Alterações nos Circuitos do Striatal Subjacentes a Comportamentos Semelhantes ao Vício (2017)

Sumário

INTRODUÇÃO

O vício em drogas envolve busca perseverante e compulsiva de drogas e tentativas de obter e consumir drogas apesar das consequências aversivas. Uma das principais hipóteses de nível de circuito para como surge o vício é que as neuroadaptações mal-adaptativas são causadas por circuitos de recompensa porque o sistema de dopamina é usurpado pelas substâncias que causam dependência (Everitt e Robbins, 2005; Sábio, 1998). As principais áreas do cérebro que compõem os circuitos de recompensa estão distribuídas em várias áreas e incluem os gânglios da base (incluindo o corpo estriado), o sistema límbico (incluindo a amígdala e o hipocampo) e o córtex pré-frontal (PFC). Entre essas regiões, o corpo estriado é o núcleo central de entrada e desempenha papéis-chave na aprendizagem relacionada à recompensa, assim como nos comportamentos aditivos. A aquisição e manutenção de comportamentos semelhantes ao vício parecem surgir de uma série de adaptações moleculares e celulares em circuitos estriados (Gerfen e Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

De fato, o estriado é composto por várias sub-regiões que exibem conectividade distinta e, consequentemente, funções funcionais diferentes. Em roedores, o estriado dorsomedial (DMS) e estriado dorsolateral (DLS) recebem estímulos excitatórios dos córtices límbico e sensório-motor, respectivamente, enquanto a região intermediária é ativada por axônios do córtex de associação (Crittenden e Graybiel, 2011). A região ventral do estriado inclui o nucleus accumbens (NAc), que consiste nas sub-regiões do núcleo e da casca. O NAc é inervado pela amígdala basolateral (BLA), hipocampo e PFC medial (Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Importante, o corpo estriado recebe inervação dopaminérgica abundante do mesencéfalo. O NAc recebe insumos dopaminérgicos da área tegmentar ventral (ATV), enquanto o estriado dorsal recebe insumos dopaminérgicos principalmente da substância negra pars compacta (SNpc) (Amalric e Koob, 1993).

Assim, o corpo estriado é considerado uma área de convergência para várias entradas de múltiplas áreas corticais e estruturas mesencefálicas (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (FIG. 1). Dentro dos circuitos estriados, foi descrita a integração de vários contatos sinápticos: observou-se inervação alérgica ao ácido gama-aminobutírico (GABA) (Brown et al., 2012) juntamente com sinapses glutamatérgicas localizadas nas cabeças dos espinhos nos neurónios espinhosos médios do estriado (MSNs) e sinapses dopaminérgicas nos pescoços das espinhas (Freund e outros, 1984). Portanto, o corpo estriado provavelmente permite a expressão através da ativação e integração de sinais neuronais distintos, e definir o papel de cada via ajudará substancialmente em nossa compreensão de comportamentos aditivos.

 

FIG. 1

Diversa conectividade aferente e eferente no estriado.

Além do conectoma estriado, a composição única das populações neuronais do estriado também deve ser abordada. Neurônios do estriado compreendem principalmente MSNs GABAérgicos, mas também uma pequena população de vários tipos de interneurônios. Os MSNs, que exibem baixas taxas de disparo e altas densidades de coluna, são subdivididos em dois subtipos: MSNs com expressão de receptor de dopamina tipo 1 (D1R) e MSN expressando D2R (Gerfen et al., 1990). A população de interneurônios do estriado inclui interneurônios positivos para parvalbumin que se estabilizam rapidamente, interneurônios positivos para somatostatina com baixo limiar de aumento e interneurônios colinérgicos tonicamente ativos (ChINs). Embora a regulação dinâmica da plasticidade sináptica nas vias individuais pareça desempenhar um papel crucial na expressão de fenótipos comportamentais distintos, como o vício, permanece desconhecido quais circuitos estriados estão implicados e modulam formas específicas dos comportamentos.

Juntamente com outros conhecimentos acumulados, métodos emergentes, como a optogenética e a quimiotética, aumentam ainda mais nossa compreensão sobre os circuitos estriatórios relacionados à dependência (Ferguson e Neumaier, 2015; Tye e Deisseroth, 2012). Usando essas abordagens moleculares e celulares, começamos a caracterizar as regiões causais do cérebro e os circuitos relacionados que desempenham papéis distintos em comportamentos semelhantes aos do vício. Aqui, resumimos estudos recentes que examinam a regulação específica da via dos circuitos estriados de entrada e de saída e também fornecemos bases conceituais para futuras investigações.

CIRCUITO MESO-STRIATAL

A dopamina liberada nas áreas do cérebro-alvo controla e molda os circuitos neurais e os comportamentos aditivos. A maioria dos neurônios dopaminérgicos no cérebro está localizada na VTA e na SNpc, que se projetam para o estriado ventral e dorsal, respectivamente. Psicoestimulantes, incluindo cocaína e anfetamina, elevam as concentrações de dopamina nessas áreas cerebrais, bloqueando a recaptação de dopamina no terminal axônico (Giorgetti et al., 2001; Kalivas e Duffy, 1993). Como resultado, o acúmulo de dopamina extracelular pela ingestão de drogas pode induzir plasticidade anormal dependente da dopamina (Gerfen e Surmeier, 2011). De fato, a exposição única ou repetida a drogas aditivas induz a plasticidade sináptica de longo prazo que pode persistir por meses (Borgland et al., 2004). Tais observações corroboram a visão de que drogas viciantes sequestram as vias da dopamina e podem ser responsáveis ​​pela remodelação de longa duração da transmissão sináptica (Sábio e Koob, 2014).

Uma conseqüência fisiológica do aumento de estímulos excitatórios para os neurônios dopaminérgicos da VTA é a ativação elevada da via mesolímbica, que, por sua vez, pode contribuir para os estados de dependência (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Estes achados foram comprovados por estudos recentes utilizando manipulação optogenética, mimetizando a atividade dos neurônios dopaminérgicos e atuando como um reforçador positivo (Steinberg et al., 2014). Por exemplo, a ativação de neurônios dopaminérgicos suporta resposta operante, que representa comportamentos de busca de recompensa (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), e preferência de lugar condicionado (PPC), que representa a aprendizagem de recompensa (Tzschentke, 1998), ambos paralelos a uma elevação da dopamina (Tsai e outros, 2009; Witten et al., 2011). Assim, a ativação da via dopaminérgica mesostriatal poderia determinar a plasticidade induzida pela dopamina, que é fundamental para estabelecer e manter a dependência de drogas.

O NAc recebe não apenas entradas dopaminérgicas mas também GABAérgicas da via mesolímbica (Brown et al., 2012). No entanto, não é bem compreendido como a transmissão inibitória é fornecida pelas projeções GABAérgicas de longo alcance da VTA, e se a via modula o comportamento de busca por drogas. A VTA GABAérgica projeta sinapse no soma e dendritos proximais dos CIMs no NAc (Brown et al., 2012). Os ChINs expressam D2Rs e também controlam a liberação de dopamina; Assim, a ativação dos CINEs poderia modular a liberação espontânea de dopamina (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason e outros, 2017). Além disso, projeções dopaminérgicas e GABAérgicas colaterais da VTA à NAc induzem heterosinapticamente a depressão de longa duração (LTD) na transmissão inibitória (Ishikawa et al., 2013). Curiosamente, este LTD está ocluído após a retirada da exposição à cocaína (Ishikawa et al., 2013). Assim, os papéis fisiológicos dos CINEs podem contribuir para os estados emocionais e motivacionais alterados que ocorrem durante a droga (Warner-Schmidt e outros, 2012). No entanto, ainda não está claro se e como essa regulação colinérgica está envolvida no controle de comportamentos semelhantes ao vício.

CIRCUITO CORTICO-STRIATAL

A via corticoestriatal tem sido extensamente caracterizada, e sua relevância fisiológica há muito tem sido enfatizada como parte do circuito corticoestriato-talâmico que está implicado nas hierarquias cognitivas (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Especificamente, o CPF participa da modulação de comportamentos direcionados a objetivos por reavaliação da contingência de resposta instrumental associada a medicamentos (Dalley et al., 2004; Killcross e Coutureau, 2003; Ostlund e Balleine, 2005). A informação neuronal do PFC é transportada para o corpo estriado, o que pode resultar na aprendizagem do hábito (Yin e Knowlton, 2006). De fato, a potenciação sináptica é observada nos circuitos medianos PFC-estriado de camundongos que procuram drogas após a retirada sustentada. Esse aumento da força sináptica pode sugerir o papel potencial da via medial PFC-estriado para respostas de busca induzida por estímulo (Pascoli et al., 2014). O CPF medial pode ser subdividido no córtex pré-límbico (PrL) e no córtex infralimbico (IL), projetando-se preferencialmente no núcleo e na casca do NAc, respectivamente. O PrL e IL putativamente exibem papéis opostos na dependência de drogas, especialmente quando estão sujeitos a mudanças nas contingências ambientais durante e após o treinamento de extinção. Consistente com essa noção, a inativação do PrL impede a reintegração da memória do medicamento (Fuchs et al., 2007; Kalivas e McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), enquanto que a inactivação da IL facilita a reintegração do comportamento de procura de droga (Peters et al., 2008). No entanto, existem estudos incongruentes indicando os papéis funcionais do PFC medial na incubação do craving da droga (Bossert e outros, 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Portanto, vale a pena investigar como distintas vias corticoestriatais controlam e esculpem a aprendizagem e a expressão do comportamento instrumental direcionado por objetivos, em última análise, atualizando o valor do comportamento de busca por drogas.

CIRCUITO AMYGDALO-ACCUMBAL

Drogas viciantes ou psicoestimulantes modulam estados emocionais, e o uso de drogas recreativas pode induzir um reforço positivo e avançar na progressão dos estágios de dependência. A amígdala, que desempenha papéis importantes na aprendizagem emocional e na memória, também parece estar envolvida em comportamentos semelhantes aos do vício. Os principais neurônios do projeto BLA para o NAc, e o papel funcional dessa via, foram inicialmente abordados por estudos de desconexão. Por exemplo, a lesão seletiva do núcleo BLA ou NAc resulta em prejuízo na aquisição do comportamento de busca por drogas (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). Recentemente, a via BLA-NAc mostrou mediar comportamentos associados a valências positivas ou negativas (Kim et al., 2016; Paton e outros, 2006; Stuber et al., 2011). A aplicação de estimulação óptica a esta via promove um comportamento motivado, que exige MSN expressando D1R, mas não expressando D2R (Stuber et al., 2011). Stuber e colegas (2011) demonstraram que a autoestimulação intracraniana da projeção da amígdala, mas não as entradas corticais, na NAc induz o reforço positivo. Os dados são consistentes com outros estudos que indicam alteração significativa dos MSNs que expressam D1R após exposição repetida a drogas e a observação anterior de que os circuitos da amígdala-estriado são críticos para fortalecer seletivamente a inervação de MSNs expressando D1R no NAc (Lee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Além disso, as alterações sinápticas em apenas o circuito BLA-NAc são suficientes para controlar a sensibilização locomotora (MacAskill e outros, 2014), Expressão de CPP e comportamento de craving através da maturação de sinapses silenciosas e recrutamento de receptores de AMPA permeáveis ​​ao cálcio (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). O hM4D_imodulação quimiogenética mediada por G_{eu / o} sinalização no circuito da amígdala-estriado atenua a sensibilização locomotora à exposição ao fármaco, mas não afeta a locomoção basal (MacAskill e outros, 2014). Em conjunto, esses achados sugerem que o circuito BLA-NAc desempenha papéis necessários e críticos para o aprendizado por reforço, e comportamentos putativamente semelhantes ao vício.

CIRCUITO HIPOCAMPO-ESTRIATO

O hipocampo ventral (vHPC) é outra importante fonte de entradas glutamatérgicas para o NAc, especialmente para a concha medial (Zhu et al., 2016). De fato, os neurônios vHPC ativam os MSNs do NAc, com entradas mais fortes na expressão do D1R do que nos MSNs que expressam o D2R. Esta via vHPC-NAc também é afetada pela exposição à cocaína. Após repetidas injeções não contingentes de cocaína, o viés na amplitude das correntes excitatórias em D1R e D2R-MSNs é abolido, sugerindo que a via vHPC-NAc é capaz de mediar a plasticidade sináptica induzida por drogas (MacAskill e outros, 2014). De fato, as lesões do subículo dorsal resultam em hiperatividade, enquanto as lesões do subículo valvar reduzem as respostas locomotoras à anfetamina e prejudicam a aquisição da auto-administração de cocaína (Caine et al., 2001; Rogers e Veja, 2007). Curiosamente, a via vHPC-estriatal é potencializada após a exposição à droga (Britt et al., 2012) e apoia a discriminação de acções associadas à droga na câmara operante (Pascoli et al., 2014). Assim, as entradas do hipocampo para o NAc, especialmente para o invólucro, estariam altamente envolvidas tanto no efeito estimulante psicomotor quanto no processamento da informação dos valores contextuais. A preponderância de evidências sugere que o hipocampo é necessário para a expressão de comportamentos do tipo dependência de drogas.

VIAS DE DIRECÇÃO DIREITA E INDIRECTA

Como descrito acima, os MSNs GABAergic constituem o caminho direto ou indireto com base em suas metas de projeção. A via direta compreende os MSNs que expressam D1R e que se projetam diretamente para os núcleos de saída dos gânglios da base, como a substância negra ou o núcleo subtalâmico. Em contraste, a via indireta é composta de MSNs expressando D2R que se projetam para outros núcleos dos núcleos da base que posteriormente inervam os núcleos de saída (por exemplo, o globo pálido externo) (Gerfen e Surmeier, 2011). O D1R é um G_{s / a} receptor acoplado à proteína cuja ativação resulta em estimulação da adenilil ciclase, enquanto que o D2R é um_{I a} receptor acoplado à proteína cuja ativação inibe a adenilil ciclase (Neve et al., 2004). A inibição quimio-genética de D1R-MSNs no estriado dorsal suprime a sensibilização locomotora, enquanto a inibição de D2R-MSNs promove a atividade locomotora após exposição à anfetamina (Ferguson e outros, 2011). Além disso, os MSNs D1R do estriado dorsal provavelmente mediam a aquisição de comportamento reforçado e colocam o comportamento de preferência, enquanto os MSNs D2R-MSN desempenham um papel suficiente para a aversão ao lugar (Kravitz et al., 2012). A inibição quimio-genética de D2R-MSNs no estriado aumenta a motivação para a cocaína (Bock et al., 2013).

A expressão de D1R é necessária para produzir um comportamento de auto-administração de cocaína (Caine et al., 2007). Por contraste, D2R não é essencial para o comportamento de auto-administração (Caine et al., 2002), mas a ativação de D2R-MSNs estriatizados, em vez disso, prejudica a sensibilização locomotora (Lobo et al., 2010). Além disso, a ablação de MSNs expressando D2R estriado resulta em aumento da CPP de anfetamina.Durieux et al., 2009), sugerindo que os MSNs que expressam D2R no NAc desempenham um papel inibitório em comportamentos semelhantes ao vício. Tomadas em conjunto, esta evidência sugere que a expressão de comportamentos do tipo dependência é controlada pela atividade balanceada de D1Rs e D2Rs, que são diferencialmente expressos em subtipos distintos de neurônios de projeção no estriado. No entanto, ainda é um desafio estabelecer de forma conclusiva papéis diferenciais para cada tipo de MSN em comportamentos do tipo vício.

Axons de D1R-MSNs e D2R-MSNs no NAc inervam o pallidum ventral (VP) (Creed e outros, 2016). Esses caminhos parecem codificar a direção geral das saídas comportamentais. A normalização da plasticidade induzida pela cocaína nas sinapses NAc-VP pela modulação optogenética da via direta indica que a via NAc-VP colateral composta por D1R-MSNs é necessária para a sensibilização locomotora e a manutenção da motivação para a busca de cocaína (Creed e outros, 2016). Curiosamente e também de acordo com os resultados optogenéticos, a sensibilização induzida por drogas (ou seja, anfetaminas) é bloqueada por G_sactivada pelo receptor de adenosina A2a, um marcador de MSN de D2R, expressando neurónios (Farrell et al., 2013). Assim, a ativação dos MSNs D2R-MSN parece levar à inibição lateral dos MSNs D1R-MSN no NAc para controlar os comportamentos relacionados à recompensa. A exposição à cocaína suprime essa inibição lateral, que promove a sensibilização comportamental (Dobbs et al., 2016).

COMPONENTES ADICIONAIS SUBJACENTES A COMPORTAMENTOS SEM TIPOS DE VICIOSO

Na progressão da dependência de drogas, a recaída é a recorrência do vício que avançou para a recuperação ou remissão. O estresse é um importante estímulo de estímulo para desencadear a recaída (Kalivas e McFarland, 2003), e drogas viciantes que têm efeitos hedônicos podem ajudar a lidar com as condições estressantes. Há ampla evidência de que o estresse aumenta a ocorrência de recaída, mas os mecanismos celulares e moleculares estão apenas começando a ser abordados. Por exemplo, a ativação da quinase regulada por sinal extracelular pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na via mesostriatal é necessária para a aquisição de sensibilização induzida por drogas e CPP (Lobo et al., 2010). A ativação do neurônio da dopamina mediada por BDNF é controlada pelo fator de liberação de corticotrofina (CRF; também conhecido como hormônio liberador de corticotropina), que é liberado sob condições estressantes (Walsh et al., 2014). A sinalização de CRF, que surge das estruturas ampliadas da amígdala, incluindo a amígdala central, pode contribuir para o estímulo da busca de drogas em condições estressantes (Shaham et al., 2000).

Outro fator que precisa ser abordado na dependência de drogas é a conectividade entre os conjuntos neurais que surgem da associação entre os insumos sensoriais e o efeito hedônico das drogas. Considerando que a plasticidade induzida por drogas ocorre em um pequeno subconjunto de neurônios estriados ativados (Koya et al., 2012), a conectividade neuronal mudaria entre os neurônios recrutados por drogas e os outros componentes neuronais, o que esculpia a aquisição e a expressão da memória relacionada à droga. Pesquisas adicionais dedicadas a esta linha de estudo beneficiarão um entendimento adicional do comportamento aditivo mediado pelo circuito.

CONCLUSÃO

O objetivo das investigações específicas do circuito e do circuito para o comportamento semelhante ao vício é elucidar os mecanismos de dependência e oferecer uma intervenção terapêutica bem-sucedida para o vício. Dados acumulados indicam que o corpo estriado é uma área do cérebro envolvida na dependência de drogas, já que os circuitos estriados desempenham papéis críticos no estabelecimento de comportamentos semelhantes aos vícios e estão criticamente envolvidos em todos os estágios da progressão da dependência, desde a exposição inicial à recaída. Estudos utilizando estratégias optogenéticas e quimiogenéticas revelaram circuitos neuronais distintos relevantes para a progressão da dependência e circuitos compartilhados com conseqüências comportamentais comuns após a exposição a vários psicoestimulantes (FIG. 2). A ativação seletiva do circuito estriatal - a inativação ou a potenciação - a depotenciação precede a alteração significativa de comportamentos semelhantes ao vício, substanciando o efeito líquido de um circuito individual na progressão do vício. Depois de uma exposição a drogas psicoestimulantes, a atividade motora é controlada por entradas para o estriado da vHPC e da amígdala e por vias diretas e indiretas para aumentar os níveis de dopamina no estriado. Estas vias também são necessárias para codificar componentes de aprendizagem e memórias relacionadas com o fármaco que causam dependência após o uso repetido. Além disso, a recaída de drogas psicoestimulantes após a abstinência envolve em grande parte o CPF, que se projeta para o corpo estriado ventral, para a expressão de compulsão ou comportamentos compulsivos de busca de drogas. Entre os circuitos estriados envolvidos na progressão da dependência, a ativação das vias indiretas do escudo de IL-NAc e do estriado D2R-MSN são eficazes para inibir a expressão comportamental relacionada. De fato, mecanismos protetores naturais da via indireta do estriado foram descritos (Bock et al., 2013), e a restauração seletiva do circuito estriado da transmissão sináptica demonstrou normalizar as funções do circuito e resgatar os comportamentos dos animais (Lüscher et al., 2015). Portanto, as modulações específicas do circuito fornecem uma solução chave promissora para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas efetivas que melhoram (ou até curam) a dependência em cada etapa dos processos de dependência.

 

FIG. 2

Circuitos striatais distintos envolvidos na progressão de comportamentos semelhantes ao vício.

AGRADECIMENTOS

REFERÊNCIAS