Toxicodependência como uma patologia da neuroplasticidade encenada (2007)

1. ¹Departamentos de Neurociências, Universidade de Medicina da Carolina do Sul, Charleston, SC, EUA
2. ²Departamento de Psiquiatria, Philadelphia VA Medical Center, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA, EUA

Correspondência: Dr. P Kalivas, Departamentos de Neurociências, Universidade Médica da Carolina do Sul, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, EUA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; O email: [email protegido]

Sumário

NEUROPLASTICIDADE E AS FASES DO VICIADO

Para esta revisão, a neuroplasticidade será operacionalmente analisada em duas categorias: primeiro, mudanças relativamente transitórias na função neuronal que continuam por horas até semanas de abstinência de drogas e, segundo, mudanças relativamente estáveis ​​que duram de semanas a mudanças relativamente permanentes. A neuroplasticidade transitória corresponde às mudanças necessárias que antecedem o desenvolvimento de um novo comportamento, enquanto a neuroplasticidade estável corresponde à informação estável que é recuperada para orientar a execução do comportamento aprendido. Para o vício, esses estágios são geralmente descritos como desenvolvimento de dependência (ou seja, aprender a ficar viciado) e um estado relativamente estável de alta vulnerabilidade a recaída após parar de tomar drogas. O desenvolvimento do vício é tipicamente alcançado através do uso social repetido da droga, e envolve muitas mudanças de vida relativamente curta na química e na fisiologia do cérebro, baseadas amplamente na farmacologia molecular da própria droga (Nestler, 2005). Em Figura 1a, esse estágio é chamado de uso social. O segundo estágio é forjado por repetidos insultos a drogas e é baseado em mudanças duradouras na fisiologia sináptica dos circuitos cerebrais que regulam respostas cognitivas e emocionais a estímulos ambientais importantes. Isso é ilustrado em Figura 1a como duas fases de recaída. A primeira fase da recaída é definida como recaída regulada, a segunda como recaída compulsiva. A recaída regulada refere-se a um processo decisório relativamente declarativo pelo qual o adicto decide conscientemente recair. Por exemplo, o indivíduo pode escolher entre ajudar o filho no dever de casa ou beber uma taça de vinho. Nesta fase, o adicto muitas vezes faz a escolha socialmente apropriada. Na recaída compulsiva, o adicto não está fazendo uma escolha consciente. Por exemplo, apesar de ajudar a criança com a lição de casa pode ter sido um item da agenda para a noite, a exposição a vários estímulos ambientais ou estressores que o indivíduo tenha associado com o uso repetido de drogas ativa busca de drogas, e uma decisão consciente nunca é feita, a pessoa recaídas automaticamente.

Obviamente, a recaída compulsiva é uma fase mais grave que, como veremos, contém potenciais alvos neuropatológicos para o desenvolvimento de intervenções farmacoterapêuticas. Como ilustrado em Figura 1, propomos ao final desta revisão que, com base na neuropatologia da recaída compulsiva, sendo uma forma de neuroplasticidade estável, um papel primário da psicofarmacologia no tratamento da dependência é o desenvolvimento de drogas que promovam recaídas compulsivas reguladas. Em outras palavras, entre as farmacoterapias mais valiosas estarão aquelas que facilitam a tomada ativa de decisões, permitindo que o dependente escolha não tomar o medicamento. Em contraste, a transição de recaída regulamentada para uso social ou abstinência é melhor tratada com uma combinação de farmacologia e intervenções comportamentais que reforçam e apoiam decisões corretas (Centonze et al, 2005). Por exemplo, intervenções comportamentais podem variar de abordagens clássicas, como treinamento de extinção e terapia cognitivo-comportamental, até encontrar um trabalho estável ou se reunir com os entes queridos.

Estágios do Vício e Estágios do Aprendizado da Recompensa Normal

Figura 1b tenta mapear nossa compreensão atual da memória de recompensa biológica e dos processos de aprendizado sobre os estágios do vício (Kelley, 2004; LaLumiere e Kalivas, 2006). Assim, a aquisição de memórias e o desenvolvimento de respostas comportamentais adaptativas a estímulos importantes é referida como aquisição e corresponde ao uso social de drogas. A contrapartida da recaída regulada é a recuperação de memórias declarativas, isto é, memórias que são verbalizadas e usadas na tomada de decisões conscientes. Finalmente, a recaída compulsiva pode ser considerada equivalente a lembranças de hábitos ou de procedimentos. A recuperação de memórias procedurais não é verbalizada e orienta a execução inconsciente de comportamentos motores adaptativos. Esses comportamentos são bem aprendidos e são realizados com maior eficiência, sem a tomada de decisões em andamento (por exemplo, andar de bicicleta ou abrir a porta da geladeira quando estiver com fome).

Houve grandes avanços ao longo da última década em nossa compreensão dos circuitos cerebrais subjacentes e dos neurotransmissores que desempenham papéis-chave em como as memórias motivacionais são adquiridas e os comportamentos aprendidos executados. Curiosamente, muito deste conhecimento veio através de um processo de descoberta iterativa entre pesquisadores que estudam mecanismos de aprendizagem motivada normal e aqueles que estudam a dependência de drogas como uma patologia na aprendizagem normal. Figura 1b ilustra como os principais circuitos cerebrais e os neurotransmissores correspondentes mapeiam os estágios do vício. Assim, aprender a se tornar viciado pelo uso social de drogas envolve criticamente as células dopaminérgicas na área tegmentar ventral (VTA) que liberam dopamina no córtex pré-frontal (PFC), amígdala e núcleo accumbens (NA) (Berridge e Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Sábio, 2004; Jones e Bonci, 2005). Uma seqüência razoável apoiada por modelos animais é que, à medida que a busca por drogas se torna bem aprendida, surge uma dependência do comportamento das projeções glutamatérgicas do PFC para o NA (Pierce e Kalivas, 1997; Cardeal e Everitt, 2004; lobo et al, 2004). Assim, a recaída regulada depende fortemente da recuperação de memórias associadas à droga e da integração dessas memórias declarativas através de projeções glutamatérgicas do CPF à NA. Enquanto o glutamato continua a desempenhar um papel dominante na recaída compulsiva neste modelo, o circuito glutamatérgico transita de circuitos pré-frontais executivos mais declarativos para circuitos de hábito envolvendo geradores clássicos de padrões motores cortico-estriato-talâmicos, e as memórias processuais que impulsionam o envolvimento inconsciente de comportamentos bem aprendidos (Barnes et al, 2005; Everitt e Robbins, 2005).

O restante desta revisão envolve uma dissecção mais profunda da neuroplasticidade subjacente aos estágios da dependência, e uma integração dessa neuroplasticidade às perspectivas de desenvolvimento de novos medicamentos para dependentes em transição de recaída compulsiva para recaída regulada.

A AQUISIÇÃO DE VIAGEM ATRAVÉS DA EXPOSIÇÃO DE DROGAS REPETIDA

Como descrito em Figura 1o consumo repetido de drogas (uso social de drogas) envolve a liberação repetida de dopamina das células da VTA para o PFC, complexo estriatal (incluindo o NA) e amígdala. Este circuito é ilustrado em Figura 2a. Parecido com estímulos biológicos motivacionalmente relevantes, todas as drogas viciantes aumentam a liberação de dopamina dentro deste circuito, embora por mecanismos moleculares de ação diferentes (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Essa associação entre o aumento da transmissão de dopamina e os comportamentos de aprendizagem para obter recompensa levou a um entendimento de que a liberação de dopamina é um evento-chave para facilitar o aprendizado. Assim, muitos estudos mostram que a inibição da transmissão da dopamina diminui a motivação e a aprendizagem, enquanto a estimulação da dopamina normalmente promove a aquisição de comportamentos aprendidos. A liberação de dopamina foi suposto para imbuir um evento com saliência, criando uma sensação interna de que este é um evento relativamente importante que requer o desenvolvimento de uma resposta comportamental (Berridge e Robinson, 1998). Distinções importantes existem entre a dopamina liberada por drogas viciantes vs estímulos ambientais motivacionalmente relevantes, e essas distinções são consideradas críticas para o desenvolvimento de busca compulsória regulada e compulsiva.

Figura 2b ilustra duas grandes distinções entre a liberação de dopamina após estímulos biológicos motivacionais vs após a exposição a um medicamento aditivo. Em primeiro lugar, a liberação de dopamina por drogas aditivas é de maior amplitude e duração do que pode ser alcançado através de mecanismos fisiológicos. Em termos simples, a farmacologia de medicamentos impulsiona a liberação de dopamina além dos limites fisiológicos, superando os mecanismos homeostáticos normais de controle da liberação de dopamina. Por exemplo, os psicoestimulantes semelhantes à anfetamina inibem a eliminação de dopamina das sinapses e, em alguns casos, promovem a liberação de dopamina pré-sináptica (Seiden et al, 1993), enquanto outras drogas, como a nicotina ou os opióides, atuam para alterar a regulação por feedback das células dopaminérgicas, causando um aumento na atividade das células dopaminérgicas. Assim, a nicotina promove a transmissão do glutamato excitatório na VTA, enquanto os opioides reduzem a liberação inibitória de GABA nos neurônios da dopamina (Nader e van der Kooy, 1997; Laviolette e van der Kooy, 2004; Pierce e Kumaresan, 2006). A segunda grande diferença mostrada Figura 2b entre a liberação de dopamina induzida por drogas e aquela produzida por estímulos biológicos, é que a tolerância se desenvolve para a liberação de dopamina por meio de estímulos biológicos, enquanto drogas que causam dependência liberam dopamina toda vez que a droga é tomada. Em usuários crônicos, o aumento da dose é necessário devido à tolerância, mas com dose suficiente, um aumento de dopamina ocorre de forma confiável. Uma exceção a isso inclui compulsões com psicoestimulantes semelhantes à anfetamina, que podem causar depleções de curto prazo de dopamina e usuários crônicos de estimulantes que relataram extrema insensibilidade ou tolerância aos efeitos ativadores da droga através de mecanismos ainda desconhecidos (Martinez et al, 2007). Assim, para recompensas biológicas, uma vez que a pessoa tenha aprendido o comportamento mais eficiente para obter uma recompensa, a liberação de dopamina para facilitar o aprendizado posterior não é necessária e não ocorre (Deutch e Roth, 1990; Schultz, 2004). No entanto, é importante notar que a dopamina continua a sinalizar a chegada de uma recompensa por estímulos condicionados (Schultz, 1998). Por exemplo, enquanto a entrega de recompensa alimentar em resposta a uma sugestão condicionada pode não ativar mais a transmissão de dopamina em um animal treinado, o aparecimento de uma sugestão anteriormente associada à entrega de alimentos aumentará a queima de células de dopamina, presumivelmente preparando o animal para iniciar o alimento adaptativo Procurando resposta. Assim, dentro dos parâmetros fisiológicos, a dopamina tem duas funções, (1) para facilitar a aprendizagem inicial da resposta adaptativa a estímulos importantes e (2) para obter a informação necessária para executar a resposta comportamental adaptativa quando as circunstâncias ambientais predizem que o alimento é iminente. Em contraste, toda administração de uma droga viciante está associada a uma grande liberação de dopamina que pode promover novas aprendizagens (isto é, novas associações entre a droga e o ambiente) ou reforçar o aprendizado anterior, bem como sugerir o viciado em drogas. executar um comportamento de busca de drogas (ou seja, recaída). Em modelos animais, as sugestões também podem aumentar a resposta a estimulantes, produzindo assim uma resposta sensibilizada a uma dada dose do estimulante. Dessa forma, o uso repetitivo de drogas que causam dependência promove associações crescentes entre o medicamento e os eventos de vida, enquanto os estímulos de importância biológica não aumentam. Isso pode explicar por que o uso repetido de uma droga faz com que os comportamentos de busca de drogas invadam todas as facetas da vida cotidiana à medida que a pessoa se torna mais dependente.

Como indicado acima, diferentes drogas de abuso liberam dopamina através de diferentes mecanismos moleculares. Uma das ações do etanol é a ativação do sistema opioide endógeno, de modo que, se os receptores de opiáceos forem bloqueados por um antagonista, como a naltrexona, o aumento de dopamina induzido pelo álcool não ocorre e a recompensa é bloqueada (Gonzales e Weiss, 1998). Assim, as manifestações comportamentais da plasticidade em dependentes humanos podem diferir de acordo com a droga. Em viciados em heroína, por exemplo, o uso repetido de drogas produz uma tolerância acentuada com estímulos condicionados produzindo respostas de tipo oposto ao fármaco ou semelhantes à abstinência (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Sinais de drogas em viciados em cocaína produzem cocaína e ativação límbica (Childress et al, 1999) com liberação de dopamina condicionada associada (Volkow et al, 2006). Em geral, em adictos humanos, a tolerância é a neuroadaptação mais frequentemente observada até mesmo em dependentes de cocaína (O'Brien et al, 2006). Isso resulta em doses crescentes de drogas autoadministradas para alcançar os efeitos da droga originalmente obtidos.

Neuroplasticidade induzida por dopamina subjacente ao desenvolvimento de recaídas reguladas e compulsivas

A cascata de sinalização D1 e delta-FosB

A liberação de dopamina por estímulos importantes ou drogas que causam dependência produz mudanças na forma como os neurônios integram a neurotransmissão excitatória e inibitória. Os efeitos da ativação do receptor da dopamina são complexos e existem distinções entre a ativação do tipo D1 vs Receptores do tipo D2, dependendo da presença de localizações pré e pós-sinápticas dentro do circuito local de um determinado núcleo. Há uma série de excelentes revisões descrevendo o estado atual do conhecimento sobre a sinalização da dopamina no que se refere à dependência e à aprendizagem motivada (Berke e Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Para nossos propósitos, Figura 3 ilustra alguns eventos chave precipitados diretamente pela ativação do receptor D1 que são considerados antecedentes importantes para o desenvolvimento de mudanças duradouras na fisiologia neuronal que fundamentam o estabelecimento de comportamentos adaptativos para eventos motivacionalmente relevantes, bem como comportamentos de busca de drogas mal-adaptativos. É importante ressaltar que essa cascata de sinalização envolve mudanças na transcrição gênica e remodelação da cromatina, que se acredita estarem subjacentes à transição do uso social para a recaída regulada e compulsiva. Assim, a estimulação dos receptores D1 no estriado e no córtex aumenta o cAMP, a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) e a proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB) que promove a transcrição de muitos genes implicados na dependência, como cfos, deltaFosB, Homer e preprodynorphin (Hurd e Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003; Benavides e Bibb, 2004). É importante ressaltar que o aumento do CREB no NA e, em menor grau, no VTA tem sido associado à redução do reforço induzido por drogas (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Embora nem todas as drogas viciantes pareçam aumentar a CREB no accumbens (Pandey et al, 2004), a superexpressão de CREB no accumbens inibe os efeitos recompensadores de psicoestimulantes, opióides mu e recompensas biológicas, enquanto a superexpressão de um mutante CREB dominante negativo promove recompensa de drogas (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung e Nestler, 2003). Curiosamente, alguns estudos mostram que o CREB é necessário para os efeitos recompensadores de drogas aditivas e reforço biológico (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), levantando a possibilidade de que, embora a regulação aguda da CREB seja necessária para comportamentos motivados, o aumento da regulação da CREB induz tolerância aos efeitos reforçadores dos estímulos de recompensa. Certos genes regulados pela CREB, como a preprodynorphin, NAC-1 e Homer, sem dúvida contribuem para o efeito compensatório aumentando o CREB para reduzir o valor da recompensa do medicamento. Por exemplo, o aumento da dinorfina inibe a atividade das células dopaminérgicas e a liberação de dopamina pré-sináptica (Carlezon et al, 1998; Gestores et al, 2000; Hyman et al, 2006) e a superexpressão viral de NAC-1 ou Homer1c nos acumbens inibe o desenvolvimento de comportamentos motores sensibilizados por cocaína repetida (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). É importante ressaltar que duas dessas proteínas, preprodynorphin e NAC-1, mostram uma regulação positiva duradoura na abstinência, indicando uma inibição compensatória duradoura da recompensa da droga (Hurd e Herkenham, 1993; xá et al, 1997). Infelizmente, como discutido em detalhes abaixo, a desvalorização da recompensa de drogas também pode se estender às recompensas biológicas.

Dos genes regulados por CREB, o aumento do regulador transcricional, deltaFosB, provou ser particularmente interessante (Nestler et al, 2001). O aumento em muitos reguladores transcricionais e genes precoces imediatos por drogas aditivas ou estímulos motivacionais biológicos, como cfos, Arc, Homer1a e narp, diminui após exposição repetida. Em contraste, deltaFosB acumula-se em campos terminais dopaminérgicos no córtex e estriado (Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Esse acúmulo ocorre em resposta à administração crônica de todas as drogas de abuso testadas até o momento, bem como em resposta a estímulos repetidamente motivadores da biologia. Assim, o acúmulo de deltaFosB é provavelmente crítico para o aprendizado e desenvolvimento de comportamentos motivados em geral. No caso de drogas aditivas, a ruptura farmacológica ou genética dessa cascata inibe o desenvolvimento de certas formas de plasticidade comportamental associada à dependência, como os comportamentos motores sensibilizados (Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Assim como os genes regulados pelo CREB, alguns dos genes diretamente regulados pelo deltaFosB podem ser compensatórios e servem para limitar o reforço de drogas, e talvez a busca de drogas (Nestler, 2005). Assim, a indução de Cdk5 phsophorylates a fosfatase regulada pela dopamina DARPP-32, impedindo assim a sua fosforilação e ativação por PKA (Benavides e Bibb, 2004). No entanto, a indução de outros genes pelo deltaFosB provavelmente promove a recompensa do fármaco e a maioria dos estudos indica que a superexpressão do deltaFosB aumenta a recompensa do fármaco (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Exemplos de regulação do gene deltaFosB que promovem a recompensa do fármaco incluem a indução de GluR2 na casca do accumbens (Todtenkopf et al, 2006) e supressão da expressão de dinorfina (Zachariou et al, 2006). É importante ressaltar que a indução de deltaFosB e dos produtos gênicos que ela regula parece ser relativamente transitória e normaliza durante a abstinência. Portanto, embora importante para a aquisição de comportamentos de busca de drogas, o próprio deltaFosB não é um exemplo de neuroplasticidade estável induzida por drogas mediando diretamente a execução de recaídas reguladas ou compulsivas. De fato, é a natureza transitória da expressão de deltaFosB que a torna uma candidata ideal para uma proteína mediando a transição do uso social para o uso reincidente de drogas (Nestler et al, 2001). Assim, enquanto a expressão gênica regulada por deltaFosB em si é transitória, a neuroplasticidade regulada por esses genes pode ser extremamente estável durante a abstinência. Por exemplo, um aumento duradouro na densidade da coluna dendrítica foi relatado em células espinhentas accumbens durante a abstinência prolongada da administração de psicoestimulantes crônicos (Robinson e Kolb, 2004), e este aumento é mediado em parte pela estimulação deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Em resumo, a ativação da cascata de sinalização D1, CREB e deltaFosB é claramente necessária para impulsionar a neuroplasticidade subjacente tanto à aprendizagem motivada por fatores biológicos quanto ao desenvolvimento de comportamentos de busca por drogas (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). No entanto, o papel das adaptações induzidas por drogas nessa cascata na execução da busca de drogas ou na vulnerabilidade à recaída é complexo. Por exemplo, a neuroplasticidade de curto prazo e duradoura induzida pela ativação de CREB é mais freqüentemente mostrada para servir uma função compensatória para reduzir a transmissão de dopamina ou glutamato no accumbens, enquanto o deltaFosB aumentado regula a expressão gênica de uma maneira que é tanto compensatória (aumento de Cdk5 ) e suporte de recompensa de drogas (GluR2 aumentado; dinorfina diminuída). Essas adaptações em geral reduziriam o valor relativo dos estímulos biológicos motivacionais, e isso poderia contribuir indiretamente para a vulnerabilidade duradoura à recaída na busca de drogas. Assim, ao funcionar de forma compensatória para desvalorizar todas as recompensas, as conseqüências moleculares duradouras da potenciação transitória da cascata de sinalização D1-CREB (por exemplo, dinorfina aumentada, NAC1 e Homer1c) estão promovendo a busca de drogas em favor da obtenção de recompensas biológicas.

Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro Regulação da Plasticidade Sináptica na Dependência

Outra alteração dependente de dopamina na síntese de proteínas que parece particularmente importante no estabelecimento de neuroplasticidade fisiológica e induzida por drogas é um aumento no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). O BDNF está na classe dos genes precoces imediatos regulados por psicoestimulantes, incluindo Arc, c-fos e zif / 268 (Dunais e McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). No entanto, BDNF e Arc parecem únicos porque o seu mRNA é fortemente induzido e transportado para dendritos pela atividade celular (Comissário e Worley, 2001). De particular interesse, e aparentemente distinto dos genes regulados por deltaFosB, bem como outros genes dependentes de atividade regulados por psicoestimulantes, as mudanças duradouras no BDNF se acumulam com períodos crescentes de abstinência (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a; Filip et al, 2006). Além disso, estimular receptores de BDNF na amígdala, NA ou ATV promove (Horger et al, 1999; Lu et al2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), enquanto a microinjecção de BDNF no PFC inibe a procura de droga (Berglind et al, 2007), indicando que semelhante à ativação de deltaFosB, o BDNF desempenha um papel fisiológico geral no apoio à neuroplasticidade, que é usurpada por drogas aditivas para, finalmente, estabelecer uma recaída regulada e compulsiva.

O BDNF é bem conhecido por promover formas de plasticidade sináptica excitatória, tais como a potenciação a longo prazo da fase inicial e tardia (LTP), e também promover a formação da espinha dendrítica (Bramham e Messaoudi, 2005). Os mecanismos subjacentes ao que é, em geral, um aumento na transmissão excitatória são variados, e incluem o aumento do encaixe das vesículas sinápticas, o aumento da liberação de glutamato e a promoção da sinalização NMDA pós-sináptica. Dados estes mecanismos celulares, não é surpreendente que o BDNF tenha sido implicado na neuroplasticidade subjacente aos processos normais de aprendizagem e memória. Em relação à dependência de drogas, o BDNF medeia a potenciação duradoura da transmissão excitatória sobre as células dopaminérgicas na ATV provocada pela administração repetida de cocaína (Pu et al, 2006) e juntamente com a liberação de orexina (Borgland et al, 2006), poderia contribuir para a excitante série de observações de LTP potenciada em células de dopamina VTA após uma única administração de uma droga aditiva (para revisão desses achados e como eles podem contribuir para a indução de formas duradouras de neuroplasticidade subjacentes à recaída, ver Jones e Bonci, 2005). É importante ressaltar que o nível de BDNF na VTA, assim como NA e amígdala, aumenta progressivamente durante a abstinência (Grimm et al, 2003). Acredita-se que esse aumento progressivo esteja subjacente ao aumento progressivo da procura de drogas que ocorre durante a abstinência de cocaína, que pode ocorrer, em parte, pelo aumento da expressão do receptor de D3 da dopamina (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). O fato de o BDNF ser elevado pela administração aguda de medicamentos e também permanecer elevado em certas áreas do cérebro após a abstinência prolongada, marca essa proteína como um candidato estável à neuroplasticidade que pode contribuir tanto para a aquisição de drogas quanto para a execução de drogas períodos de abstinência.

Neuroplasticidade Transitória Associada ao Sítio Molecular de Acção Contra as Drogas

Outras formas relativamente transitórias de neuroplasticidade induzidas por drogas que causam dependência também foram descritas. No entanto, em contraste com a via de sinalização D1-CREB-deltaFosB, esses eventos de sinalização são mais específicos de drogas individuais. Por exemplo, mudanças nos transportadores de dopamina estão associadas a psicoestimulantes semelhantes à anfetamina (Daws et al, 2002), As alterações no receptor GABA-A foram observadas após o consumo crônico de álcool (Charlton et al, 1997) e a nicotina dessensibiliza os receptores nicotínicos (Mansvelder e McGehee, 2000). Essas mudanças específicas de drogas contribuem com nuances importantes da dependência de cada droga, em particular, as síndromes de abstinência contêm características únicas para cada classe de medicamentos. Além disso, mudanças específicas de drogas influenciam os circuitos críticos para a recompensa normal e a aprendizagem de drogas. Em geral, os efeitos específicos de drogas estão além do escopo da presente revisão, que é focada no que parecem ser características comuns da plasticidade cerebral compartilhada pela maioria ou todas as drogas de abuso e, em princípio, compartilhadas com estímulos biológicos motivacionais.

Resumo da Neuroplasticidade Subjacente à Aquisição do Uso de Drogas e a Transição do Uso de Drogas Sociais para a Recaída Regulamentada e Compulsiva

Figura 4 ilustra diferentes categorias temporais de neuroplasticidade associadas ao uso repetido de drogas que causam dependência e subseqüente abstinência. É importante notar que experimentos conduzidos com administração repetida de psicoestimulantes e, em menor escala, com opióides, fornecem a maioria das informações subjacentes aos padrões mostrados na literatura. Figura 4a. Três categorias gerais são propostas. A primeira categoria inclui a indução de genes dependentes da atividade por administração aguda e o desenvolvimento de tolerância a esta indução após administração repetida. Proteínas desta categoria incluem c-fos, Arc, Homer1a, narp e zif / 268. É importante ressaltar que, após um período de abstinência, a tolerância diminui e essas proteínas podem ser novamente induzidas pelo tratamento agudo do psicoestimulante, frequentemente em níveis ou com padrões de expressão diferentes dos induzidos pela primeira exposição ao medicamento. Acredita-se que estas proteínas sejam críticas para iniciar a neuroplasticidade necessária para adquirir novos comportamentos, bem como reconsolidar comportamentos aprendidos, incluindo a busca por drogas.

A segunda categoria é caracterizada por proteínas cuja expressão gradualmente aumenta ou diminui com a exposição repetida ao fármaco, e perdura por vários períodos de abstinência. Duas subcategorias são mostradas em Figura 4b. O primeiro inclui alterações nas proteínas que duram de horas a dias até a abstinência e normalmente correspondem a alterações intimamente associadas ao local de ação molecular da droga. A outra subcategoria é tipificada pelo acúmulo de deltaFosB, onde níveis elevados podem durar dias ou semanas. Acredita-se que esta última subcategoria contribua para a aquisição de aprendizagem motivada, mas o mais importante, em resposta ao uso repetido de drogas, deltaFosB foi hipotetizado para mediar a transição do uso de drogas sociais para o uso recorrente (Nestler, 2005).

A terceira categoria contém proteínas que são elevadas ou reduzidas após abstinência prolongada. Duas subcategorias são consideradas em Figura 4c. O primeiro é tipificado pelo BDNF que se acumula em certas regiões do cérebro após a administração repetida do psicoestimulante e esse acúmulo progride com o aumento da duração da abstinência (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a). A segunda subcategoria será considerada mais detalhadamente abaixo, e contém proteínas que não mudam acentuadamente durante a administração da droga, mas são elevadas ou reduzidas durante a abstinência. Hipotetiza-se que esta categoria contenha eventos neuroplásticos que provavelmente são responsáveis ​​pelo estado de vulnerabilidade à recaída. A maioria dessas mudanças duradouras não foi demonstrada em resposta à exposição repetida a estímulos biológicos motivacionais e podem ser biomarcadores para a neuropatologia da dependência.

DURANTE A NEUROPLASTICIDADE QUE PODE PROMOVER A VULNERABILIDADE DE RELAXAR

Como descrito acima, uma vez que um comportamento projetado para obter uma recompensa ou evitar uma conseqüência negativa tenha sido aprendido, o papel da dopamina muda de promover a nova aprendizagem para permitir o uso de informações aprendidas para executar eficientemente a resposta comportamental adaptativa (Schultz, 2004). Em contraste, a transmissão de glutamato do córtex e alvéolo (por exemplo, amígdala e hipocampo) para o circuito motor estriado (incluindo o NA) surge como crítica para a execução de um comportamento aprendido (Kalivas e Volkow, 2005). Além disso, acredita-se que, como um comportamento é repetidamente executado, o papel do glutamato corticofugal se projetando do CPF e da amígdala para o NA torna-se menos importante em favor do glutamato que se projeta das áreas corticais sensoriais para o estriado dorsal (Everitt e Robbins, 2005). Desta forma, o comportamento evolui de um processo declarativo envolvendo funções executivas pré-frontais para um comportamento habitual utilizando circuitos de memória de trabalho (Barnes et al, 2005). Fisiologicamente, essa transição de comportamentos declarativos para automáticos pode ser adaptável, permitindo que comportamentos bem-aprendidos sigam eficientemente sem envolvimento consciente, e se o estímulo ou contexto motivacionalmente importante muda, funções executivas interferem para interromper o hábito como parte do desenvolvimento de um novo comportamento adaptativo apropriado à mudança ambiental. No caso da busca por drogas, essa transição do circuito pré-frontal para o circuito motor do hábito significa perda de controle e recaída compulsiva. Importante para a patologia da dependência, a capacidade de circuitos pré-frontais e declarativos intrometer-se e perturbar o hábito de busca por drogas é prejudicada, tornando mais difícil para a decisão executiva intrometer-se na busca de drogas (Everitt e Robbins, 2005; Kalivas e Volkow, 2005). Entender a neurofisiologia que reforça essa transição mal-adaptativa da busca compulsiva e regulada por drogas e o comprometimento no revigoramento do controle pré-frontal sobre a busca de drogas requer o entendimento da duradoura neuroplasticidade celular provocada pelo uso repetido de drogas. Em particular, isso envolve a identificação de mudanças na transmissão do glutamato e o surgimento da hipofrontalidade que permite que a busca por drogas prossiga sem intervenções conscientes (Jentsch e Taylor, 1999; Goldstein e Volkow, 2002).

Neuroplasticidade Duradoura em Circuitos de Glutamato Cortical: Neuroimagem Humana

Grande parte da neuroplasticidade em circuitos corticais foi visualizada diretamente em dependentes usando várias abordagens de neuroimagem. Assim, há uma redução geral nas medidas corticais pré-frontais do metabolismo celular e do fluxo sanguíneo em indivíduos dependentes de uma variedade de diferentes drogas, variando de cocaína a opioides a álcool (Goldstein e Volkow, 2002). Isso inclui regiões como o cíngulo anterior e o córtex orbital ventral. Dada a associação entre a ativação do cingulado anterior e o engajamento de comportamentos motivados biologicamente relevantes (Rilling et al, 2002) e entre a ativação do córtex orbital ventral e a capacidade de mudar um comportamento bem aprendido para um novo comportamento adaptativo (Kolb et al, 2004), esta hipofrontalidade tem sido caracterizada como um forte indicador da redução da capacidade de regular a procura de drogas. Uma redução nos neurônios corticais frontais também foi relatada em dependentes de cocaína sem drogas (Franklin et al, 2002), mas não se sabe se essas indicações funcionais e anatômicas de hipofrontalidade foram fatores de vulnerabilidade presentes antes do uso de cocaína ou os efeitos do uso crônico de estimulantes. Curiosamente, quando expostos a uma sugestão previamente associada ao uso de drogas que precipita o desejo por drogas, há uma ativação marcante no CPF, incluindo os córtices anterior de cingulado e orbital ventral (Goldstein e Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas e Volkow, 2005). Em muitos estudos, o aumento da atividade no CPF tem sido positivamente correlacionado com a intensidade do desejo induzido pela sugestão pela droga. Assim, o diferencial na atividade pré-frontal entre a linha de base e os níveis estimulados por estímulos de drogas é maior do que o que ocorre em um indivíduo controle em resposta a estímulos associados à recompensa biológica, como estímulos visuais sexualmente evocativos. Além disso, consistente com a dependência sendo caracterizada em parte pela redução da resposta a recompensas biológicas, quando os viciados em cocaína foram apresentados a um estímulo sexual, a ativação pré-frontal foi significativamente prejudicada em comparação com os controles (Garavan et al, 2000). Esforços para resistir ao desejo em resposta às dicas de cocaína também foram relatados para aumentar a atividade do lobo frontal (Childress et al, 2007), sugerindo que a função frontal prejudicada poderia estar implicada na incapacidade de resistir à recaída.

Outro achado notável de estudos de neuroimagem que indicam uma resposta reduzida à recompensa biológica em dependentes químicos é uma redução na ativação do receptor de dopamina em resposta a baixas doses de psicoestimulantes (Volkow et al, 2004, 2005). Assim, a liberação de dopamina induzida por metilfenidato no estriado é prejudicada em dependentes de cocaína em relação a indivíduos controle. Além disso, independentemente da droga predominante a ser abusada, os dependentes mostram níveis reduzidos de receptores D2 no estriado (Volkow et al, 2004). Na medida em que os receptores D2 reduzidos indicam diminuição da transmissão de dopamina, não é de surpreender que os dependentes relatem reduções no alto ou no prazer em resposta ao metilfenidato em relação aos indivíduos controle. Em contraste, enquanto o metilfenidato induz fortes desejos nos viciados, não há desejo em comparação. No entanto, indivíduos controle sem uso de drogas variam de acordo com a densidade do receptor D2 estriado. Aqueles com baixa densidade D2 relatam efeitos positivos e prazerosos do metilfenidato, enquanto aqueles com maior densidade D2 não gostam dos efeitos do estimulante (Volkow et al, 2002). Esta descoberta em seres humanos normais é acompanhada por um achado similar em primatas não humanos (Nader e Czoty, 2005).

Em conjunto, esses estudos de neuroimagem apontam para mudanças duradouras nos circuitos mesocorticolímbicos. Assim, no estado basal, o adicto é relativamente hiporresponsivo a estímulos motivacionais biológicos, como evidenciado por duas neuroadaptações, (1) reduziu a atividade em PFC e (2) reduziu os níveis estriatais dos receptores D2 da dopamina. Talvez ainda mais crítico para a patologia do vício, a capacidade de estímulos biologicamente relevantes para ativar o PFC é prejudicada. Da mesma forma, a liberação farmacologicamente induzida de dopamina no estriado e a correspondente sensação subjetiva de alto ou prazer são prejudicadas. No entanto, os estímulos associados às drogas marcam ativamente o PFC em dependentes de maneira correlacionada com o desejo por drogas. Em conjunto, esses dados de neuroimagem fornecem um modelo de neurocircuitos para as principais características do vício; resposta excessiva e descontrolada ao medicamento e resposta inadequada ou inadequada a estímulos de importância biológica.

Neuroplasticidade Duradoura em Circuitos de Glutamato Cortical: Modelos Animais

Para entender a base celular de como essas mudanças nos circuitos corticolímbicos ocorrem e esperançosamente identificar mecanismos para reverter ou contrapor as mudanças, é necessário usar modelos animais, que permitam uma análise mais mecanicista. É importante ressaltar que os animais auto-administram drogas que são viciantes em seres humanos, e a transição baseada em circuitos da aquisição dependente de dopamina da busca de drogas para a execução dependente de glutamato da busca de drogas é evidente em estudos com animais.

O modelo de recaída mais amplamente empregado envolve o treinamento de ratos para autoadministrar uma droga, colocando o animal em abstinência forçada com ou sem treinamento de extinção e, em seguida, reexpondo os animais ao contexto da droga, sugestões especificamente pareadas com liberação de drogas, estresse ou a droga em si (Epstein et al, 2006). Em resposta a esses estímulos, o animal treinado em drogas se envolverá na busca de drogas mesmo na ausência de obtenção de drogas.

Estudos iniciais de recaída em animais envolveram o uso de ratos dependentes de opiáceos tratados com naloxona ou naltrexona. A recompensa de opiáceos foi bloqueada e após o aumento da resposta inicial, ocorreram decréscimos rápidos (Davis e Smith, 1974). Mais recentemente, descobriu-se que a autoadministração de álcool ativava o sistema opioide endógeno, produzindo liberação de dopamina no NA e buscando álcool no animal (Gonzales e Weiss, 1998). Ratos treinados para auto-administração de álcool e depois administrados com naltrexona irão mostrar uma interrupção do aumento de dopamina no NA e cessação da auto-administração de álcool. Este modelo de extinção simples é espelhado em alcoólatras humanos que relatam diminuição ou ausência de recompensa de álcool quando tratados com naltrexona (Volpicelli et al, 1995).

Mais recentemente, a inativação de vários núcleos cerebrais com agonistas de GABA ou compostos que inibem os potenciais de ação, os núcleos cerebrais necessários para executar a busca de drogas foram mapeados (McFarland e Kalivas, 2001; Veja, 2002; McFarland et al, 2004). Os resultados destes estudos realizados ao longo da última década são notavelmente paralelos aos estudos de imagiologia humana acima mencionados. O estriado dorsolateral é a região do cérebro que se mostrou obrigatória, independentemente da modalidade de induzir a procura de drogas, ou a presença ou ausência de treinamento de extinção. Isso identifica o envolvimento do circuito motor do hábito em um comportamento bem treinado, como a busca por drogas. Surpreendentemente, a menos que os animais passem por treinamento de extinção, a busca de drogas induzida pela colocação dos animais de volta no contexto da droga não é afetada pela inibição de qualquer outra estrutura cerebral classicamente associada à aprendizagem motivada ou cue induzida em estudos de neuroimagem de viciados (por exemplo, áreas PFC, amígdala ou NA) (Fuchs et al, 2006). No entanto, se o animal é submetido a treinamento de extinção, a busca de drogas induzida por estímulos, estresse ou a própria droga envolve um circuito muito mais enriquecido, contendo os circuitos identificados em imagens humanas de viciados. Por exemplo, se um experimentador localmente inibir qualquer um dos núcleos no circuito em série contendo a projeção de dopamina da VTA para o PFC dorsal, a projeção de glutamato do PFC para NA ou a projeção GABA / peptídeo do accumbens para o pálidal ventral (VP), procura de drogas em um animal extinto é bloqueado. Assim, o treinamento em extinção envolve regiões cerebrais envolvidas em um processamento mais declarativo e emocional no comportamento de busca por drogas (McFarland e Kalivas, 2001; Veja, 2002; McFarland et al, 2004), implicando a afirmação da modulação comportamental executiva. Correspondendo ao treinamento de extinção trazendo controle comportamental, a quantidade de procura de drogas (por exemplo, pressão de alavanca) induzida pelo contexto da droga em animais em abstinência é maior do que a busca de drogas induzida em animais extintos (Fuchs et al, 2006). Juntos, os dados de circuito e comportamentais indicam que o circuito mais enriquecido associado à busca de drogas em sujeitos extintos serve para regular a busca de drogas. Apoiando essa possibilidade, o treinamento de extinção induz as subunidades do receptor de glutamato GluR1 e GluR2 no NA de ratos treinados com cocaína (Sutton et al, 2003). Da mesma forma, o treinamento de extinção em animais condicionados pelo medo envolve a ativação do córtex infralímbico que projeta para o NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Assim, assim como as intervenções psicossociais em adictos humanos procuram restabelecer o controle executivo sobre os hábitos de busca de drogas, o treinamento de extinção em animais envolve um circuito pré-frontal mais enriquecido que modula a busca de drogas em resposta a estímulos, estresse ou a própria droga.

As semelhanças nos circuitos pré-frontais entre animais treinados em drogas e viciados humanos são ainda refletidas por uma elevação dramática na transmissão de glutamato durante a busca extinta de drogas. Assim, ratos treinados para auto-administrar cocaína ou heroína mostram um aumento acentuado na liberação de glutamato sináptico no NA em resposta à busca de drogas induzida por drogas ou estresse (McFarland et al, 2003, 2004). Além disso, esse aumento é abolido pela inibição do CPF dorsal, e não ocorre em grupos de controle de cocaína ou saliva de jugo ou de controle de heroína. Em outras palavras, independentemente da administração repetida da droga, se os animais não se engajarem no comportamento de busca de drogas, não há liberação desregulada do glutamato sináptico. Consequentemente, a administração aguda de fármacos por si só não é suficiente para ativar a via de glutamato accumbens pré-frontal, mas esta via é recrutada por animais que aprendem uma tarefa de busca de drogas. Importante, nenhum aumento de glutamato foi observado durante a procura de alimentos em animais treinados para auto-administrar alimentos, indicando que essa neuroplasticidade não é induzida pelo aprendizado de busca de recompensas biológicas (McFarland et al, 2003). Apoiando a importância da desregulação na liberação de glutamato na condução do comportamento de busca de drogas, a administração intra-accumbens de antagonistas do glutamato previne a busca de drogas, assim como a inativação do CPF (Cornish e Kalivas, 2000; Di Ciano e Everitt, 2001). Recentemente, algumas das neuroplasticidades moleculares que mediam a desregulação da projeção do glutamato pré-frontal para o NA foram estudadas. Além disso, algumas conseqüências duradouras da liberação repetida de glutamato durante a busca por drogas foram investigadas.

Neuroplasticidade Contribuindo para a Transmissão do Glutamato Desregulado

Como a liberação aumentada de glutamato é duradoura, a plasticidade molecular correspondente também é duradoura. A chave entre essas adaptações moleculares é a regulação negativa da troca cistina-glutamato (xc-) (Padeiro et al, 2003). xc - é a etapa limitante da velocidade em que as células adquirem cistina para produzir o antioxidante intracelular glutationa e ocorre pela troca da captação de uma cistina em troca da liberação de uma molécula de glutamato intracelular no espaço extracelular (McBean, 2002). Normalmente, essa liberação de glutamato não sináptica resulta em níveis no espaço extracelular suficientes para estimular os autorreceptores inibitórios do glutamato metabotrópico pré-sináptico (mGluR) e, desse modo, umedecer a liberação de glutamato sináptica (Moran et al, 2005). No entanto, a redução de xc− no NA após cocaína crônica remove essa inibição tônica, aumentando a probabilidade de liberação de glutamato sináptico. Esta redução no tom é combinada com uma sinalização reduzida através dos mGluRs pré-sinápticos, que se pensa resultar de uma maior fosforilação do receptor (Xi et al, 2002), e a indução de uma proteína chamada ativadora da sinalização da proteína G 3 (AGS3), que serve para limitar a sinalização do receptor através do Giα classe de proteínas G (Blumer e Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Esta relação é ilustrada em Figura 5.

A repetida liberação desregulada de glutamato sináptico durante episódios repetidos de busca de drogas é considerada como contribuindo para uma série de mudanças pós-sinápticas duradouras. A principal delas é a mudança bem estabelecida na densidade da coluna dendrítica observada nas áreas corticais pré-frontais e NA após a administração repetida de drogas que causam dependência (Robinson e Kolb, 2004). Está bem estabelecido que a aplicação de glutamato aos neurônios em cultura altera a densidade da coluna, aumentando ou diminuindo dependendo da quantidade de estimulação do receptor de glutamato e talvez dos subtipos estimulados (Lippman e Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Assim, talvez não seja surpreendente que, dependendo da droga administrada cronicamente, haja um aumento (psicoestimulantes) ou diminuição (opioides) na densidade da coluna (Robinson e Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Os mecanismos celulares subjacentes da neuroplasticidade que regulam a morfologia da coluna são uma área emergente de atividade de pesquisa extremamente intensa. No entanto, a regulação do citoesqueleto de actina que pode estabilizar ou alterar a morfologia da coluna é um candidato principal para um processo que pode estar por trás das mudanças na densidade da coluna (Rao e Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied e Ehlers, 2004; Matus, 2005). Consequentemente, há um aumento duradouro no ciclo da actina após a retirada da administração de psicoestimulantes crônicos (Toda et al, 2006). O aumento da ciclagem de actina ocorre, pelo menos em parte, pela redução da quinase Lim, que regula criticamente a despolimerização da F-actina, bem como a maturação da coluna (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Além de alterações na morfologia da coluna vertebral, outra conseqüência do aumento da ciclagem de actina seria a alteração no tráfego de proteínas para a membrana pós-sináptica (Kasai et al, 2003). Embora não necessariamente o resultado do aumento da ciclagem de actina, uma mudança potencialmente crítica no tráfego de receptores pós-sinápticos é um aumento duradouro na inserção de receptores de glutamato de AMPA (Mangiavacchi e lobo, 2004; Espreguiçadeiras et al, 2005; Boudreau e lobo, 2005). Surpreendentemente, no entanto, o aumento dos receptores AMPA está associado a uma incapacidade de induzir depressão a longo prazo (que geralmente está associada a receptores AMPA reduzidos) (Martin et al, 2006). Embora este achado tenha sido contestado recentemente em um estudo mostrando que após a retirada da cocaína há um aumento acentuado na corrente de AMPA nas células espinhosas accumbens (Kourrich et al, 2007). Em geral, os correlatos eletrofisiológicos da dependência em células espinhosas de accumbens são atualmente uma área de certa confusão na literatura (Kalivas e Hu, 2006).

Curiosamente, estimular os receptores de BDNF promove o ciclo da actina e modula a densidade da coluna (Bramham e Messaoudi, 2005), indicando que a elevação progressiva do BDNF acima mencionada durante a retirada pode contribuir diretamente para as adaptações duradouras na transmissão excitatória. Em aparente contradição com essa hipótese, estimular receptores de BDNF no accumbens promove a busca por cocaína (Graham et al, 2007), um efeito também provocado pela inibição da ciclagem de actina na NA (Toda et al, 2006). No entanto, um estudo recente revelou que a liberação de BDNF no accumbens após a administração no PFC impediu tanto a busca de drogas induzida pela cocaína quanto a liberação de glutamato associado à busca por cocaína (Berglind et al, 2007). Foi especulado que o BDNF administrado no PFC foi anterogradamente transportado e liberado no NA para produzir esse efeito comportamental (Altar et al, 1997). Assim, a liberação endógena de BDNF de aferentes pré-frontais para o NA pode produzir um efeito diferente das quantidades farmacológicas microinjetáveis.

Embora a neuroplasticidade duradoura no NA e no estriado possa refletir a hipofrontalidade observada em dependentes de neuroimagem, supõe-se que a neuroplasticidade duradoura também esteja ocorrendo diretamente no CPF. De fato, a administração repetida de psicoestimulantes aumenta a densidade da espinha dendrítica em células piramidais pré-frontais (Robinson e Kolb, 2004). Em contraste com as células espinhosas no acumbente, onde o aumento da densidade da coluna está associado à menor excitabilidade da membrana intrínseca (Zhang et al, 1998), as células piramidais pré-frontais parecem ser mais facilmente estimuladas (dong et al, 2005). Isto é compatível com o grande aumento no glutamato liberado sinapticamente no NA produzido durante a busca de drogas, e pode, em parte, estar relacionado a neuroadaptações celulares, tais como sinalização reduzida através de receptores acoplados ao Gi devido a AGS3 elevado (Kalivas et al, 2005). Consequentemente, enquanto as alterações mediadas pelo receptor D2 na queima de células pré-frontais parecem embotadas após a retirada da cocaína crônica, os efeitos da ativação dos receptores D1 acoplados à Gs são aumentados (Nogueira et al, 2006). Isso pode contribuir para o aumento da excitabilidade e perda da biestabilidade da membrana relatada nos neurônios pré-frontais após a cocaína crônica (Trantham et al, 2002), uma vez que a estimulação do receptor D1 promove a inserção do receptor de AMPA na membrana (Espreguiçadeiras et al, 2005). O fato de que a estimulação do receptor D1 no PFC é necessária para restabelecer a busca de drogas é consistente com essa possibilidade (Capriles et al, 2003; Sol e Rebec, 2005).

Resumo da neuroplasticidade subjacente à execução de uma recaída regulamentada e compulsiva

Como mostrado em Figura 4c, formas de neuroplasticidade que perduram durante a abstinência fornecem os substratos neuroplásticos subjacentes à vulnerabilidade duradoura à recaída no vício. Uma variedade de estudos apóia o aumento da liberação de glutamato pré-frontal para o NA como um mediador crítico da busca de drogas. Da mesma forma, alterações marcantes na sinalização pós-sináptica do glutamato, incluindo alterações morfológicas nos neurônios do estriado, provavelmente contribuem para as mudanças. A plasticidade celular subjacente tanto à hipofrontalidade aparente durante a linha de base quanto à forte resposta do PFC e outputs para o NA durante a busca de drogas ou desejo de drogas está começando a ser elucidada e, como delineado abaixo, constitui novos locais potenciais de ação para o desenvolvimento de farmacoterapias para o tratamento. vício.

DIREÇÕES FUTURAS E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

À medida que aumentamos nossa compreensão dos circuitos e mecanismos celulares pelos quais a exposição repetida a drogas aumenta a vulnerabilidade à recaída, novos alvos potenciais de drogas tornam-se aparentes. Como esta transição de vulnerabilidade entre recaída regulada e compulsiva permite raciocinar para o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como uma maior compreensão de como os medicamentos podem melhorar os resultados das terapias psicossociais.

Convertendo Compulsivo em Relapse Regulado

O uso de farmacoterapias para facilitar a capacidade dos dependentes de envolver processos de decisão mais declarativos na recaída é fundamental para diminuir a recaída compulsiva. Como descrito acima, a transição para a recaída tornando-se um hábito baseado em circuitos inconscientes de memória de trabalho envolve uma perda de regulação pré-frontal. Com algumas drogas de abuso, isso se manifesta por déficits cognitivos em funções relacionadas à atenção, impulsividade e capacidade de alterar o comportamento com base em novas informações. Com base nesses achados, normalizar farmacologicamente ou contrariar a neuroplasticidade produzida no CPF para regular os circuitos do hábito estriado pareceria uma abordagem valiosa. Como descrito acima, as mudanças moleculares envolvem um aparente rebaixamento da recompensa biológica através da redução da transmissão de dopamina e aumento da transmissão de glutamato pré-frontal para accumbens para impulsionar a busca de drogas. Assim, drogas que alteram a transmissão de dopamina, transmissão de glutamato ou transmissão de GABA são candidatos potenciais. Além disso, a projeção do GABA do NA é colocalizada com uma variedade de neuropeptídeos (McGinty, 2007), e esses peptídeos, assim como outros no corticolimibe, também são candidatos ao desenvolvimento de drogas.

Dopaminergics

A transmissão da dopamina sofre alterações diferenciais, dependendo do subtipo de receptor. Assim, há uma redução na sinalização do receptor D2 (Volkow et al, 2004), um aumento potencial na sinalização D1 (Kalivas et al, 2005) e uma elevação acentuada nos receptores D3 como resultado de aumentos duradouros no BDNF (Neisewander et al, 2004). Isso dificulta a previsão de como direcionar melhor a transmissão da dopamina. No entanto, existem excelentes dados pré-clínicos que apoiam a utilização de antagonistas D3 para inibir a procura de drogas (Xi et al, 2006).

Glutamatergicos

Com base na neuroplasticidade delineada acima, bloquear a liberação do glutamato sináptico associado à busca por drogas parece ser uma excelente abordagem para diminuir a motivação para a recaída. No entanto, não é possível utilizar antagonistas totais dos receptores de glutamato ionotrópicos devido a efeitos colaterais inaceitáveis. Consequentemente, uma variedade de mecanismos farmacológicos está surgindo para modular ao invés de bloquear a transmissão de glutamato. Alguns destes compostos já entraram em ensaios clínicos e mostram uma modesta eficácia. Por exemplo, acamprosato e topiramato têm ações fracas como antagonistas do receptor AMPA (Myrick e Anton, 2004; Cubells, 2006). Foi relatado que o topiramato reduz a recaída em viciados em cocaína (Kampman et al, 2004). Além disso, modafinil e N-acetilcisteína atuando para aumentar o glutamato extracelular e, portanto, estimulando a inibição da liberação de glutamato sináptica induzida pelo mGluR, demonstraram eficácia na recaída da cocaína ou no desejo induzido pela sugestão, respectivamente (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Três laboratórios independentes relataram (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; veado et al, 2007) que o modafinil reduz a cocaína em alta, possivelmente aumentando o glutamato extracelular e ativando o mGluR inibitório, conforme descrito acima. Além disso, em modelos pré-clínicos, os agonistas de mGluR2 / 3 demonstraram inibir a procura de drogas (Baptista et al, 2004; Peters e Kalivas, 2006).

GABAergics

Modelos pré-clínicos de cocaína e heroína mostram que a diminuição da liberação de GABA no VP pelos aferentes de NA está associada à busca de drogas (Caille e Parsons, 2004; Espiga et al, 2005). Apoiando a importância desta adaptação, os fármacos que promovem a transmissão de GABA mostraram-se promissores em estudos pré-clínicos e clínicos, vigabatrina (inibidor de GABA transferase), gabapentina (mecanismo não claro) e baclofeno (agonista de GABAb). O leitor é referido a recentes visões gerais do uso de GABAergics no tratamento da dependência de drogas (O'Brien, 2005; Vocci e Ling, 2005).

Peptidergics

Muitos neuropeptídeos são colocalizados com GABA na projeção do NA, incluindo neurotensina, substância P, dinorfina e CART (McGinty, 2007). Embora nosso conhecimento sobre como esses peptídeos contribuem ou não para a regulação da busca de drogas mediada pela projeção accumbens-pallidum seja relativamente pobre, foi demonstrado que o bloqueio dos receptores da encefalina no VP impede a busca de cocaína em modelos animais (Espiga et al, 2005), um efeito talvez contribuindo para a utilidade da naltrexona na dependência do etanol (Vocci e Ling, 2005).

Conclusões

Embora tenha havido avanços importantes em nossa compreensão da neuroplasticidade subjacente ao desenvolvimento do vício e da vulnerabilidade duradoura à recaída, estamos em um estágio muito incipiente de poder aplicar esse novo conhecimento para tratar adictos. Embora tenhamos alguns candidatos farmacológicos estabelecidos para regular a neurotransmissão entre os neurônios nos circuitos que se mostraram importantes, é difícil manipular a neuroplasticidade produzida na sinalização intracelular, que é tão crítica para a dependência. O uso desta nova informação aguarda o desenvolvimento de compostos seletivos para proteínas direcionadas nas vias de sinalização, e mais importante, significa entregar os compostos. No entanto, as formas de neuroplasticidade identificadas até o momento apontam o caminho para futuras terapias que se tornarão disponíveis à medida que a tecnologia de entrega evoluir.

Notas

DIVULGAÇÃO

O Dr. O'Brien atuou como consultor nos últimos três anos para os Laboratórios Alkermes, Cephalon, Forest e McNeil. O Dr. Kalivas não tem nada a revelar.

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