Vício: além dos circuitos de recompensa da dopamina (2011)

DA e Recompensa de Drogas Agudas

Todos os fármacos que podem levar ao vício aumentam o DA no NAc, o que é conseguido através da sua interação com diferentes alvos moleculares pelas várias classes de fármacos (6) (tabela 1). Em humanos, estudos de PET mostraram que várias drogas [estimulantes (7, 8), nicotina (9) álcool (10) e maconha (11)] aumenta DA no estriado dorsal e ventral (onde está localizado o NAc). Esses estudos usaram um radiofármaco que se liga aos receptores DA D2 (D2Rs), mas somente quando estes não são ocupados por DA (isto é, [¹¹C] racloprida). Ao comparar a ligação após o placebo e após o fármaco, estes estudos estimam os decréscimos na disponibilidade de D2R induzidos pelo fármaco, que são proporcionais aos aumentos de DA (12). A maioria dos estudos relatou que os participantes que apresentam o maior DA aumenta com a droga e também relatam a mais intensa “alta” ou “euforia” (revisão ref. 13).

Os estudos de PET mostraram também que a velocidade com que um fármaco entra e sai do cérebro (perfil farmacocinético) é crucial para os seus efeitos de reforço. Especificamente, os estudos PET de farmacocinética cerebral de fármacos marcados com emissores de pósitrons mostram que os níveis de pico no cérebro humano são atingidos em 10 min após a administração iv e que esta rápida absorção de fármaco está associada à alta (13) (FIG. 1). De fato, para um nível equivalente de cocaína atingir o cérebro (avaliado como nível equivalente de bloqueio de transportador de DA), quando a cocaína entrava no cérebro rapidamente (fumava e administrava iv), provocava uma intensidade mais intensa do que quando entrava no cérebro mais devagar ( bufou) (14) Isso é consistente com estudos pré-clínicos que mostram que quanto mais rápida a entrada da droga no cérebro, mais fortes são seus efeitos de reforço (15). Isso provavelmente reflete o fato de que aumentos abruptos e grandes da deflagração desencadeada por drogas mimetizam os rápidos e grandes aumentos de DA associados à queima das fases fásicas que estão associados no cérebro com a transmissão de informações sobre recompensa e saliência (16).

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FIG. 1.

Farmacocinética de drogas estimulantes no cérebro humano e relação com o “alto”.AImagens axiais do cérebro da distribuição de¹¹C] cocaína, [¹¹C] MP e [¹¹C] metanfetamina em diferentes tempos (minutos) após a sua administração. (B) Curva de atividade temporal para a concentração de [¹¹C] cocaína, [¹¹C] MP e [¹¹C] metanfetamina no estriado ao longo do curso temporal para o alto experiente após a administração iv destas drogas. Observe que a captação rápida do cérebro para essas drogas corresponde ao curso temporal da alta, o que sugere que a alta está associada à “taxa de aumentos de DA”. Em contraste, sua depuração mostra uma correspondência com a alta de cocaína e metanfetamina. mas não para MP. A diferença entre MP e cocaína pode refletir as diferenças em sua taxa de depuração e aquela entre MP e metanfetamina pode refletir seus diferentes mecanismos de ação. Especificamente, porque MP e cocaína aumentam DA ao bloquear os transportadores de DA, os aumentos de DA são terminados pela ativação de autoreceptor, que inibe a liberação de DA. Para a cocaína, a sua rápida taxa de depuração (meia-vida 20-min no cérebro) resulta na ativação de autoreceptor de curta duração, enquanto para MP, a sua depuração mais lenta (meia-vida 60-min) resulta em inibição duradoura da liberação DA por autoreceptors, que termina o alto mesmo que a droga ainda esteja no cérebro. Em contraste, a metanfetamina, que é um liberador DA, não é sensível à ativação do autoreceptor; assim, os aumentos de DA não são terminados por este mecanismo, sendo responsáveis ​​pela duração mais longa da alta. Modificado da ref. 18. Direitos Autorais (1995) American Medical Association. Todos os direitos reservados. Reimpresso da ref. 43. Copyright (2008), com permissão da Elsevier.

Aumentos da DA induzidos pela droga ocorrem em indivíduos não viciados e dependentes, o que levanta a questão de como eles se relacionam com o vício.

Para começar, há evidências crescentes de que o papel de DA no reforço é mais complexo do que apenas codificar para recompensa per se (prazer hedônico) e que os estímulos que induzem aumentos rápidos e grandes de DA também desencadeiam respostas condicionadas e induzem motivação de incentivo para obtê-los (17). Através do condicionamento, um estímulo neutro que está ligado ao reforçador (isto é, reforçador natural, droga) adquire a capacidade por si só de aumentar o DA no corpo estriado (incluindo NAc) em antecipação da recompensa, e isso está associado à busca de drogas (17). Em animais treinados para esperar um reforçador natural (alimento) quando expostos a um estímulo condicionado (CS), os neurônios DA param de responder ao reforçador primário e, em vez disso, respondem ao CS (16). Até que ponto um processo similar ocorre em resposta a drogas de abuso não é claro, porque drogas, através de suas ações farmacológicas, podem diretamente ativar neurônios DA (ou seja, nicotina) ou aumentar a liberação de DA (isto é, anfetamina) (tabela 1).

Para responder a isso, comparamos os aumentos de DA induzidos pela droga estimulante metilfenidato (MP) entre indivíduos dependentes de cocaína e controles. Como a cocaína, a MP aumenta DA bloqueando os transportadores da DA; ambos os fármacos têm uma distribuição semelhante no cérebro humano e têm efeitos comportamentais semelhantes quando administrados iv (18). Em indivíduos desintoxicados com dependência de cocaína (n = 20, desintoxicado 3 – 6 wk), mostramos acentuada atenuação dos aumentos de DA induzidos por MP no corpo estriado (50% menor) e dos aumentos nos auto-relatos de controles elevados, em comparação com os controles que não abusam de drogas (n = 23). Achados semelhantes foram relatados após a administração de anfetamina iv (outro fármaco estimulante) em usuários recentemente desintoxicados de cocaína (2 wk desintoxicado), que também apresentaram diminuição da liberação de DA no estriado e atenuaram auto-relatos de euforia (19). Como uma confusão nesses estudos foi a possibilidade de que a abstinência de drogas fosse responsável pelas respostas atenuadas do DA, repetimos esse estudo em indivíduos ativos dependentes de cocaína (n = 19, não desintoxicado) (20). Em usuários ativos de cocaína, as alterações do AD induzidas por MP não diferiram do placebo e as alterações do AD foram 80% menores do que nos controles (n = 24); os auto-relatos de alta também foram atenuados (FIG. 2). O enfraquecimento acentuado dos aumentos do AD estriado secundários ao MP ou à anfetamina também foi documentado em alcoólatras destoxificados (revisto na ref. 13). Se, como se acredita atualmente, a DA induzida por drogas aumenta na NAc, está subjacente à recompensa das drogas, por que os indivíduos dependentes de cocaína, que mostram uma acentuada atenuação de DA aumentada pela droga, tomam compulsivamente a droga?

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FIG. 2.

DA alterações induzidas por iv MP em controles e em ativos dependentes de cocaína. (A) Potencial de ligação médio não separável (BP_ND) imagens de [¹¹C] racloprida em indivíduos ativos dependentes de cocaína (n = 19) e nos controles (n = 24) testado após placebo e após MP iv. (B) Disponibilidade D2R (BP_ND) no estriado caudado, putâmen e ventral após o placebo (azul) e após o MP (vermelho) nos controles e nos sujeitos dependentes de cocaína. O MP reduziu o D2R nos controles, mas não nos indivíduos dependentes de cocaína. Note-se que os abusadores de cocaína mostram ambas as diminuições na disponibilidade de D2R estriatal na linha de base (medida placebo) e diminuem na liberação de DA quando administradas iv MP (medidas como reduções na disponibilidade de D2R desde o início). Embora se possa questionar até que ponto a baixa disponibilidade de D2R estriatal em indivíduos dependentes de cocaína limita a capacidade de detectar novas reduções de MP, o fato de indivíduos dependentes de cocaína mostrarem reduções na disponibilidade de D2R quando expostos a sinais de cocaína (FIG. 3) indica que os efeitos atenuados do MP em [¹¹C] raclopride ligação refletem diminuição da liberação de DA.

DA e condicionamento a dicas de drogas

A explicação pode surgir do processo de condicionamento, que é uma das neuroadaptações iniciais que se seguem à exposição a fármacos e envolve sinalização fásica DA (predominantemente D1Rs) e alterações sinápticas nos receptores NMDA e AMPA (modulados pelo glutamato) (21, 22). Acredita-se que essas respostas condicionadas fundamentam o desejo intenso pela droga (desejo) e o uso compulsivo que ocorre quando indivíduos dependentes são expostos a sinais de drogas.

Para avaliar se as pistas condicionadas pelo fármaco aumentariam o AD em indivíduos dependentes de cocaína, testamos sujeitos ativos dependentes de cocaína (n = 18) quando os indivíduos assistiram a um vídeo neutro (cenas da natureza) vs. quando assistiram a um vídeo de cocaína (cenas de sujeitos pesquisando e fumando cocaína) (23). As dicas de cocaína aumentaram significativamente DA no estriado dorsal, e a magnitude deste aumento foi correlacionada com a experiência subjetiva de desejo (FIG. 3); achados semelhantes foram relatados por outro laboratório (24). Indivíduos com o maior aumento de DA induzido por estímulo no estriado dorsal também tiveram os maiores escores em medidas de gravidade do vício. Como o corpo estriado dorsal está implicado na aprendizagem do hábito, essa associação provavelmente reflete o fortalecimento dos hábitos à medida que a cronicidade da dependência progride. Isso sugere que uma interrupção básica no vício pode ser uma resposta condicionada por DA que resulta em hábitos que levam ao consumo compulsivo de drogas. Na medida em que em sujeitos dependentes de cocaína, o aumento de DA desencadeado por estímulos condicionados parece ser maior do que aqueles produzidos por um estimulante, isso sugere que as respostas condicionadas podem conduzir a sinalização de DA que desencadeia e mantém a motivação para tomar o fármaco. Na medida em que o fármaco (mesmo quando seus efeitos promotores de DA são atenuados) predizer recompensa, o ato de sua administração (por exemplo, injeção, tabagismo) pode se tornar uma pista condicionada e, como tal, pode aumentar DA. Assim, embora as drogas possam inicialmente levar à liberação de DA no estriado (recompensa de sinalização), com a administração repetida e como os hábitos se desenvolvem, parece haver uma mudança no aumento do AD do fármaco para o SC, como relatado para reforçadores naturais (16). Estudos pré-clínicos revelaram que as projeções glutamatérgicas do córtex pré-frontal para VTA / SN e NAc mediam essas respostas condicionadas (5).

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FIG. 3.

Alterações na DA induzidas por estímulos condicionados em indivíduos ativos dependentes de cocaína. (A) Potencial de ligação médio não separável (BP_ND) imagens de [¹¹C] racloprida em sujeitos dependentes de cocaína (n = 17) testado durante a exibição de um vídeo neutro (cenas da natureza) e durante a exibição de um vídeo cocaína (sujeitos administrando cocaína). (B) Disponibilidade D2R (BP_NDem caudado, putâmen e estriado ventral para o vídeo neutro (azul) e o vídeo cocaína-cues (vermelho). Os sinais de cocaína diminuíram o D2R no caudado e no putâmen. (CCorrelações entre mudanças no D2R (refletindo aumento de DA) e auto-relatos de cocaína induzida pelo vídeo cocaína-cue. Modificado da ref. 23.

DA e Controle Inibitório no Vício

A capacidade de inibir as respostas prepotentes provavelmente contribui para a capacidade de um indivíduo de evitar o uso de drogas e, portanto, sua vulnerabilidade ao vício (25).

Os estudos de PET mostraram que os indivíduos dependentes têm reduções significativas na disponibilidade de D2R no estriado que persistem meses após a desintoxicação prolongada (revisto na ref. 13). Para investigar o significado funcional das reduções do D2R no estriado, avaliamos sua relação com as medidas basais do metabolismo da glicose no cérebro (marcador da função cerebral). Nós mostramos que as reduções no D2R do estriado estão associadas à diminuição do metabolismo no córtex orbitofrontal (OFC), no giro cingulado anterior (ACC) e no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) (26-28) (FIG. 4). Como OFC, CG e DLPFC estão envolvidos com atribuição de saliência, controle inibitório / regulação de emoções e tomada de decisão, postulamos que sua regulamentação inadequada por DA em indivíduos dependentes poderia ser a base do maior valor motivacional das drogas em seu comportamento e perda de controle. sobre a ingestão de drogas (29) Além disso, como as deficiências em OFC e ACC estão associadas a comportamentos compulsivos e impulsividade, postulamos que a modulação prejudicada de DA dessas regiões poderia ser a base da ingestão compulsiva e impulsiva de drogas observada no vício (30, 31). De fato, em usuários de metanfetamina, o D2R estriado baixo estava associado à impulsividade (32D2R de baixo estriato foi associado à impulsividade e à predição da administração compulsiva de cocaína em roedores (33).

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FIG. 4.

Correlações entre a disponibilidade de D2R estriatal e o metabolismo em regiões cerebrais pré-frontais. (AImagens axiais do cérebro para um controlo e para um sujeito viciado em cocaína para imagens de base da disponibilidade de D2R no estriado (obtido com [¹¹C] racloprida) e do metabolismo da glicose cerebral no OFC (obtido com [¹⁸F] FDG). (B) Correlações entre D2R estriatal e metabolismo em OFC em indivíduos dependentes de cocaína e viciados em metanfetaminas. Reimpresso da ref. 13, Copyright (2009), com permissão da Elsevier.

Também é possível que a vulnerabilidade inicial ao uso de drogas ocorra em regiões pré-frontais e que o uso repetido de drogas provoque a diminuição do D2R no estriado. De fato, em um estudo feito em indivíduos que, apesar de apresentarem alto risco de alcoolismo (história familiar positiva de alcoolismo), não eram alcoólatras, apresentamos maior disponibilidade do D2R no estriado que foi associada ao metabolismo normal em OFC, ACC e DLPFC (25). Nós interpretamos isso para sugerir que a função pré-frontal normal pode ter protegido esses indivíduos do abuso de álcool.

DA e motivação no vício

DA também está envolvida na motivação (ou seja, vigor, persistência, esforço para a busca de estímulos reforçadores) através de sua regulação de várias regiões-alvo, incluindo NAc, ACC, OFC, DLPFC, amígdala, estriado dorsal e pálidal ventral (34).

A maior motivação para adquirir drogas é uma característica marcante do vício. Os indivíduos toxicodependentes irão para comportamentos extremos para obter drogas, mesmo à custa de consequências adversas2). A busca de drogas e o consumo de drogas tornam-se seus principais impulsos motivacionais, que deslocam outras atividades (35). Assim, o sujeito viciado é estimulado e motivado quando procura obter o medicamento, mas tende a ser retirado e apático quando exposto a atividades não relacionadas a drogas. Essa mudança foi estudada comparando os padrões de ativação cerebral que ocorrem com a exposição a pistas condicionadas com aqueles que ocorrem sem tais pistas.

Em contraste com as diminuições na atividade pré-frontal relatadas em usuários desintoxicados de cocaína quando não estimuladas com sinais de drogas ou drogas (revisado na ref. 13), essas regiões pré-frontais são ativadas quando usuários de cocaína são expostos a estímulos indutores de desejo (drogas ou pistas) (36-39). Da mesma forma, os usuários de cocaína estudados logo após um episódio de cocaína mostraram atividade metabólica aumentada em OFC e ACC (também estriado dorsal) que foi associado com o desejo (40).

Além disso, quando comparamos a resposta ao iv MP entre sujeitos dependentes de cocaína e não adictos, mostramos que o MP aumentou o metabolismo no CCA ventral e no OFC medial (um efeito associado ao desejo) apenas em indivíduos dependentes, enquanto diminuiu o metabolismo nessas regiões. sujeitos não adictos (41). Isso sugere que a ativação dessas regiões pré-frontais com exposição a drogas pode ser específica para o vício e associada ao aumento do desejo pela droga. Além disso, em um estudo subseqüente em que estimulamos usuários dependentes de cocaína a inibir o desejo intencionalmente quando expostos a sinais de drogas, mostramos que indivíduos que tiveram sucesso em inibir o desejo diminuíram o metabolismo em OFC medial (processo valor motivacional de reforçador) e NAc recompensa) (42).

Esses achados corroboram o envolvimento de OFC, ACC e estriado na motivação aprimorada para adquirir o medicamento no vício.

Modelo de Sistemas de Dependência

Como resumido acima, vários circuitos cerebrais são relevantes na neurobiologia do vício. Aqui, destacamos quatro desses circuitos: recompensa / saliência, motivação / motivação, condicionamento / hábitos e controle inibitório / função executiva (FIG. 5). O circuito de regulação do humor (contribui para a regulação da reatividade ao estresse) e o circuito de interocepção (contribui para a conscientização do craving e humor de drogas) também participam do vício, mas seu envolvimento no cérebro humano tem sido muito menos investigado. As conseqüências da interrupção desses circuitos são um valor motivacional aumentado da droga (secundária a associações aprendidas por meio de condicionamento e hábitos) às custas de outros reforçadores (secundária à diminuição da sensibilidade do circuito de recompensa) e uma capacidade prejudicada de inibir as ações intencionais. associado ao forte desejo de tomar o medicamento (secundário à função executiva prejudicada) que resulta na ingestão compulsiva de drogas no vício (35).

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FIG. 5.

Modelo propondo uma rede de circuitos interagentes subjacentes à dependência: recompensa (nucleus accumbens, VTA e pallidum ventral), condicionamento / memória (amígdala, OFC medial para atribuição de saliência, hipocampo e estriado dorsal para hábitos), controle executivo (DLPFC, ACC , córtex frontal inferior e OFC lateral) e motivação / condução (OFC medial para atribuição de saliência, ACC ventral, VTA, SN, estriado dorsal e córtex motor). Nac, nucleus accumbens. (A) Quando esses circuitos são equilibrados, isso resulta em controle inibitório e tomada de decisão adequados. (B) Durante o vício, quando o valor esperado de expectativa da droga nos circuitos de recompensa, motivação e memória supera o circuito de controle, isso favorece um ciclo de feedback positivo iniciado pelo consumo da droga e perpetuado pela ativação aumentada da motivação / circuitos de drive e memória. Esses circuitos também interagem com os circuitos envolvidos na regulação do humor, incluindo a reatividade ao estresse (que envolve a amígdala e o hipotálamo) e a interocepção (que envolve a ínsula e o ACC e contribui para a consciência do desejo). Vários neurotransmissores estão implicados nessas neuroadaptações, incluindo glutamato, GABA, noradrenalina, fator de liberação corticotrópico e receptores opióides. FLC, fator de liberação corticotrópico; NE, norepinefrina. Modificado com permissão da ref. 35; permissão transmitida através do Copyright Clearance Center, Inc.

Embora seja provável que as alterações do DA sejam subjacentes a alguns comportamentos aberrantes do vício, também é possível que algumas alterações do DA possam refletir tentativas de compensar déficits em outros neurotransmissores, particularmente porque o DA é modulado pelo glutamato (o GABA foi menos investigado). Os terminais glutamatérgicos corticostriatais são responsáveis ​​por aprender comportamentos bem estabelecidos e por mudar esses comportamentos quando não são mais adaptativos, e as neoadaptações nessas projeções (e nas vias do glutamato amigdalostriatal) com uso repetido de drogas (incluindo regulação prejudicada da liberação sináptica do glutamato) estão implicadas na maior motivação para a busca de drogas que ocorre no vício (5). Prejuízos na neuroplasticidade induzida por glutamato com exposição crônica a drogas também estão provavelmente envolvidos nos déficits da função pré-frontal relatados em indivíduos dependentes que resultam em prejuízos no controle inibitório e na incapacidade de mudar comportamentos desadaptativos e aprender com as conseqüências adversas do uso de drogas.

Este modelo sugere uma abordagem terapêutica multifacetada à dependência para diminuir as propriedades de reforço das drogas, aumentar as propriedades recompensadoras dos reforçadores naturais, inibir as associações aprendidas condicionadas, aumentar a motivação para atividades não relacionadas à droga e fortalecer o controle inibitório.