos compulsivos, incluindo não apenas dependência de drogas, mas também distúrbios alimentares, jogo patológico, exercício excessivo e talvez até mesmo transtorno obsessivo-compulsivo.

Seção anteriorPróxima seção

Notas de rodapé

• Recebido janeiro 29, 2002.
• Revisão recebida em junho 11, 2002.
• Aceito junho 12, 2002.

• Este trabalho foi apoiado pelo Conselho de Pesquisa Sueco (03185, 11642 e 04762), o Centrum för idrottsforskning (CIF XUMUM / 86), o Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, eo Instituto Nacional sobre Envelhecimento. Agradecemos a Karin Pernold e Karin Lundströmer pela excelente assistência técnica.
• A correspondência deve ser endereçada a Stefan Brené, Departamento de Neurociência, Karolinska Institutet, Estocolmo, S-171 77 Suécia. O email: [email protected].

• Direitos autorais © 2002 Society for Neuroscience

Seção anterior

 

REFERÊNCIAS

1. ↵
   1. American Psychiatric Association

(1994) Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE,
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.,
   6. Nestler EJ

(1999) Indução específica de região de ΔFosB pela administração repetida de drogas antipsicóticas típicas versus atípicas. Sinapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) Correndo e respondendo reforçado pela oportunidade de executar: efeito da duração do reforçador. J Exp Anal Behav 67: 337 - 351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL,
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) A fosforilação de DARPP-32 por Cdk5 modula a sinalização da dopamina em neurônios. Natureza 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) Os efeitos da exposição crônica à cocaína são regulados pela proteína neuronal Cdk5. Natureza 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Hall H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) Expressão de ARNm codificando ARPP-16 / 19, ARPP-21 e DARPP-32 em tecido cerebral humano. J Neurosci 14: 985 – 998.

Sumário

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) Regulação da atividade do promotor GluR2 por fatores neurotróficos através de um elemento silenciador restritivo de neurônios. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Vício em execução: medição e características psicológicas associadas. J Esportes Med Fitness Física 30: 283 – 290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Espero BT,
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Antígenos crônicos relacionados a Fos: variantes estáveis ​​de ΔFosB induzidas no cérebro por tratamentos crônicos. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Texto Completo

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Animais transgênicos com expressão gênica direcionada indutível no cérebro. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Texto Completo

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indução da cinase dependente de ciclina 5 no hipocampo por convulsões eletroconvulsivas crônicas: papel de ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Texto Completo

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Feijão AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Detecção sensível de mRNA usando tecido não fixado: histoquímica combinada de hibridização in situ radioativa e não radioativa. Histochemistry 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Os fármacos utilizados em humanos aumentam preferencialmente as concentrações sinápticas de dopamina no sistema mesolímbico de ratos em movimento livre. Proc Natl Acad Sci EUA 85: 5274 – 5278.

Texto Completo

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Caracterização do gene da prodinorfina em ratos. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Texto Completo

15. ↵
    1. CR Livre,
    2. Yamamoto BK

(1985) Metabolismo regional da dopamina cerebral: um marcador da velocidade, direção e postura dos animais em movimento. Ciência 229: 62 – 65.

Texto Completo

16. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Dependência negativa em corredores e praticantes do sexo masculino e feminino. Perceba as habilidades do motor 77: 192 – 194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 e D2 expressão gênica regulada por receptor de dopamina de neurônios estriatonigral e striatopalidal. Ciência 250: 1429 – 1432.

Texto Completo

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Tratamentos neurolépticos atípicos e típicos induzem programas distintos de expressão do fator de transcrição no estriado. J Comp Neurol 374: 70 - 83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Camundongos mutantes FosB: perda de indução crônica de cocaína de proteínas relacionadas a Fos e sensibilidade aumentada aos efeitos psicomotores e recompensadores da cocaína. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Texto Completo

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Papel essencial do gene fosB nas ações moleculares, celulares e comportamentais das crises eletroconvulsivas crônicas. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Texto Completo

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Efeito do exercício voluntário no comportamento a campo aberto e na agressão no rato espontaneamente hipertenso (SHR). Biol Neural do comportamento 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Espero BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) O tratamento com convulsão eletroconvulsiva crônica (ECS) resulta na expressão de um complexo AP-1 de longa duração no cérebro, com composição e características alteradas. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Sumário

23. ↵
    1. Espero BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Auto DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indução de um complexo AP-1 de longa duração composto de proteínas alteradas semelhantes a Fos no cérebro por cocaína crônica e outros tratamentos crônicos. Neurônio 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Técnicas para estabelecimento de horários com corrida de roda como reforço em ratos. J Exp Anal Behav 60: 219 - 238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Tratamentos agudos e crônicos com anfetaminas regulam diferentemente os níveis de RNA mensageiro neuropeptídico e a imunorreatividade de Fos em neurônios estriados de ratos. Neurociência 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Auto DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) A expressão do fator de transcrição ΔFosB no cérebro controla a sensibilidade à cocaína. Natureza 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurociências do vício. Neurônio 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. FA de Guitteny,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Expressão gênica do receptor de dopamina por neurônios da encefalina no prosencéfalo de ratos. Proc Natl Acad Sci EUA 87: 230 – 234.

Texto Completo

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Caracterização fenotípica dos neurônios estriados de ratos expressando o gene do receptor de dopamina D1. Proc Natl Acad Sci EUA 88: 4205 – 4209.

Texto Completo

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Os emparelhamentos de uma câmara distinta com o efeito posterior do funcionamento da roda produzem uma preferência de local condicionada. Apetite 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Alterações no nível de rede na expressão de proteínas indutíveis Fos-Jun no corpo estriado durante o tratamento e retirada crônicos de cocaína. Neurônio 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: um mediador molecular de plasticidade neural e comportamental a longo prazo. Res do cérebro 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Auto DW

(2001) ΔFosB: um interruptor molecular sustentado para dependência. Proc Natl Acad Sci EUA 98: 11042 – 11046.

Texto Completo

34. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Indução de antígenos crônicos relacionados a Fos no cérebro de ratos pela administração crônica de morfina. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Sumário

35. ↵
    1. Nye HE,
    2. Espero BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Estudos farmacológicos da regulação da indução de antígenos crônicos relacionados ao FOS por cocaína no estriado e no nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Texto Completo

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) O cérebro de rato em coordenadas estereotáxicas, Ed 3. (Acadêmico, Sydney).

Pesquisar no Google Acadêmico

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) O parkinsonismo de MPTP é acompanhado pela expressão persistente de uma proteína semelhante a ΔFosB nas vias dopaminérgicas. Cérebro Res Mol Res do cérebro 53: 41-52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Medição e significância da dependência negativa em corredores. West J Nurs Res 11: 548-558.

Texto Completo GRATUITO

39. ↵
    1. Seroogia K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) RNA mensageiro de colecistocinina e tirosina hidroxilase em neurônios de mesencéfalo de rato: estudos de coexistência de peptídeos / monoaminas utilizando hibridização in situ combinada com imunocitoquímica. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis, propenso a dependência, mas não os ratos Fischer, desenvolvem corrida compulsiva que coincide com a regulação negativa do fator de crescimento nervoso indutível B e do receptor órfão derivado de neurônios 1. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Texto Completo

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) A corrida e a cocaína aumentam o RNAm da dinorfina no putâmen medial do caudado. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Dopamina extracelular no nucleus accumbens do rato durante corrida em esteira. Escala Acta Physiol 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) A ativação de células T auxiliares de camundongos induz a síntese de mRNA de preproenkephalin abundante. Ciência 232: 772 – 775.

Texto Completo

Artigos citando este artigo

• Respostas Comportamentais e Estruturais à Cocaína Crônica Requerem um Loop de Feedforward Envolvendo {Delta} FosB e Proteína Quinase II Dependente de Cálcio / Calmodulina no Nucleus Accumbens Shell Jornal de Neurociência, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Sumário
  • Texto completo
  • Texto Completo (PDF)
• As recompensas naturais e de drogas atuam em mecanismos comuns de plasticidade neural com {Delta} FosB como um mediador chave Jornal de Neurociência, 20 Fevereiro 2013, 33 (8): 3434-3442
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Sumário
• Texto completo
• Texto Completo (PDF)
• Tradução clínica potencial de modelos de inatividade de roedores juvenis para estudar o início da obesidade infantil American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 de agosto de 2012, 303 (3): R247-R258
• Memória de Trabalho Melhorada Após Novas Combinações de Atividade Física e Cognitiva Neurorreabilitação e Reparação Neural, 1 June 2012, 26 (5): 523-532
• Exercício Voluntário Melhora a Resistência à Leptina Induzida pela Dieta Rica em Gordura Independente da Adiposidade Endocrinologia, 1 Julho 2011, 152 (7): 2655-2664
• Enriquecimento Ambiental Confere Resiliência ao Estresse à Derrota Social Através de uma Via Neuroanatômica Infralvânica Dependente do Córtex Jornal de Neurociência, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
• Em busca do gene da mamãe: verdade e conseqüências na genética comportamental Science, Technology & Human Values, 1 de março de 2010, 35 (2): 200-243
• Mecanismos transcricionais de dependência: papel de {Delta} FosB Transações Filosóficas da Royal Society B: Ciências Biológicas, 12 Outubro 2008, 363 (1507): 3245-3255
• A influência de {Delta} FosB no Núcleo Accumbens sobre o comportamento relacionado à recompensa natural Jornal de Neurociência, 8 Outubro 2008, 28 (41): 10272-10277
• O estresse psicoemocional crônico prejudica o controle mediado pelo receptor de canabinóide da transmissão do GABA no corpo estriado Jornal de Neurociência, 16 Julho 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta} FosB no Núcleo Accumbens regula comportamento e motivação instrumental reforçados com alimentos Jornal de Neurociência, 6 Setembro 2006, 26 (36): 9196-9204
• Regulação da estabilidade de {Delta} FosB por fosforilação. Journal of Neuroscience, 10 pode 2006, 26 (19): 5131-5142
• Neurobiologia de camundongos selecionados para alta atividade voluntária de corrida em roda Biologia Integrativa e Comparativa, 1 June 2005, 45 (3): 438-455