Vício: Sensibilidade de Recompensa Diminuída e Sensibilidade de Expectativa Aumentada Conspiram para Superar o Circuito de Controle do Cérebro (2010)

Introdução

Os últimos anos de pesquisa em neurociência produziram evidências de que o vício é uma doença do cérebro, fornecendo um argumento poderoso para defender os mesmos padrões de assistência médica ao indivíduo viciado do que aqueles que são comuns a outras doenças com grande impacto público, como diabetes. De fato, a pesquisa sobre dependência começou a descobrir a sequência de eventos e sequelas de longa duração que podem resultar do abuso persistente de uma substância viciante. Esses estudos mostraram como o uso repetido de drogas pode ter como alvo moléculas-chave e circuitos cerebrais e, eventualmente, interromper os processos de ordem superior subjacentes às emoções, à cognição e ao comportamento. Nós aprendemos que o vício é caracterizado por um ciclo de disfunção em expansão no cérebro. A deficiência tipicamente começa nas áreas evolutivamente mais primitivas do cérebro que processam a recompensa, e depois passa para outras áreas responsáveis ​​por funções cognitivas mais complexas. Assim, além da recompensa, os indivíduos dependentes podem sofrer severas perturbações na aprendizagem (memória, condicionamento, habituação), função executiva (inibição de impulsos, tomada de decisão, gratificação atrasada), consciência cognitiva (interocepção) e até emocional (reatividade de humor e estresse). funções.

Baseando-se em grande parte nos resultados de estudos de imagens cerebrais que usaram a tomografia por emissão de pósitrons (PET), introduzimos os principais circuitos cerebrais afetados pelo abuso crônico de drogas e apresentamos um modelo coerente, segundo o qual o vício surge como resultado líquido de processamento de informação desequilibrada em e entre estes circuitos. Uma compreensão completa desses processos cerebrais adaptativos (neuroplásticos) graduais e dos fatores de vulnerabilidade biológicos e ambientais que influenciam sua probabilidade é fundamental para o desenvolvimento de abordagens mais eficazes de prevenção e tratamento para combater a dependência.

Explosões altas e breves de dopamina são necessárias para o vício

O vício é, antes de mais nada, uma doença do sistema de recompensa do cérebro. Este sistema usa o neurotransmissor dopamina (DA) como sua principal moeda para transmitir informações. Brain DA desempenha um papel fundamental no processamento de informações sobre saliência [1, 2], que está no centro de sua capacidade de regular ou influenciar a recompensa [3, 4], recompense a expectativa [5], motivação, emoções e os sentimentos de prazer. A liberação transitória de DA no estriado ventral do cérebro é um evento necessário, embora não suficiente, nos processos complexos que engendram a sensação de recompensa: o aumento da DA parece estar positivamente relacionado à intensidade de “alto” que os sujeitos experimentam. Respostas condicionadas são desencadeadas apenas quando DA é repetidamente liberado como esses picos agudos e transitórios, em resposta a drogas ou sinais associados a drogas.

Curiosamente, direta ou indiretamente, todas as drogas viciantes atuam desencadeando aumentos exagerados, porém transitórios, na AD extracelular em uma região chave do sistema de recompensa (límbico) [6, 7], especificamente, no nucleus accumbens (Nac) localizado no estriado ventral. Tais surtos de DA assemelham-se e, em alguns casos, superam em muito os aumentos fisiológicos desencadeados por estímulos naturalmente agradáveis ​​(geralmente referidos como reforçadores naturais ou recompensas). Como seria de esperar, estudos de imagiologia do cérebro humano utilizando tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostraram claramente que o DA aumenta induzido por diferentes classes de fármacos (por exemplo. estimulantes (Fig. 1A), [8, 9] nicotina [10] e álcool [11]) dentro do estriado ventral, estão ligados à experiência subjetiva de euforia (ou alta) durante a intoxicação [12, 13, 14]. Como os estudos de PET podem ser feitos em seres humanos acordados, também é possível traçar a relação entre os relatórios subjetivos de efeitos de drogas e as mudanças relativas nos níveis de DA. A maioria dos estudos relatou que aqueles que apresentam o maior DA aumentam após a exposição a drogas [anfetaminas, nicotina, álcool, metilfenidato (MPH)] também relatam a mais intensa alta ou euforia (Fig. 1B).

Estudos em animais e humanos demonstraram que a velocidade com que uma droga entra, atua e deixa o cérebro (ou seja seu perfil farmacocinético) desempenha um papel fundamental na determinação de seus efeitos reforçadores. De fato, toda droga de abuso cuja farmacocinética cerebral tenha sido medida com PET (cocaína, MPH, metanfetamina e nicotina) exibe o mesmo perfil quando a administração é intravenosa, ou seja, os níveis de pico no cérebro humano são atingidos em 10 min (Fig. 2A) e esta rápida adesão está associada ao “alto” (Fig. 2B). Com base nessa associação, conclui-se que garantir que um medicamento aditivo entre no cérebro o mais lentamente possível deve ser uma maneira eficaz de minimizar seu potencial reforçador e, portanto, seu risco de abuso. Projetamos um experimento para testar precisamente essa hipótese com a droga estimulante MPH, que, como a cocaína, aumenta o DA ao desacelerar seu transporte de volta ao neurônio pré-sináptico (ou seja bloqueando os transportadores DA), aumentando assim o sinal DA. De fato, descobrimos que, enquanto a administração intravenosa de MPH é frequentemente eufognigênica, administrada por via oral MPH, que também aumenta DA no estriado [15], mas com farmacocinética mais lenta do 6- a 12, não é tipicamente percebida como reforçadora [16, 17]. Assim, o fracasso da MPH oral - ou anfetamina [18] para esse assunto - para induzir um alto é provavelmente o reflexo de sua absorção lenta no cérebro [19]. Portanto, é razoável propor a existência de uma estreita correlação entre a taxa em que uma droga de abuso entra no cérebro, que determina a velocidade com que DA aumenta no estriado ventral e seus efeitos reforçadores [20, 21, 22]. Em outras palavras, para que um medicamento exerça efeitos de reforço, ele precisa elevar o DA abruptamente. Por que isso deveria ser assim?

Com base na magnitude e duração do disparo neuronal, a sinalização DA pode assumir uma das duas formas básicas: fásica ou tônica. A sinalização fásica é caracterizada por alta amplitude e queima curta, enquanto a sinalização tônica tem tipicamente baixa amplitude e um curso de tempo mais prolongado ou prolongado. A distinção é importante porque ocorre que a sinalização de DA fásica é necessária para que as drogas de abuso induzam “respostas condicionadas”, que é uma das neuroadaptações iniciais que se seguem à exposição a estímulos de reforço (incluindo uma droga). Um dos aspectos distintivos que liga a sinalização fásica ao condicionamento é o envolvimento do D2R e do glutamato. n-Metil-dreceptores de ácido aspártico (NMDA) [23]. Por outro lado, a sinalização tônica de DA desempenha um papel na modulação da memória de trabalho e de outros processos executivos. Algumas das características que distinguem este modo de sinalização do tipo fásico são que ele opera principalmente através de receptores DA de afinidade mais baixa (receptores DA D1). No entanto, e apesar dos diferentes mecanismos envolvidos, a prolongada exposição à droga (e mudanças na sinalização tônica da DA através desses receptores) também tem sido implicada nas alterações neuroplásticas que acabam resultando em condicionamento [25] através da modificação dos receptores de glutamato NMDA e alfa-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazona-propionato (AMPA) [24].

A evidência indica que aumentos abruptos induzidos por drogas em DA mimetizam a queima de células fásicas DA. Isso ajuda a explicar por que o uso crônico de uma substância aditiva pode gerar respostas condicionadas tão poderosas à própria droga, sua expectativa e inumeráveis ​​sinais (pessoas, coisas e lugares) associados ao seu uso. No entanto, enquanto os efeitos agudos de abuso de drogas que dependem de tais aumentos rápidos de DA são provavelmente “necessários” para o desenvolvimento do vício, eles claramente não são “suficientes”. A exposição repetida a drogas provoca mudanças na função cerebral de DA que levam tempo a se desenvolvem porque resultam de neuroadaptações secundárias em outros sistemas neurotransmissores (por exemplo, glutamato [26] e talvez também ácido γ-aminobutírico (GABA)) que, eventualmente, afetam circuitos cerebrais adicionais modulados por DA. Esses circuitos são o foco das próximas seções.

O abuso crônico de drogas regula negativamente os receptores de dopamina e a produção de dopamina: o “alto” é embotado

O fato de que o uso de drogas deva se tornar crônico antes que o vício se enraíze é uma indicação clara de que a doença é predicada, em indivíduos vulneráveis, em perturbações repetidas do sistema de recompensa. Essas perturbações podem eventualmente levar a neuroadaptações em muitos outros circuitos (motivação / impulso, controle inibitório / função executiva e memória / condicionamento) que também são modulados por DA [27]. Entre as neuro-adaptações que têm sido consistentemente relatadas em indivíduos dependentes estão as reduções significativas nos níveis dos receptores D2R (alta afinidade) e na quantidade de DA liberada pelas células DA [28] (FIG. 3). É importante ressaltar que esses déficits estão associados à menor atividade metabólica regional em áreas do córtex pré-frontal (PFC) que são críticas para o desempenho executivo adequado (ou seja giro cingulado anterior (CG) e córtex orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Essa observação nos levou a postular que este pode ser um dos mecanismos que conectam a disrupção induzida por drogas na sinalização DA com a administração compulsiva de drogas e a falta de controle sobre a ingestão de drogas que caracteriza a dependência [29] Além disso, o estado hipodopaminérgico resultante explicaria a diminuição da sensibilidade de um indivíduo viciado às recompensas naturais (por exemplo, comida, sexo, etc.) e a perpetuação do uso de drogas como um meio de compensar temporariamente esse déficit [30]. Um corolário importante desse conhecimento é que a abordagem desses déficits (aumentando os níveis de D2R no estriado e aumentando a liberação de DA nas regiões do estriado e pré-frontal) poderia oferecer uma estratégia clínica para melhorar o impacto da dependência [31]. Existe alguma evidência de que a reversão do estado hipodopaminérgico possa ter um impacto positivo sobre os comportamentos relacionados ao abuso de substâncias? A resposta é sim. Nossos estudos mostram que, ao forçar a superprodução de D2R, dentro do sistema de recompensa de ratos experientes em cocaína ou álcool, podemos reduzir significativamente a autoadministração de cocaína [31] ou álcool [32], respectivamente. Além disso, em roedores, assim como em usuários humanos de metanfetamina [33], um nível estriado reduzido de D2R também está associado à impulsividade e, em roedores, prediz padrões compulsivos de autoadministração de medicamentos (ver abaixo).

Estudos de imagem também mostraram que, em humanos, a dependência está associada a uma diminuição na liberação de DA no estriado ventral e em outras regiões do corpo estriado, e em respostas agradáveis ​​embotadas à droga em usuários de drogas ativos e desintoxicados (FIG. 5) [34]. Esta foi uma descoberta inesperada, uma vez que se acreditava que a dependência refletia uma maior sensibilidade às respostas recompensadoras (e, portanto, dopaminérgicas) às drogas. Nos toxicodependentes, as diminuições na liberação de DA podem refletir uma neurofisiologia rompida no circuito de recompensa (ou seja nos neurônios DA que liberam DA no estriado) ou, alternativamente, uma regulação de feedback interrompido do circuito de recompensa pelas vias pré-frontais (controle executivo) ou amigdalares (emocionais) (vias glutamatérgicas pré-frontal-estriatal, amigdalar e estriatalgia). Uma vez que uma disfunção dopaminérgica pura no corpo estriado, como vista no abuso crônico de drogas, falha em explicar as características que caracterizam comportamentos aditivos, como impulsividade, cravings e a recaída desencadeada por sinais de drogas, é muito provável que as regiões pré-frontais bem como a amígdala) também estão envolvidos aqui, porque a sua ruptura permitiria ou pelo menos influenciaria esses traços comportamentais.

Níveis reduzidos de receptor de dopamina (DR2) prejudicam o controle da impulsividade pelo córtex pré-frontal

Foi hipotetizado que o controle prejudicado sobre os comportamentos compulsivos de consumo de drogas que caracteriza a dependência pode ser em parte devido a disfunções específicas em regiões frontais do cérebro [35]. Existe agora uma quantidade significativa de evidências que apóiam essa noção, começando com estudos em animais que exploram a conexão entre o D2R e o controle comportamental. Experiências com ratos mostram claramente uma correlação entre o baixo D2R e a impulsividade [36], e entre impulsividade e auto-administração de drogas [37]. Mas qual é a conexão? Como mencionado anteriormente, em usuários de drogas, o D2R do estriado inferior correlaciona-se significativamente com o metabolismo de glicose no cérebro em regiões importantes do PFC, como o OFC (envolvido com atribuição de saliência e cuja desordem resulta em comportamentos compulsivos) e no CG (envolvido com controle inibitório). monitoramento de erros e cuja interrupção resulta em impulsividade) (Fig. 4B) [38, 39]. Além disso, em um estudo realizado em indivíduos (média SD ± idade, 24 ± 3 anos) uma história familiar de alcoolismo, mas que não estavam com alcoólatras, também descobrimos uma associação significativa entre o D2R estriatal e o metabolismo em regiões frontais (CG , OFC e PFC dorsolateral) e também na ínsula anterior (envolvida na interocepção, autoconsciência e fissura por drogas) [40] (FIG. 6). Curiosamente, esses indivíduos apresentaram D2R do estriado maior do que os controles pareados sem história familiar de alcoolismo, embora não tenham diferido no metabolismo frontal. Além disso, nos controles, o D2R do estriado não se correlacionou com o metabolismo frontal. Isso nos levou a especular que o D2R do corpo estriado maior que o normal em indivíduos com alto risco genético para o alcoolismo os protege contra o alcoolismo, em parte pelo fortalecimento da atividade nas regiões pré-frontais. Quando combinados, esses dados sugerem que altos níveis de D2R no corpo estriado poderiam proteger contra o abuso de drogas e dependência, mantendo as características de impulsividade sob controle, ou seja, regulando circuitos envolvidos na inibição de respostas comportamentais e no controle de emoções.

Similarmente, nós hipotetizamos que as regiões pré-frontais também estão envolvidas na redução da liberação (e reforço) da DA estriatal observada em indivíduos dependentes, uma vez que regulam o disparo de células DA no mesencéfalo e liberação de DA no estriado. Para testar essa hipótese, avaliamos a relação entre o metabolismo basal no CPF e o aumento do DA estriado induzido pela administração intravenosa de MPH em controles e em alcoólatras destoxificados. Consistente com a hipótese, em alcoólatras não conseguimos detectar a associação normal entre o metabolismo pré-frontal basal e a liberação de DA no estriado, sugerindo que as diminuições acentuadas na liberação de DA no estriado visto em alcoólatras refletem em parte regulação imprópria da atividade cerebral por regiões cerebrais pré-frontais [34].

Assim, encontramos uma associação entre a atividade basal reduzida no PFC e D2R estriado reduzido em indivíduos dependentes de drogas, e entre a atividade basal de PFC e liberação de DA em controles que não está presente em indivíduos dependentes. Estas associações evidenciam as fortes conexões entre as neuroadaptações nas vias do PFC e as disfunções a jusante no sistema de recompensa e motivação DA, provavelmente devido à influência do PFC na impulsividade e compulsividade. No entanto, eles não levam em conta fenômenos comportamentais adicionais, como os efeitos de sinais associados a drogas no desencadeamento do desejo, que presumivelmente implicariam circuitos de memória e aprendizado.

Memórias condicionadas e comportamentos estereotipados substituem o “alto” como o motorista

Excesso de estimulação de células DA no estriado ventral, eventualmente, estabelece novas conexões funcionais no cérebro entre o ato de satisfazer o desejo e os eventos situacionais que o cercam (por exemplo, ambiente, rotina de preparação do medicamento, etc.), estabelecendo novas , poderosas associações aprendidas que podem desencadear comportamentos. Em última análise, a mera memória ou antecipação da droga pode desencadear os comportamentos impulsivos que caracterizam os indivíduos dependentes. Com o uso repetido de drogas, o disparo de células DA no estriado começa a mudar a neuroquímica subjacente à aprendizagem associativa. Isso facilita a consolidação de traços de memória mal-adaptativos conectados à droga, o que ajuda a explicar a capacidade de todos os tipos de estímulos associados à droga (na expectativa de receber a recompensa da droga quando exposta a esses estímulos) [41] para disparar prontamente as células DA disparando. E por causa do papel do DA na motivação, esses DAs desencadeiam a motivação necessária para garantir a recompensa [42]. De fato, quando os ratos são expostos repetidamente a um estímulo neutro que está emparelhado com o medicamento (condicionado), ele pode provocar aumentos de DA e restabelecer a autoadministração de drogas [43]. Tais respostas condicionadas são clinicamente relevantes em transtornos por uso de substâncias, porque são responsáveis ​​pela alta probabilidade de uma pessoa viciada recair, mesmo após períodos prolongados de desintoxicação. Agora, as técnicas de imageamento cerebral nos permitem testar se a exposição de humanos a estímulos associados a drogas pode desencadear o desejo por drogas, como mostrado em animais de laboratório.

Com o uso repetido de drogas, o disparo de células DA no estriado começa a mudar a neuroquímica subjacente à aprendizagem associativa. Isso facilita a consolidação de traços de memória mal-adaptativos conectados à droga, o que ajuda a explicar a capacidade de todos os tipos de estímulos associados à droga (na expectativa de receber a recompensa da droga quando exposta a esses estímulos) [41] para disparar prontamente as células DA disparando. E por causa do papel do DA na motivação, esses DAs desencadeiam a motivação necessária para garantir a recompensa [42]. De fato, quando os ratos são expostos repetidamente a um estímulo neutro que está emparelhado com o medicamento (condicionado), ele pode provocar aumentos de DA e restabelecer a autoadministração de drogas [43]. Tais respostas condicionadas são clinicamente relevantes em transtornos por uso de substâncias, porque são responsáveis ​​pela alta probabilidade de uma pessoa viciada recair, mesmo após períodos prolongados de desintoxicação. Agora, as técnicas de imageamento cerebral nos permitem testar se a exposição de humanos a estímulos associados a drogas pode desencadear o desejo por drogas, como mostrado em animais de laboratório.

Esta questão foi investigada em usuários ativos de cocaína. Usando PET e [¹¹C] racloprida, dois estudos independentes mostraram que a exposição a um vídeo de cocaína (de indivíduos que fumam cocaína), mas não a um vídeo neutro (de cenas da natureza), aumentou o DA do corpo estriado em seres humanos viciados em cocaína (FIG. 7) e que os aumentos de DA foram associados a relatos subjetivos de desejo por drogas [44, 45]. Quanto mais alto o DA aumenta, desencadeado pela exposição ao vídeo cocaína, mais intenso o desejo por drogas. Além disso, a magnitude dos aumentos de AD também foi correlacionada com os escores de gravidade do vício, destacando a relevância das respostas condicionadas na síndrome clínica da dependência.

É importante enfatizar, no entanto, que, apesar da força presumida dessas associações desadaptativas, recentemente reunimos novas evidências sugerindo que os usuários de cocaína mantêm alguma capacidade de inibir intencionalmente o desejo. Portanto, estratégias para fortalecer a regulação frontoestriada podem oferecer potenciais benefícios terapêuticos [46].

Juntando tudo

Algumas das características mais perniciosas do vício em drogas são o desejo irresistível de tomar drogas que possam ressurgir mesmo após anos de abstinência, e a capacidade gravemente comprometida de indivíduos viciados em inibir a busca de drogas, uma vez que o desejo irrompe, apesar de consequências negativas bem conhecidas.

Nós propusemos um modelo de dependência [47] que explica a natureza multidimensional desta doença, propondo uma rede de quatro circuitos inter-relacionados, cujo resultado disfuncional combinado pode explicar muitas das características comportamentais estereotípicas da dependência: (a) recompensa, incluindo vários núcleos nos gânglios da base, especialmente o estriado ventral, cujo Nac recebe entrada da área tegmentar ventral e transmite a informação para o pallidum ventral (VP); (b) motivação / pulsão, localizada no OFC, córtex subcaloso, estriado dorsal e córtex motor; (c) memória e aprendizado, localizados na amígdala e no hipocampo; e (d) planejamento e controle, localizado no córtex pré-frontal dorsolateral, CG anterior e córtex frontal inferior. Esses quatro circuitos recebem inervações diretas dos neurônios DA, mas também estão conectados uns aos outros através de projeções diretas ou indiretas (principalmente glutamatérgicas).

Os quatro circuitos deste modelo trabalham juntos e suas operações mudam com a experiência. Cada um deles está ligado a um conceito importante, respectivamente: saliência (recompensa), estado interno (motivação / motivação), associações aprendidas (memória, condicionamento) e resolução de conflitos (controle). Além disso, esses circuitos também interagem com circuitos envolvidos com o humor (incluindo a reatividade ao estresse) [48] e com interocepção (que resultam em conscientização do desejo por drogas e humor) [49]. Propusemos que o padrão de atividade na rede de quatro circuitos descrito aqui influencia como um indivíduo normal faz escolhas entre alternativas concorrentes. Essas escolhas são influenciadas sistematicamente pelos circuitos de recompensa, memória / condicionamento, motivação e controle, e estas, por sua vez, são moduladas por circuitos subjacentes ao humor e à consciência (Fig. 8A).

A resposta a um estímulo é afetada por sua saliência momentânea, ou seja, sua recompensa esperada. Por sua vez, a expectativa de recompensa é processada em parte pelos neurônios DA projetados no estriado ventral e influenciados pelas projeções glutamatérgicas do OFC (que atribui valor de saliência em função do contexto) e amígdala / hipocampo (que medeiam respostas condicionadas e lembranças de memória). O valor do estímulo é ponderado (comparado) contra o de outros estímulos alternativos, mas também muda em função das necessidades internas do indivíduo, que são moduladas pelo humor (incluindo a reatividade ao estresse) e pela percepção interoceptiva. Em particular, a exposição ao estresse aumenta o valor da saliência das drogas e, ao mesmo tempo, diminui a regulação pré-frontal da amígdala [50]. Além disso, uma vez que a exposição crônica a drogas está ligada a uma maior sensibilização às respostas ao estresse, isso explica por que o estresse pode desencadear uma recaída de drogas com tanta freqüência em situações clínicas. Quanto mais forte o valor de saliência do estímulo, em parte moldado por experiências previamente memorizadas, maior será a ativação do circuito motivacional e mais forte será o impulso para obtê-lo. A decisão cognitiva de agir (ou não) para obter o estímulo é processada em parte pelo CPF e pelo GC, que pesam o balanço entre os resultados negativos imediatos positivos e tardios, e pelo córtex frontal inferior (Broadmann Area 44), que trabalha para inibir a resposta prepotente para agir [51].

De acordo com esse modelo, no sujeito adicto (Fig. 8B), o valor de saliência da droga de abuso e seus sinais associados é aumentado à custa de outras recompensas (naturais), cuja saliência é marcadamente reduzida. Isso explicaria o aumento da motivação para buscar a droga. No entanto, a exposição aguda a medicamentos também redefine os limites de recompensa, resultando em diminuição da sensibilidade do circuito de recompensa aos reforçadores [52], que também ajuda a explicar o valor decrescente dos reforços não medicamentosos na pessoa viciada. Outra razão para a saliência aumentada de uma droga é a falta de habituação das respostas da DA a drogas de abuso (tolerância) em comparação com a habituação normal que existe para recompensas naturais e que resulta em saciedade [53].

Além disso, a exposição a estímulos condicionados é suficiente para aumentar os limites de recompensa [54]; assim, poderíamos prever que, em uma pessoa viciada, a exposição a um ambiente com pistas condicionadas exacerbaria ainda mais sua sensibilidade diminuída a recompensas naturais. Na ausência de competição por outros reforçadores, a aprendizagem condicionada eleva a aquisição da droga ao nível de uma motivação principal para o indivíduo. Nossa hipótese é que os estímulos (ou estresse) das drogas resultam em aumentos rápidos do DA no Nac no corpo estriado ventral e no corpo estriado dorsal que impulsionam a motivação para tomar o medicamento e não podem ser propriamente opostos por um PFC disfuncional. Assim, com o consumo de drogas e intoxicação, o aumento dos sinais DA resultaria em uma superativação correspondente dos circuitos motivacionais / de drive e memória, que desativam o PFC (a inibição pré-frontal ocorre com intensa ativação da amígdala) [50], bloqueando a potência do PFC para controlar o circuito motivacional / drive. Sem esse controle inibitório, um ciclo de feedback positivo é estabelecido, o que resulta na ingestão compulsiva de drogas. Como as interações entre os circuitos são bidirecionais, a ativação da rede durante a intoxicação serve para fortalecer ainda mais o valor da saliência da droga e o condicionamento para as dicas das drogas.

Conclusões

Em suma, propomos um modelo que explica o vício da seguinte forma: durante o vício, o valor aumentado das dicas de drogas no circuito de memória impulsiona a expectativa de recompensa e aumenta a motivação para consumir a droga, superando o controle inibitório exercido por um PFC já disfuncional. Embora o aumento do AD induzido pelo fármaco seja acentuadamente atenuado em indivíduos dependentes de drogas, os efeitos farmacológicos do fármaco tornam-se respostas condicionadas por si próprias, impulsionando ainda mais a motivação para tomar o fármaco e favorecendo um ciclo de feedback positivo agora sem oposição, devido à desconexão do circuito de controle pré-frontal. Ao mesmo tempo, o vício também pode recalibrar os circuitos que instanciam o humor e a consciência (representados por tons mais escuros de cinza) (Fig. 8B) de maneiras que, se experimentalmente corroboradas, levariam a balança a desviar o controle inibitório e o desejo compulsivo de tomar drogas.

Admitimos prontamente que este é um modelo simplificado: percebemos que outras regiões cerebrais também devem estar envolvidas nesses circuitos, que uma região pode contribuir para vários circuitos e que outros circuitos provavelmente também estarão envolvidos no vício. Além disso, embora este modelo enfoque DA, é evidente, a partir de estudos pré-clínicos, que modificações nas projeções glutamatérgicas mediam muitas das adaptações observadas no vício e que discutimos aqui. Também é evidente, a partir de estudos pré-clínicos, que outros neurotransmissores estão envolvidos nos efeitos reforçadores de drogas, incluindo canabinóides e opióides. Infelizmente, até recentemente, o acesso limitado a traçadores de imagens de PET limitou a capacidade de investigar o envolvimento de outros neurotransmissores na recompensa de drogas e no vício.

Abreviaturas