Comentários: Nora Volkow é a chefe do NIDA. Isto cobre o papel dos receptores de dopamina (D2) e a dessensibilização na dependência.
Volkow pode ter descoberto resposta ao enigma do vício
Notícias psiquiátricas June 4, 2004
Volume 39 Número 11 Página 32
Jim Rosack
Os transtornos aditivos podem ser uma “mudança no medidor de saliência” em que os estímulos normais não são mais reconhecidos como salientes, mas os efeitos das drogas de abuso no sistema de dopamina do cérebro são altamente salientes, acredita o diretor do NIDA.
Nora Volkow, MD, estudou a resposta do cérebro humano a substâncias viciantes por quase 25 anos. Agora, depois de todos aqueles anos de observação clínica e pesquisa, ela está usando sua posição como diretora do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) para encontrar a resposta a uma pergunta fundamental: por que o cérebro humano fica viciado?
De fato, depois de um quarto de século ponderando sobre essa questão enganosamente simples, Volkow - usando sua própria pesquisa e a de outros pesquisadores de adicção - agora acredita que o campo está a caminho de uma resposta.
Sob sua direção, pesquisadores financiados pelo NIDA estão em busca da resposta. No mês passado, Volkow compartilhou seus pensamentos com uma multidão excessiva durante uma palestra de psiquiatra ilustre na reunião anual da APA na cidade de Nova York.
Um extenso corpo de pesquisas mostrou que todas as drogas de adição aumentam a atividade da dopamina no sistema límbico do cérebro humano. Mas, enfatizou Volkow, “embora esse aumento na dopamina seja essencial para criar o vício, na verdade não explica o vício. Se você der uma droga de abuso a alguém, os níveis de dopamina aumentam. No entanto, a maioria não se torna viciada. ”
Durante a última década, estudos de imagens cerebrais indicaram que o aumento da dopamina associado a drogas de abuso é menor naqueles que são viciados do que naqueles que não são dependentes. Ainda naqueles vulneráveis ao vício, este aumento comparativamente menor nos níveis de dopamina leva a um desejo subjetivamente intenso de procurar a droga de abuso repetidas vezes.
A dopamina está desempenhando um papel nesta transição? ” Volkow perguntou. “O que realmente leva à compulsão de usar a droga de abuso? O que alimenta a perda de controle do viciado? ”
Imaging preenche alguns espaços em branco
Avanços nas técnicas de imagem cerebral permitiram aos pesquisadores usar diferentes marcadores bioquímicos para observar os componentes do sistema da dopamina - o transportador de dopamina e os receptores de dopamina (pelo menos quatro subtipos diferentes de receptores de dopamina foram identificados até agora). Além disso, os pesquisadores agora são capazes de observar as mudanças no metabolismo do cérebro ao longo do tempo, usando marcadores bioquímicos para a glicose, para ver como as drogas de abuso afetam esse metabolismo.
Esses avanços nos permitiram examinar as diferentes drogas de abuso e quais efeitos e mudanças específicos [no sistema de dopamina] estão associados a cada uma delas ”, explicou Volkow. “O que precisamos saber é quais efeitos e mudanças são comuns a todas as drogas de abuso”.
“Ficou claro logo no início que algumas drogas de abuso pareciam afetar o transportador de dopamina, outras não. A pesquisa então se concentrou nos receptores de dopamina e no metabolismo para encontrar efeitos comuns, explicou Volkow. Um de seus estudos na década de 1980 mostrou reduções consistentes na concentração do receptor de dopamina, particularmente no estriado ventral, de pacientes viciados em cocaína, em comparação com indivíduos de controle. Volkow ficou intrigado ao descobrir que essas reduções eram duradouras, muito além da resolução da abstinência aguda da cocaína.
“A redução nos receptores de dopamina tipo 2 não é específica apenas para o vício em cocaína”, continuou Volkow. Outra pesquisa encontrou resultados semelhantes em pacientes viciados em álcool, heroína e metanfetamina.
“Então, o que significa essa redução comum nos receptores D2 no vício?” Volkow perguntou.
Repor o medidor de saliência
“Sempre começo com as respostas mais simples e, se elas não funcionam, permito que meu cérebro se torne complicado”, observou Volkow, para deleite do público.
O sistema de dopamina, disse ela, responde a estímulos salientes - a algo que é prazeroso, importante ou merecedor de atenção. Outras coisas também podem ser salientes, como estímulos novos ou inesperados ou estímulos aversivos quando ameaçam a natureza.
“Então a dopamina está realmente dizendo: 'Olhe, preste atenção nisso - é importante'”, disse Volkow. “Dopamina sinaliza saliência.”
Mas, ela continuou, a dopamina geralmente permanece dentro da sinapse por apenas um curto período - menos de 50 microssegundos - antes de ser reciclada pelo transportador de dopamina. Portanto, em circunstâncias normais, os receptores de dopamina devem ser abundantes e sensíveis se eles vão prestar atenção a uma pequena explosão de dopamina que tem como objetivo transmitir a mensagem: "Preste atenção!"
Com a diminuição dos receptores D2 associados ao vício, o indivíduo apresenta uma sensibilidade diminuída a estímulos salientes atuando como reforçadores naturais para comportamentos.
“A maioria das drogas de abuso, no entanto,” disse Volkow, “bloqueia o transportador de dopamina nos circuitos de recompensa do cérebro, permitindo que o neurotransmissor permaneça na sinapse por uma eternidade comparativa. Isso resulta em uma recompensa grande e duradoura, mesmo que o indivíduo tenha um número reduzido de receptores.
“Com o tempo, os viciados aprendem que os estímulos naturais não são mais salientes”, enfatizou Volkow. “Mas a droga de abuso é.”
Então, ela perguntou: "Como sabemos qual é a galinha e qual é o ovo?" O uso continuado de uma droga de abuso leva à diminuição dos receptores D2 ou um número inatamente menor de receptores leva ao vício?
A pesquisa está agora abordando essa questão, Volkow confirmou. E parece que este último pode ser a resposta. Em indivíduos não adictos que não foram expostos a drogas de abuso, existe uma variação muito ampla de concentrações do receptor D2. Alguns controles normais têm níveis de D2 tão baixos quanto alguns sujeitos dependentes de cocaína.
Em um estudo, segundo Volkow, pesquisadores deram metilfenidato intravenoso a indivíduos não dependentes e pediram que eles classificassem como a droga os fazia sentir.
“Aqueles com altos níveis de receptores D2 disseram que era horrível, e aqueles com níveis mais baixos de receptores D2 eram mais propensos a dizer que isso os fazia se sentir bem”, relatou Volkow.
“Agora”, ela continuou, “isso não significa necessariamente que aqueles indivíduos com baixos níveis de receptores D2 sejam vulneráveis ao vício. Mas pode significar que indivíduos com níveis elevados de receptores D2 acabam tendo uma resposta muito intensa ao grande aumento de dopamina observado nas drogas de abuso. A experiência é inerentemente aversiva, potencialmente protegendo-os do vício. ”
Em teoria, ela sugeriu, se os pesquisadores do tratamento da dependência pudessem encontrar uma maneira de causar um aumento nos receptores D2 no cérebro, “você poderia ser capaz de transformar aqueles indivíduos com níveis mais baixos de D2 e criar um comportamento aversivo em resposta às drogas de abuso”.
Descobertas recentes de um dos bolsistas de pós-doutorado de Volkow mostraram que é possível em camundongos introduzir no cérebro um adenovírus com o gene para a produção do receptor D2, causando um aumento na concentração do receptor D2. Em resposta, os ratos reduzem correspondentemente sua ingestão autocontrolada de álcool. Outros pesquisadores recentemente replicaram as descobertas com a cocaína.
“Mas”, Volkow avisou, “você precisa de mais do que apenas um baixo nível de receptores D2.” Estudos de imagem do metabolismo da glicose indicaram que o metabolismo diminui significativamente no córtex orbital frontal (OFC) e giro cingulado (CG) em resposta à cocaína, álcool, metanfetamina e maconha naqueles dependentes, em comparação com indivíduos de controle. E, ela acrescentou, essa diminuição no metabolismo está fortemente correlacionada com a diminuição dos níveis de receptores D2.
Volkow postulou que a disfunção na OFC e CG “faz com que os indivíduos não sejam mais capazes de julgar a relevância da droga - eles tomam a droga do abuso compulsivamente, mas não lhes dá prazer e, na maioria dos casos, tem consequências negativas. ” Mesmo assim, eles não conseguem parar de usar a droga.
Outra pesquisa está mostrando que o controle inibitório; recompensa, motivação e motivação; e os circuitos de aprendizado e memória são todos anormais em indivíduos com um transtorno aditivo, ela observou. Como resultado, o tratamento da dependência requer uma abordagem integrada de sistemas.
“Ninguém escolhe ficar viciado”, concluiu Volkow. “Eles simplesmente são cognitivamente incapazes de escolher não ser viciados.”
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