Circuitos do corpo estriado dorsal para hábitos, compulsões e vícios (2019)

Sumário

Pacotes de hábitos

"Quando olhamos para os seres vivos de um ponto de vista externo, uma das primeiras coisas que nos impressiona é que eles são feixes de hábitos" (James, 1890). A automaticidade comportamental, expressa de maneira eloqüente no tratado de William James, “Hábito”, é um aspecto fundamental de nossa existência e é essencial para liberar nossas capacidades cognitivas para que possam ser direcionadas a envolver experiências novas e complexas, conforme elaboradas por James. : "Quanto mais detalhes de nossa vida diária pudermos entregar à custódia sem esforço do automatismo, mais nossos poderes superiores da mente serão libertados para seu próprio trabalho.." (James, 1890). No entanto, James também deixou bem claro que esses mesmos atributos de hábitos também são responsáveis ​​pelas mais severas restrições à nossa liberdade. "O hábito é, portanto, o enorme volante da sociedade, seu agente conservador mais precioso. Só isso é o que nos mantém todos dentro dos limites da ordenança ...O tema da formação de hábitos e seu papel no comportamento adaptativo e mal-adaptativo tem sido amplamente revisado, de forma mais abrangente, em uma recente edição dedicada da Current Opinion in Behavioral Science (Knowlton e Diedrichsen, 2005). 2018). Aqui, nós fornecemos uma síntese concisa da literatura sobre a base do circuito neural de hábitos e suas contrapartes mais extremas, compulsões e vícios, com foco em circuitos estriados, que foram decifrados principalmente em roedores. Começamos com uma visão geral dos circuitos comuns utilizados pelos comportamentos automáticos, destacando a importância do corpo estriado dorsal e insumos para essa estrutura. Subseqüentemente, descrevemos modelos comportamentais usados ​​para estudar hábitos, compulsões e vícios, e então examinamos as bases do circuito neural desses comportamentos a uma resolução cada vez maior de análise. Ilustramos os papéis estabelecidos das sub-regiões dorso-lateral e dorsomedial do corpo estriado na automaticidade comportamental e, em seguida, revisamos o quadro complexo dos papéis das diferentes estruturas de entrada do corpo estriado, bem como modificações celulares e sinápticas específicas. Finalmente, propomos um roteiro para investigações futuras, integrando metodologias emergentes de análise molecular e de circuitos com conhecimento cada vez mais detalhado da diversidade multidimensional de tipos de células estriatais, a fim de analisar os circuitos subjacentes a comportamentos automáticos.

O que são hábitos, compulsões e vícios e como eles estão relacionados?

Nós usamos intuitivamente o termo hábito para descrever comportamentos que se tornaram tão arraigados que os realizamos quase que automaticamente, de forma autônoma, sobre o resultado (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins e Costa, 2017), e que, na forma extrema, pode se tornar uma compulsão ou vício. Isso está em contraste com o comportamento direcionado por objetivos, proposital, no qual uma ação é explicitamente realizada com o objetivo de obter um resultado desejado (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel e Costa, 2013; Robbins e Costa, 2017; Nonomura et al. 2018; Figuras 1A, B). Comportamentos habituais e direcionados a metas podem ser distinguidos por sua sensibilidade diferencial em recompensar a desvalorização (isto é, reduzir o valor do resultado; Figura 1C). O comportamento proposital diminuirá se o resultado não for mais desejado, enquanto o desempenho habitual persistirá, já que durante o desenvolvimento do comportamento habitual, a ação se dissocia do resultado, e a performance é impulsionada por estímulos antecedentes e / ou estados emocionais. O comportamento habitual está, portanto, associado à automação comportamental, com uma dependência diminuída do reforço. Assim, os hábitos são moldados pela experiência passada e caracterizam-se pela eficiência e inflexibilidade computacional, em contraste com o comportamento direcionado por objetivos, que é caracterizado pela deliberação ativa de consequências futuras, alto custo computacional e flexibilidade adaptativa às mudanças de ambiente (Daw et al. al., 2005). Os principais benefícios advêm da automação e independência do reforço, que permite ao cérebro liberar recursos atencionais e de tomada de decisão com limitação de taxa. Entretanto, a automaticidade também pode ser prejudicial, subjacente à suscetibilidade ao desenvolvimento de hábitos mal-adaptativos, que, ao extremo, podem resultar em compulsões e vícios (Figuras 1A, B). A característica central de compulsões e vícios é a busca contínua de um estímulo anteriormente recompensador, apesar de sua clara associação atual com conseqüências adversas (Lüscher e Malenka, 2011; Volkow e Morales, 2015). Essa marca registrada do vício, o desempenho da ação apesar da punição, pode ser vista como um extremo do comportamento habitual (Figuras 1A – C).

A íntima relação de hábitos, compulsões e vícios é ainda mais óbvia pela expressão coincidente de comportamentos dessas categorias. Por exemplo, pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) também demonstram uma tendência aprimorada ao domínio do comportamento habitual (Gillan et al., 2011, 2016). Além disso, a exposição a drogas de abuso, bem como a compulsão alimentar de alimentos palatáveis, melhoram a formação de hábitos (Everitt e Robbins, 2016). Assim, os dependentes de cocaína apresentam uma maior tendência a formar hábitos (Ersche et al., 2016) e a exposição ao álcool acelera o surgimento do comportamento habitual (Corbit et al., 2012; Hogarth et al. 2012). Esses estados patológicos de automaticidade comportamental mostraram utilizar circuitos sobrepostos.

Aprendizagem subjacente do reforço do circuito límbico comum e automaticidade comportamental

Os circuitos neurais envolvidos na aprendizagem instrumental e na automação do comportamento (hábitos, compulsões e dependências) incluem o estriado, os núcleos dopaminérgicos mesencéfalos e as regiões do córtex que se projetam para o estriado. Esses circuitos são o foco principal deste artigo de revisão, embora deva ser notado que a amígdala, o tálamo, o pálidio e outras regiões límbicas que fazem parte dos circuitos mais largos dos gânglios da base também estão envolvidos nesses comportamentos. Sabe-se há muito tempo que o estriado e seus circuitos associados desempenham um papel fundamental no aprendizado por reforço e no desenvolvimento da automação comportamental encontrada nos hábitos, compulsões e vícios. O circuito composto pelos neurônios mesencefálicos da área ventral da tegmentar (ATV) projetando-se para o estriado ventral é considerado o principal circuito que medeia a recompensa e recompensa o erro de previsão no cérebro. As drogas de abuso visam esse circuito tanto diretamente (por exemplo, nicotina) como indiretamente (por exemplo, opioides) aumentando a atividade do neurônio dopaminérgico e, portanto, aumentando a sinalização da dopamina nos locais de liberação no estriado ventral, ou inibindo diretamente a reabsorção da dopamina na sua liberação ( por exemplo, cocaína; Lüscher, 2016). Assim, muitos estudos sobre toxicodependência concentraram-se em alterações neuroplásticas induzidas no estriado ventral após o consumo de drogas de abuso (Lüscher e Malenka, 2011; Lobo, 2016). Ao mesmo tempo, a formação de hábito tem sido estudada principalmente no contexto das mudanças que ocorrem no corpo estriado dorsal, que recebe estímulos dopaminérgicos da Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), enquanto os modelos genéticos de compulsão do rato têm focado em circuitos corticostriatais anormais, em grande parte envolvendo estriado dorsal (Graybiel e Grafton, 2015; Smith e Graybiel, 2016). Assim, historicamente tem havido um foco dividido dentro do corpo estriado, com circuitos ventrículo-estriados investigados principalmente no contexto de dependência de drogas, e circuitos dorsalestriatais em aprendizado direcionado a objetivos e reforços habituais.

Mais de uma década atrás, foi proposto que todos esses comportamentos instrumentais, desde hábitos até compulsões / vícios, envolvem uma mudança na atividade do estriado ventral para o estriado dorsal à medida que o aprendizado do hábito progride e do estriado dorsomedial ao estriado dorsolateral à medida que a automatismo comportamental se torna mais arraigada (Everitt e Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). A anatomia dos circuitos corticoestriatais é bem adequada para suportar tal mecanismo, pois o estriado é composto de alças em espiral através de circuitos dopaminérgicos-estriados, ascendendo do estriado ventromedial ao estriado dorsolateral (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Aqui, revisamos as evidências de que hábitos, compulsões e vícios estão ligados não apenas por seu fenótipo de automação comportamental, mas também pelos circuitos neurais subjacentes e mecanismos de plasticidade que os originam. Este artigo de revisão enfocará o papel essencial dos circuitos dorsal-estriatais na codificação da automaticidade comportamental em várias de suas diversas manifestações.

Paradigmas Experimentais Utilizados para Modelar Hábitos, Compulsões e Vícios

Dois principais paradigmas experimentais dominaram a literatura sobre roedores sobre hábitos: (a) excesso de treinamento (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith e Graybiel, 2014); e (b) treinamento de intervalo aleatório (RI) (Dickinson, 1985; Hilário et al. 2007; Rossi e Yin, 2012; Robbins e Costa, 2017). Nos dois paradigmas, os animais são treinados em uma tarefa de aprendizado instrumental, na qual aprendem a executar uma ação para obter uma recompensa. No treinamento excessivo, uma associação entre estímulo e ação (isto é, resposta) é formada e fortalecida ao longo de muitas tentativas, além do necessário para o aprendizado da tarefa. Durante esse treinamento excessivo, a associação estímulo-resposta supera a relação inicialmente mais forte entre o resultado gratificante e a ação contingente (Graybiel, 2008; Smith e Graybiel, 2014). A força da associação estímulo-resposta versus a do resultado resposta é medida como a persistência no desempenho das ações aprendidas durante os testes de extinção após a desvalorização da recompensa (Dickinson, 1985; Rossi e Yin, 2012). Assim, a taxa de desempenho da ação após a desvalorização é usada como métrica para avaliar o grau em que os animais se tornaram arrastados pelos hábitos. Experimentalmente, essa desvalorização da recompensa geralmente é alcançada saciando o sujeito na recompensa ou combinando a recompensa com um estímulo aversivo.

Embora o treinamento em excesso seja intuitivo e vantajoso na simplicidade do paradigma e da estrutura experimental, é digno de nota que, por definição, o treinamento em excesso exige que os sujeitos experimentais realizem muito mais ensaios do que os sujeitos de controle. Essa discrepância no número do estudo força um desequilíbrio na experiência entre sujeitos e controles que pode complicar a análise das assinaturas neurais da formação de hábitos. Uma abordagem alternativa para enfraquecer experimentalmente a contingência entre ação e recompensa é o treinamento de RI (Dickinson, 1985; Rossi e Yin, 2012; Robbins e Costa, 2017). No treinamento do RI, os animais são treinados para executar uma ação específica de recompensa, que fica disponível quando o animal executa com êxito a ação necessária pela primeira vez após um intervalo aleatório desde a apresentação da recompensa anterior. Esse paradigma promove comportamento habitual e persistente, pois é difícil para o sujeito desenvolver uma associação clara entre ação e resultado. Um paradigma de referência comumente usado para o treinamento do RI é o treinamento da razão aleatória (RR) (Rossi e Yin, 2012), em que a contingência entre a ação e a recompensa é mais direta. O treinamento em RR promove, em grande parte, resultados comportamentais semelhantes aos do RI (taxa de ações semelhante), mantendo o comportamento direcionado à meta, sensível à desvalorização (Figura 1C). Em ambos os overtraining e RI / RR paradigmas, a contingência entre ação e resultado, ou recompensa, é impactada, produzindo comportamento dirigido a meta quando resposta-resultado contingência é alta, ou comportamento habitual quando resposta-resultado contingência é baixa e estímulo-resposta contingência é alto.

A toxicodependência é modelada em animais de duas maneiras principais: a primeira é a administração não contingente, em que as drogas são administradas aos animais sem depender da resposta do animal. O segundo é a autoadministração contingente de medicamentos, em que o medicamento é administrado em resposta a um comportamento operante, como pressionar uma alavanca (Wolf, 2016). Embora a administração não-contingente de cocaína seja vantajosa no controle experimental dos parâmetros de exposição à cocaína, a autoadministração se aproxima mais da experiência humana de busca de drogas, em que os indivíduos procuram estímulos associados a drogas e realizam respostas que antes levavam ao consumo de drogas ( Lobo, 2016) Semelhante à aprendizagem de hábitos, na auto-administração de medicamentos, a busca compulsiva por medicamentos pode ser estudada durante os testes de extinção, que são impostos após o desempenho ter passado por um critério predefinido. Além disso, a autoadministração de medicamentos também permite investigar o impacto da abstinência prolongada de medicamentos, durante a qual foi constatado que o grau de desejo pelo medicamento aumenta, um fenômeno denominado "incubação do desejo" (Wolf, 2016).

Os modelos roedores de comportamentos compulsivos baseiam-se amplamente no rastreamento do desempenho de comportamentos repetitivos, estereotipados e aparentemente sem propósito, como o preparo compulsivo (Ahmari, 2016) É importante ressaltar que comportamentos semelhantes ao TOC podem surgir espontaneamente, sem um estímulo antecedente claro (Ahmari, 2016) Observa-se principalmente que esses comportamentos se desenvolvem naturalmente em roedores geneticamente mutantes, em vez de serem induzidos pelo aprendizado instrumental repetido.

O estriado dorsolateral desempenha um papel fundamental na formação de hábitos e no desenvolvimento de compulsões / vícios

O estriado dorsal é classicamente segregado em um aspecto medial, o estriado dorso-medial (DMS) e um aspecto lateral, o estriado dorso-lateral (DLS), ambos os quais recebem entradas corticais substanciais. Enquanto o DLS sensório-motor recebe entradas importantes das regiões somatossensorial e motor-cortical, o DMS associativo recebe entradas importantes das áreas corticais frontais associativas, como o córtex orbitofrontal (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) Estudos clássicos mostraram que o DMS está associado a ações direcionadas a objetivos (Yin e Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; Yin e Knowlton, 2006), enquanto o DLS está associado a ações habituais (Balleine e Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; Yin e Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya e Smith, 2018; Figura 1D) Assim, o comportamento direcionado a objetivos é mantido após lesões na DLS (Yin et al., 2004; Yin e Knowlton, 2004, 2006), mesmo após um treinamento prolongado, enquanto as lesões no DMS resultam em um surgimento precoce do comportamento habitual (Yin et al., 2005; Yin e Knowlton, 2006) O DLS tem sido implicado no desempenho de seqüências de ação (O'Hare et al., 2018), ambas as seqüências inatas, como a limpeza (Aldridge e Berridge, 1998), além de habilidades adquiridas, como aprender a se equilibrar em um rotarod em aceleração (Yin et al., 2009) Esses estudos baseados em lesões fornecem o arcabouço conceitual para nossa compreensão atual dos papéis do DMS e do DLS na regulação do comportamento habitual e direcionado a objetivos.

Posteriormente, uma série de vários estudos influentes sobre os papéis do DMS e do DLS na formação de hábitos usou tetrodos para rastrear os padrões de atividade dos neurônios no estriado dorsal, enquanto ratos treinavam demais em uma tarefa específica de aprendizado: executar um labirinto em T para obter um recompensa alimentar (Figura 1E) Isso levou à observação de bracketing de tarefas padrões de atividade no DLS, que surgiram concomitantemente à aquisição do comportamento habitual. Em bracketing de tarefas foi relatado que neurônios DLS altamente ativos disparam no início e no término da rotina comportamental, um padrão de atividade que se fortalece com o treinamento excessivo (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smith e Graybiel, 2013; Figura 1E) É importante ressaltar que essa atividade de bracketing de tarefas ou sequência de ações no DLS também foi observada em ratos (Martiros et al., 2018) e ratos (Jin e Costa, 2010; Jin et al., 2014) durante uma tarefa seqüencial de pressionar a alavanca. Um fenômeno contrastante é observado no DMS, onde a atividade neural é elevada de forma mais consistente durante a execução de uma rotina comportamental, especialmente durante as fases iniciais de aquisição de um novo comportamento instrumental (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremel e Costa, 2013) Essa atividade do DMS então desaparece à medida que os animais se tornam treinados demais (Yin et al., 2009; Gremel e Costa, 2013), correspondente ao período em que a atividade de bracketing de tarefas surge no DLS. Deve-se notar que a atividade de bracketing de tarefas no DLS foi observada em um subconjunto dos neurônios mais altamente ativos nessa sub-região (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018) De fato, a maioria dos neurônios no DLS exibe atividade durante toda a execução de toda a rotina de hábitos: em camundongos que foram bem treinados para acelerar habitualmente a corrida em uma esteira para obter uma recompensa, a atividade neural estava envolvida no DLS durante toda a rotina, com diferentes neurônios estriatais codificando diferentes características sensório-motoras da tarefa (Rueda-orozco e Robbe, 2015).

Notavelmente, várias fontes de evidência sugerem que o controle DLS do comportamento habitual e o controle DMS do comportamento direcionado por objetivos provavelmente se desenvolvem em paralelo e podem competir ou cooperar de forma variável ou cooperar para o controle das ações (Daw et al., 2005; Yin e Knowlton, 2006; Gremel e Costa, 2013; Smith e Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins e Costa, 2017). Por exemplo, a inativação do DLS após o estabelecimento do comportamento habitual pode restaurar a resposta direcionada por objetivos (Yin e Knowlton, 2006). Além disso, lesões DLS ou silenciamento optogenético podem acelerar a aprendizagem no início do treinamento (Bradfield e Balleine, 2013; Bergstrom et al. 2018), possivelmente mudando o controle para sistemas direcionados por objetivos. Assim, uma transição chave pensada para ocorrer durante a formação de hábitos é o relativo acalmar da atividade no DMS, coincidente com a atividade geralmente elevada no DLS, incluindo o agrupamento de tarefas (Thorn et al., 2010; Gremel e Costa, 2013).

Em compulsões, o estriado dorsal também desempenha um papel central, como vários estudos de modelos genéticos de TOC, notadamente o SAPAP3^{- / -} modelo, indicaram que a atividade nos circuitos estriados é interrompida coincidente com a expressão do comportamento compulsivo. Como será discutido subseqüentemente, estes estudos focalizaram as regiões estriadas às quais as áreas corticais orbitofrontais / secundárias motoras se projetam, incluindo o ventromedial (Ahmari et al., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) e sub-regiões centrais do estriado dorsal (Corbit et al., 2019). Além disso, há evidências de que o corpo estriado dorsolateral é funcionalmente necessário para o sequenciamento da limpeza compulsiva, já que ratos com lesões do DLS expressam rupturas na estereotipia das sequências de aliciamento (Cromwell e Berridge, 2000). 1996; Kalueff et al. 2016).

Em contraste com os estudos sobre formação de hábito e compulsões, centrando-se principalmente no corpo estriado dorsal, a maioria dos estudos sobre dependência de drogas tem focado na via mesolímbica ventral do "recompensa" do estriado (Lüscher e Malenka, 2011; Volkow e Morales, 2015; Lobo, 2016; Francis et al. 2019). Estudos do estriado dorsal que abordaram o comportamento de busca de drogas (principalmente no estudo do álcool e da cocaína) mostraram que ele se associa a uma transição medial-lateral na atividade neural nessa sub-região (Corbit, 1998). 2018). A auto-administração prolongada de cocaína em ratos resulta na persistência da busca de cocaína, mesmo na presença de punição ativa (Vanderschuren e Everitt, 2004). Durante essa autoadministração com cocaína, a liberação de dopamina é detectada no estriado dorsal (Ito et al., 2002), e inativar o DLS bloqueia a busca de pistas que prevejam drogas, resistentes à punição (Jonkman et al., 2012). De fato, enquanto a atividade em circuitos ventrais do corpo estriado é claramente essencial para o desenvolvimento da busca compulsiva de cocaína, após administração prolongada, os circuitos dorsais-estriatais se tornam cada vez mais envolvidos, para apoiar a busca de drogas (Belin e Everitt, 2008; Belin et al. 2009). Além disso, uma vez que o corpo estriado dorsal está envolvido, há mais uma mudança de atividade, do centrado no DMS para o centrado no DLS. Inicialmente, a busca de drogas é direcionada para o objetivo e depende de uma rede envolvendo o DMS (Corbit et al., 2012; Murray et al. 2014). No entanto, após exposição prolongada, a procura de drogas torna-se habitual, dependendo da atividade neural e da ação da dopamina no DLS. De fato, ratos treinados para pressionar uma alavanca para recompensa de cocaína reduzirão sua pressão de alavanca devido à perfusão de antagonistas do receptor de dopamina no DMS no início do treinamento e no DLS após o excesso de treinamento (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al. 2012). Esta redução na procura de drogas foi também observada em ratos como consequência da inactivação DLS induzida pela lidocaína (Zapata et al. 2010). Além disso, foi relatado que a exposição ao álcool desinibiu os Neurônios de Projeção Espinhosa (SPNs) no DLS, fornecendo um mecanismo potencial para a transição para a automaticidade (Wilcox et al., 2014; Patton et al. 2016). Além disso, demonstrou-se que o DLS é necessário em ratos para o desenvolvimento da procura habitual de heroína (Hodebourg et al., 2018). Além disso, a exposição a longo prazo à nicotina altera a plasticidade sináptica no DLS de ratos, perturbando a depressão de longo prazo mediada pelo endocanabinóide (LTD; Adermark et al., 2019). Assim, o estriado dorsal, e particularmente o DLS, está implicado no desenvolvimento da procura habitual de drogas. No entanto, deve-se enfatizar que a quantidade de evidências sobre o papel do estriado dorsal na dependência de drogas ainda está aquém do que é conhecido pelo estriado ventral. Mais pesquisas ajudarão a esclarecer o papel do estriado dorsal em comportamentos aditivos.

Circuitos corticostriatais e outros circuitos límbicos subjacentes à automação comportamental

O striatum recebe entradas de múltiplas regiões corticais (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016), e as entradas pré-frontais para o corpo estriado mostraram desempenhar papéis significantes tanto no comportamento dirigido por objetivos, quanto no comportamento habitual (Gourley e Taylor, 1998). 2016; Smith e Laiks, 2017; Amaya e Smith, 2018). As principais estruturas frontais que foram implicadas em comportamentos instrumentais e automáticos são o córtex pré-límbico (PL) e o córtex infralimbico (IL) Amaya e Smith, 2018 no córtex pré-frontal medial (mPFC), bem como o OFC localizado na parte ventral do CPF.

Curiosamente, as duas subestruturas do mPFC, o IL e o PL, parecem desempenhar papéis opostos no equilíbrio entre o objetivo e o hábito, com o IL apoiando o comportamento habitual, e o PL apoiando o comportamento direcionado por objetivos (Smith e Laiks, 2017; Amaya e Smith, 2018). A IL exibe atividade de bracketing de tarefas, similar à atividade observada no DLS durante a aprendizagem do hábito (Smith e Graybiel, 2013). Além disso, a perturbação crônica da IL perturba tanto a aquisição quanto a expressão do hábito (Smith et al., 2012; Smith e Graybiel, 2013), enquanto sua inibição optogenética perturba a expressão do hábito (Smith et al., 2012).

Enquanto isso, lesões no PL de ratos reduziram sua capacidade de agir de maneira direcionada ao objetivo, direcionando os ratos para o comportamento habitual (Balleine e Dickinson, 1998). 1998; Corbit e Balleine, 2003; Killcross e Coutureau, 2003; Balleine e O'Doherty, 2010). De fato, estudos recentes em ratos mostraram que os inputs de PL para o DMS posterior (pDMS) são necessários para a aprendizagem direcionada por objetivos: em ratos sem esta conexão PL-pDMS, há uma falha em reduzir a resposta instrumental após a desvalorização da recompensa (Hart et al . 2018a,b). Assim, a redução da força da entrada do PL para o DMS pode permitir o desenvolvimento da automaticidade, mediada por circuitos corticoestriatórios sensoriomotores convergindo para o DLS. De fato, a atividade reduzida de neurônios PL foi observada em ratos submetidos a treinamento prolongado para autoadministração de cocaína; Enquanto isso, os neurônios PL estimulantes reduziram a extensão da busca compulsiva de cocaína nesses ratos auto-administrados compulsivamente (Chen et al., 2013). Juntos, esses dados mostram um forte argumento de que a atividade na IL é importante para o comportamento habitual, enquanto a atividade da PL facilita o comportamento direcionado aos objetivos.

No entanto, muitos relatos complicam esse simples IL = hábito; PL = visão direcionada por metas. Por exemplo, o PL está envolvido em facilitar a reintegração pós-extinção da busca por drogas. Esta reintegração da resposta às drogas pode ser provocada pela re-exposição a sinais associados a drogas, ao consumo da droga em si ou a uma experiência estressante (McFarland e Kalivas, 2001; McFarland et al. 2004; Gipson et al. 2013; Ma et al. 2014; Moorman et al. 2015; Gourley e Taylor, 2016; McGlinchey et al. 2016). Ao mesmo tempo, há evidências que apóiam o papel da IL na condução do aprendizado da extinção de drogas (Peters et al., 2008; Ma et al. 2014; Moorman et al. 2015; Gourley e Taylor, 2016; Gutman et al. 2017), ao contrário da expressão de hábito. Juntos, esses resultados sugerem que o PL, em geral, medeia um sinal de “ir”, direcionando respostas de busca de drogas, particularmente durante a reintegração pós-extinção, enquanto, em contraste, o IL envia um sinal “no-go”, necessário para a extinção na aprendizagem instrumental de recompensa de drogas (Moorman et al., 2015; Gourley e Taylor, 2016). Esses resultados são potencialmente conflitantes com a literatura sobre hábitos, pois a IL promove a extinção de responder no paradigma da droga-recompensa, e parece facilitar a resposta em paradigmas de aprendizado, enquanto o PL também pode desempenhar papéis contrastantes em cada paradigma. Uma possível explicação para essa discrepância é que quando projeções específicas de mPFC (PL e IL) ao estriado são examinadas na busca de drogas, elas são aquelas para o estriado ventral (McFarland e Kalivas, 2001; Peters et al. 2008; Ma et al. 2014; Gourley e Taylor, 2016). Por outro lado, na formação de hábito, as projeções de PL / IL para regiões de estriado dorsal receberam mais atenção (Smith e Laiks, 2017; Hart et al. 2018a,b).

O OFC também desempenha um papel importante em comportamentos instrumentais, com evidências que parecem apoiar a ideia do OFC promover o comportamento direcionado por objetivos. No entanto, o OFC é uma grande estrutura cortical, com múltiplas sub-regiões, e seus papéis no comportamento instrumental e na escolha econômica parecem ser variados e complexos (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al. 2016; Gardner et al. 2018; Panayi e Killcross, 2018; Zhou et al. 2019). O OFC recebe entrada multissensorial (Gourley e Taylor, 2016), projeta-se para o DMS anterior / intermediário e região central do corpo estriado, e foi mostrado para exibir atividade que se correlaciona com a recompensa atribuída a um dado estímulo (Zhou et al., 2019). O OFC exibe maior atividade durante o comportamento dirigido por objetivos e, similar aos neurônios do DMS, é particularmente ativo durante o treinamento de pressão de alavanca de razão aleatória, quando a contingência ação-recompensa é alta (Gremel e Costa, 2013; Gremel et al. 2016). A estimulação de OFC pode aumentar o grau em que os camundongos são direcionados ao objetivo e reduzir o grau em que os ratos são orientados por hábito na pressão da alavanca (Gremel et al., 2016). Além disso, dependente de endocanabinóide (eCB) -LTD dos insumos de OFC para o DMS polariza camundongos em direção ao comportamento habitual, fornecendo evidência adicional para uma competição entre comportamento direcionado e habitual - tal que se a atividade da via OFC-DMS é diminuída (por exemplo, através de eCB-LTD), então a via DLS prevalece, promovendo comportamento habitual (Gremel et al., 2016).

Curiosamente, os circuitos OFC-estriados também estão implicados na automaticidade comportamental compulsiva. Anormalidades da estrutura, conectividade e atividade do caudado (o DMS humano) foram observadas em pacientes com TOC (Carmin et al., 2002; Guehl et al. 2008; Sakai et al. 2011; Fan et al. 2012). Além disso, três modelos genéticos de rato do TOC foram caracterizados (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} e Slitrk5^{- / -}), e em cada um deles, o principal fenótipo do circuito observado foi o rompimento da transmissão sináptica córtico-estriada, particularmente envolvendo insumos da OFC (Nordstrom e Burton, 2002; Welch et al. 2007; Shmelkov et al. 2010; Burguière et al. 2013, 2015). De fato, a ativação crônica do OFC medial leva ao desenvolvimento do comportamento de limpeza do tipo TOC em camundongos, e direciona a atividade sustentada de SPNs estriatais ventromediais (Ahmari et al., 2013). Em contraste, a estimulação optogenética da OFC lateral (lOFC) tem sido relatada para reduzir a ocorrência de comportamentos de higiene em camundongos geneticamente modificados que compulsivamente over-groom, enquanto ativando a inibição feed-forward dentro do corpo estriado (Burguière et al., 2013). Além disso, um relatório recente comparou a atividade do circuito lateral do OFC-estriado com a atividade nas projeções do córtex M2 vizinho, no SAPAP3.^{- / -} modelo de rato de OCD. Eles descobriram que no SAPAP3^{- / -} mutante, a entrada de lOFC para SPNs do estriado foi reduzida em força, enquanto a entrada de M2 para ambos os SPNs e interneurônios de pico acelerado (FSIs) no estriado aumentou 6 vezes, sugerindo que é M2, e não entradas de lOFC, que impulsionam grooming compulsivo ( Corbit et al. 2019). Enquanto isso, outro estudo descobriu que o consumo compulsivo de etanol resultou na redução da entrada OFC para neurônios DMS que expressam D1R durante a abstinência de etanol, reduzindo o comportamento dirigido por metas e resultando no consumo habitual de álcool (Renteria et al., 2018). Assim, muitos desses resultados recentes sugerem que a hipoatividade do OFC corresponde ao comportamento automático e, pelo menos em alguns casos, a ativação das projeções do OFC pode neutralizar essa automaticidade, em vez de orientá-la. Entretanto, em outro artigo recente descrevendo um modelo de vício em camundongos (baseado na autoestimulação de neurônios VTA-dopamina), foi observada a potencialização das sinapses da célula IOB para a parte central do estriado dorsal (Pascoli et al., 2018). Assim, embora exista literatura significativa documentando o envolvimento de projeções de OFC ao estriado na automaticidade comportamental, o OFC parece desempenhar papéis variados na facilitação ou no combate à automaticidade. Portanto, mais pesquisas são necessárias para esclarecer os princípios das conexões OFC-estriatais e seu papel na condução e / ou inibição do comportamento automático.

Como outra fonte de entrada principal para o corpo estriado, os neurônios dopaminérgicos mesencefálicos são um componente essencial do circuito de recompensa, e esses neurônios tanto no VTA como no SNc enviam colaterais para o corpo estriado, CPF e outros alvos do prosencéfalo (Volkow e Morales, 2015; Everitt e Robbins, 2016; Lüscher, 2016). A dopamina é um modulador crucial da ação do corpo estriado e da transição do comportamento dirigido para o objetivo para o comportamento habitual (Graybiel, 1998). 2008; Everitt e Robbins, 2016). Está bem estabelecido que a atividade celular dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos é aumentada quando da exposição às drogas recompensadoras, em grande parte devido ao fortalecimento das entradas sinápticas nesses neurônios dopaminérgicos (Ungless et al., 2001; Lammel et al. 2011; Creed et al. 2016; Francis et al. 2019). Mecanismos de plasticidade também estão envolvidos nos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos durante a formação de um hábito naturalmente recompensado (isto é, recompensa alimentar), pois a resposta habitual após a desvalorização num hábito aleatório depende da expressão desses receptores NMDA (Wang et al. al. 2011).

Finalmente, uma estrutura adicional associada ao estriado que tem sido implicada no comportamento habitual e aditivo é a amígdala (Lingawi e Balleine, 2012). Conceitualmente, a conexão amígdala é intrigante, pois a formação de hábitos é exacerbada pelo estresse (Dias-Ferreira et al., 2009), em um processo que pode ser mediado por circuitos amigdalares-estriados. Um estudo recente demonstrou que tanto a amígdala basolateral quanto a central (BLA e CeA) exercem controle sobre o comportamento habitual em ratos; O BLA foi encontrado para estar envolvido na resposta habitual no início do treinamento, com o CeA desempenhando um papel crucial na geração de respostas habituais mais tarde no treinamento prolongado (Murray et al., 2015). Estes circuitos amigdalares, e o BLA em particular, desempenham um papel fundamental na atribuição de valência, e demonstraram desempenhar um papel nos comportamentos apetitivos (Kim et al., 2017) enquanto o CeA demonstrou desempenhar um papel na dependência do álcool (de Guglielmo et al., 2019). Nenhum núcleo tem conexões diretas com o DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), e, portanto, a amígdala provavelmente influencia o DLS através de conexões multissinápticas. Dada a projeção direta dos neurônios BLA no corpo estriado ventral, esses circuitos amigdalares poderiam influenciar os circuitos estriados dorsais via estriado ventral (Murray et al., 2015).

No geral, nos concentramos nas regiões cerebrais que representam nós-chave no circuito do comportamento habitual e compulsivo. No entanto, o desempenho continuado e desordenado de comportamentos instrumentais, particularmente como ocorre no uso crônico de drogas, leva a alterações em redes relacionadas a recompensa e atenção que provavelmente envolvem mudanças em estruturas cerebrais adicionais, como o hipocampo ventral e córtex insular (Everitt e Robbins , 2016). Outras estruturas-chave envolvidas em circuitos mais largos de gânglios basais também provavelmente desempenham papéis importantes na codificação da automaticidade comportamental. Por exemplo, o tálamo envia uma projeção significativa ao estriado (Hunnicutt et al., 2016), e projeções específicas de núcleos talâmicos para o DMS são necessárias para a flexibilidade comportamental orientada por objetivos (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al. 2018).

Tipos de células estriatais, microcircuitos e suas contribuições específicas a hábitos e compulsões

Dentro do estriado, a grande maioria dos neurônios (> 90%) são SPNs, que são divididos de maneira quase uniforme entre o receptor de Dopamina D1 (Drd1) - expressando SPNs de via direta (dSPNs; projetando-se diretamente para o núcleo do mesencéfalo, Substantia Nigra reticulata, ou SNr, bem como Globus Pallidus internus, ou GPi) e SPNs da via indireta expressando Drd2 (iSPNs; projetando para o Globus Pallidus externus, ou GPe; Kreitzer e Malenka, 2008; Burke et al. 2017). O corpo estriado também contém populações de interneurónios, incluindo interneurónios Fast-Spiking que expressam a colinérgica (ChAT) e parvalbumina (PV + FSIs) (Kreitzer e Malenka, 2008; Burke et al. 2017).

Durante a última década, houve progresso na decifração dos papéis dos dSPNs versus iSPNs no comportamento motor, no início da ação e no aprendizado por reforço, todos combinados para produzir comportamentos habituais e compulsivos. Uma década atrás, um estudo seminal confirmou a suposição prevalente no campo de que os dSPNs na via direta servem para promover ações / comportamentos, enquanto os iSPNs na via indireta inibiam comportamentos (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al. 2019). No entanto, agora é aparente que dSPNs e iSPNs são ativados simultaneamente durante o início de ações (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al. 2014, 2016), e, assim, o papel das iSPNs parece ser mais complexo do que a simples inibição comportamental simples (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al. 2016; Parker et al. 2018; Bariselli et al. 2019). Além disso, observou-se recentemente que padrões de atividade em grupos concentrados localmente de dSPNs e iSPNs correspondem a ações específicas, como virar à esquerda ou à direita (Barbera et al., 2016; Klaus et al. 2017; Markowitz et al. 2018; Parker et al. 2018). Ainda assim, vários estudos descobriram que os dSPNs são ativados com latência mais curta do que os iSPNs durante o início da ação (Sippy et al., 2015; O'Hare et al. 2016). Enquanto isso, outros estudos demonstraram que a ativação do dSPN reforça o desempenho de padrões de ação específicos (Sippy et al., 2015; Vicente et al. 2016), enquanto a ativação do iSPN pode reforçar fracamente as ações em geral (Vicente et al., 2016) em alguns contextos e inibem o desempenho da ação em outros (Kravitz et al., 2010; Sippy et al. 2015). Assim, tanto os dSPNs como os iSPNs provavelmente estarão engajados tanto no aprendizado quanto na execução de um hábito, com a atividade de dSPN provavelmente promovendo o desempenho de ação, e a atividade de iSPN provavelmente desempenhando um papel inibitório e / ou permissivo específico de ação (Zalocusky et al. 2016; Parker et al. 2018; Bariselli et al. 2019). Como exatamente essas vias do SPN se coordenam e são modificadas durante o aprendizado instrumental ainda é um tópico de pesquisa ativa (Bariselli et al., 2019).

Além dos SPNs, estudos recentes em roedores também implicaram FSIs no desenvolvimento de hábitos (Thorn e Graybiel, 2014; O'Hare et al. 2017; Martiros et al., 2018). Por exemplo, os FSIs estão ativos durante a fase intermediária de um padrão de sequência motora de pressão da alavanca, quando a atividade de bracketing de tarefas SPNs é reduzido (Martiros et al., 2018). No contexto do comportamento compulsivo, em um dos modelos de mouse TOC (SAPAP3^{- / -}), foi observada uma redução no número de neurônios fotovoltaicos estriatais, levando a uma redução na inibição feed-forward, potencialmente reduzindo a inibição das entradas córtico-estriatais (Burguière et al., 2013). Também foi relatada uma redução nos neurônios PV estriatais em pacientes que sofrem da síndrome de Tourette (Kalanithi et al., 2005), uma síndrome de ações repetitivas ritualizadas. Além disso, foi relatado que a ablação seletiva de interneurônios fotovoltaicos estriatais em camundongos leva a um aumento da aparência estereotípica, uma medida do comportamento semelhante ao TOC em roedores (Kalueff et al., 2016). Em todos esses exemplos, a atividade reduzida de interneurônios da FSI leva ao aumento da atividade do SPN, levando potencialmente à promoção de comportamentos automáticos. Além disso, interneurônios colinérgicos estriatais também desempenham um papel significativo na modulação da plasticidade do NPS (Augustin et al., 2018) e acredita-se que medeia a influência talâmica em circuitos estriatais envolvidos em comportamentos direcionados a objetivos (Bradfield et al., 2013; Peak et al. 2019).

Alterações sinápticas e moleculares em circuitos límbicos para automação comportamental

No contexto do vício, houve um progresso significativo na determinação de como as drogas de abuso afetam a plasticidade sináptica no sistema mesolímbico de recompensa ventral-estriatal, envolvendo a ATV e estriado ventral, ou Nucleus Accumbens (NAc). Esses mecanismos são extensivamente resumidos em outros lugares (Citri e Malenka, 2008; Lüscher e Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Lobo, 2016; Francis et al. 2019). No entanto, no contexto desta revisão, existem vários princípios importantes que merecem ser mencionados. Em primeiro lugar, os mecanismos de plasticidade sináptica na VTA e NAc envolvem dopamina e plasticidade de longo prazo dependente do receptor de NMDAR (Ungless et al., 2001; Saal et al. 2003; Conrad et al. 2008; Lüscher e Malenka, 2011; Lobo, 2016). Segundo, essas alterações são específicas de entrada, ocorrendo em entradas sinápticas específicas para os neurônios VTA ou NAc (Lammel et al., 2011; Ma et al. 2014; MacAskill et al. 2014; Pascoli et al. 2014; Lobo, 2016; Barrientos et al. 2018). Finalmente, a plasticidade após a exposição a drogas de abuso é regulada dinamicamente (Thomas et al., 2001; Kourrich et al. 2007; Lüscher e Malenka, 2011; Lobo, 2016). Estas regras de plasticidade celular e sináptica no circuito VTA-NAc podem fornecer um modelo útil para o modo como os mecanismos de plasticidade nos circuitos DLS podem prosseguir.

Com foco no estriado dorsal e hábitos de recompensa natural, a modulação sináptica tem sido observada de acordo com a automaticidade comportamental, principalmente nas sinapses corticoestriatais. De fato, a aquisição de ações direcionadas a objetivos tem sido associada à plasticidade sináptica nas sinapses corticostriatais no DMS, melhorando a transmissão em dSPNs, enquanto enfraquece as entradas nos iSPNs (Shan et al., 2014). Enquanto isso, em camundongos do cérebro de camundongos arrastados por hábitos, foi observado que as entradas em dSPNs e iSPNs no estriado dorsal foram fortalecidas, embora as entradas para dSPNs tenham sido ativadas com uma latência mais curta e, além disso, a supressão de hábito se correlacionou com atividade reduzida de somente dSPNs (O'Hare et al., 2016) Além disso, observou-se que as sinapses glutamatérgicas do córtex motor secundário nos dSPNs DLS (e não nos iSPNs) foram fortalecidas com o aprendizado de seqüências simples (Rothwell et al., 2015) Todos esses estudos sugerem uma modificação seletiva das sinapses corticostriatal-dSPN. No entanto, durante o aprendizado de uma habilidade de balanceamento de rotorod, verificou-se que a força sináptica em iSPNs no DLS se fortaleceu com o treinamento e foi crucial para a aquisição de balanceamento qualificado (Yin et al., 2009) e, portanto, as sinapses corticostriatal-iSPN provavelmente também são importantes. Nos estudos mencionados até o momento, as alterações sinápticas registradas foram pós-sinápticas. No entanto, um estudo elegante, também examinando entradas estriatais em camundongos durante o equilíbrio do rotorod, encontrou diferenças de atividade induzidas pela aprendizagem nos terminais somata vs. pré-sinápticos dos neurônios corticostriatais mPFC e M1, sugerindo alterações neuroplásticas específicas dos terminais pré-sinápticos durante o aprendizado (Kupferschmidt et al., 2017) No contexto de compulsões, nos camundongos mutantes Sapap3, que exibem aumento da aparência, foi observada transmissão sináptica reduzida de sinapses corticostriatais em dSPNs (mas não iSPNs), medida pela frequência de mESPC (Wan et al., 2013) Esse achado é consistente com boa parte da literatura sobre habilidades / hábitos aprendidos. Para resumir, observou-se que mudanças sinápticas ocorrem no estriado dorsal durante o aprendizado de comportamentos direcionados a objetivos e habituais, principalmente fortalecendo as entradas nos neurônios DMS e DLS, respectivamente. Claramente, ainda há muito mais pesquisa a ser feita para decifrar como os hábitos e compulsões resultam da modificação de sinapses específicas de tipo de célula no estriado, por exemplo, entradas para dSPNs, iSPNs e interneurônios locais no estriado.

Virado para a frente

Neste artigo de revisão, resumimos o circuito central sobreposto dorsal-estriatal responsável por hábitos de aprendizagem, vícios e compulsões, destacando a transição do DMS para o DLS à medida que os comportamentos se tornam mais automáticos. Com essa estrutura abrangente em mente, examinamos as direções futuras relativas aos mecanismos de automação comportamental e propomos como nosso entendimento atual das diferentes características da organização de circuitos estriatais pode ser combinado com novas ferramentas moleculares para fornecer informações sobre as questões centrais do campo. Uma questão crucial é quão dispersa é a representação de um determinado comportamento automático dentro do estriado dorsal? Se a mudança para a automação envolve a transição dos circuitos centrados no DMS para o DLS, o mesmo comportamento do SR é codificado simultaneamente em locais medial e lateral e, além disso, que células e sinapses específicas correspondem ao armazenamento de uma determinada associação?

Uma hipótese convincente é que a conectividade de entrada / saída de longo alcance (e a estrutura do circuito local) de um agrupamento de neurônios estriatais define seu recrutamento para codificar uma dada associação comportamental SR (por exemplo, associar uma sugestão auditiva a uma resposta de pressão da alavanca). Recentemente, foi apreciado que padrões únicos de atividade de dSPN e iSPN em agrupamentos concentrados localmente de SPNs se correlacionam com o desempenho de ações específicas (Barbera et al., 2016; Klaus et al. 2017; Markowitz et al. 2018), e que os neurônios DLS individuais exibem atividade sensório-motora relevante durante o desempenho do hábito (Rueda-orozco e Robbe, 2015) Já se sabe que diferentes sub-regiões do estriado estão organizadas em domínios topográficos sobrepostos de acordo com a entrada cortical (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) Assim, existem várias dimensões diferentes ao longo das quais as células estriatais podem ser classificadas (representadas como dimensões, camadas ou "máscaras" em Figura 2) Pode-se definir uma célula estriatal por sua localização espacial (Figura 2A), sua identidade de neurotransmissor / tipo celular (Figura 2B), sua conectividade (Figura 2C) ou sua associação comportamental (Figura 2D) Espera-se que a interseção dessas dimensões defina conjuntos estriatais que codificam ações específicas. Assim, um requisito putativo para criar e fortalecer uma dada associação comportamental de RS pode ser o fortalecimento de conexões específicas entre neurônios corticais responsáveis ​​pela representação de estímulos sensoriais específicos e células relevantes para a ação no estriado. A organização somatossensorial do estriado, que foi recentemente destacada (Robbe, 2018), sugere que diferentes ações utilizam conjuntos topograficamente dispersos de neurônios estriatais. No entanto, esses conjuntos diferentes provavelmente usam regras comuns de organização e plasticidade de circuitos locais (Bamford et al., 2018; Bariselli et al. 2019) como ditado pela composição relativamente uniforme do tipo de célula do estriado.

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Figura 2

Definições funcionais de neurônios estriatais. (DE ANÚNCIOS) Diferentes dimensões / camadas / 'máscaras' que descrevem neurônios estriatais. (UMA) Sub-região estriatal. (B) Molecular / genético: os principais tipos de células estriatais incluem Drd1 + SPNs, Drd2 + SPNs, PV + FSIs, interneurônios colinérgicos ChAT + e vários outros subtipos importantes de populações de interneurônios. (C) Homuncular: as células estriatais recebem preferencialmente entradas de diferentes regiões do córtex. As entradas sensorimotoras correspondentes a partes específicas do corpo são mapeadas para regiões específicas do estriado adaptadas de Robbe (2018). (D) Recrutamento específico da tarefa: são mostrados agrupamentos segregados de neurônios recrutados por sequências comportamentais específicas (comportamento A vs. comportamento B).

Para mapear de forma abrangente os circuitos exatos que codificam uma determinada associação SR específica, a implementação do mapeamento em larga escala da expressão do gene imediato imediato (IEG) (usando FISH e RNA-seq de célula única) será inestimável. Até o momento, muitos estudos examinaram a atividade neural em regiões isoladas do cérebro, usando registros de tetrodos ou imagens de cálcio, onde no máximo centenas de células podem ser monitoradas. A identificação imparcial da atividade neuronal nas populações neuronais relevantes dos gânglios basais e sua identidade genética serão aceleradas com scRNAseq, smFISH e técnicas moleculares semelhantes, seguidas de abordagens usando o registro direcionado da atividade neuronal em populações neuronais definidas (Jun et al., 2017) Tais experimentos facilitarão o progresso na localização de um comportamento específico nos circuitos dos gânglios da base. Seria especialmente emocionante encontrar um caminho serial específico de conectividade: ou seja, de uma entrada cortical distinta através do subconjunto relevante de células estriatais e, finalmente, a uma saída única nas áreas cerebrais a jusante.

Essa conquista permitirá que os pesquisadores façam perguntas cruciais sobre plasticidade celular e sináptica na automação comportamental. Como o estriado é composto por elementos repetidos de microcircuito, é provável que regras comuns prevaleçam na codificação de diversas ações dentro do estriado. Algumas questões importantes são: durante a codificação de um hábito, compulsão ou dependência, a atividade de dSPNs ou iSPNs é modulada em maior grau? Os dSPNs e iSPNs que representam o mesmo comportamento ficam adjacentes, no mesmo cluster concentrado localmente? Nesse caso, eles disputam o controle do mesmo comportamento ou os iSPNs funcionam principalmente para inibir comportamentos concorrentes (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al. 2016; Bariselli et al. 2019)?

Uma vez que a representação do conjunto de um traço definido de SR tenha sido claramente demarcada, ela acelerará a investigação das regras que regem a organização e a plasticidade dos microcircuitos, como foi parcialmente alcançado recentemente ao isolar o traço de um estímulo auditivo específico no estriado (Xiong et al. ., 2015; Chen et al. 2019) Com algumas exceções notáveis ​​(por exemplo, Gremel e Costa, 2013), a maioria dos estudos examinou principalmente as diferenças nas propriedades do circuito entre animais treinados por hábitos versus animais de controle. Idealmente, seria possível segmentar, registrar e manipular subconjuntos específicos de comportamentos relevantes (Figura 2D; Markowitz et al. 2018; Bariselli et al. 2019) células estriatais de acordo com seus padrões de projeção anatômica / "humuncular" (Figuras 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) e compará-los com neurônios adjacentes (irrelevantes à tarefa) no mesmo animal.

Para atingir esse objetivo, pode-se obter acesso genético às células que participam de uma dada associação SR, utilizando abordagens de direcionamento específicas das células, dependentes de atividade, como os ratos TRAP (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; Figura 2D) Da mesma forma, o direcionamento celular baseado em conectividade (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), permitirá o acesso genético aos neurônios do estriado que exibem uma arquitetura específica de entrada / saída (Figura 2C). Técnicas genéticas interseccionais permitirão o direcionamento da sobreposição dessas duas dimensões, com sub-região e resolução do tipo de célula. A adoção dessas técnicas genéticas permitirá que os pesquisadores identifiquem a plasticidade intrínseca e sináptica específica da célula dentro do estriado induzida por uma RS particular.

Em seguida, será importante testar a necessidade de padrões de atividade em neurônios geneticamente direcionados para a codificação e ativação de comportamentos específicos. Por exemplo, durante o desenvolvimento de prensagem habitual com alavanca de comando, quão necessárias são as células do estriado ativas durante a pressão da alavanca para a expressão desse comportamento? Usando abordagens optogenéticas e quimiogenéticas em combinação com ferramentas de direcionamento específicas para células, pode ser testado se a atividade de um conjunto particular ou tipo de sinapse é indispensável para um determinado comportamento automático e se a ativação do conjunto pode induzi-lo.

Finalmente, um corpo rapidamente crescente de evidências adquiridas de humanos com mutações genéticas (Hancock et al., 2018) e experiências adversas de vida (Corbit, 2018; Wirz et al. 2018), que predispõem a transtornos compulsivos e viciantes, fornecem novas oportunidades para a compreensão dos mecanismos subjacentes à automaticidade comportamental. Aqui, o uso de CRISPR para simular doenças humanas em organismos modelo poderia facilitar o progresso substancial na modelagem e potencialmente reverter os distúrbios patológicos do comportamento habitual. Prevemos que o aumento da percepção do circuito neural em comportamentos automáticos promoverá tratamentos para doenças humanas. Progressos recentes no estudo da dependência de drogas podem servir como uma luz norteadora a esse respeito, uma vez que abordagens terapêuticas recentes foram desenvolvidas com base na compreensão em nível de circuito da plasticidade induzida pela exposição a drogas de abuso (Creed et al., 2015; Lüscher et al. 2015; Terraneo et al. 2016).

A formação de hábito, a expressão e os distúrbios relacionados estão entre os tópicos mais fundamentais da neurociência comportamental, e avanços significativos foram feitos nesse campo. Prevemos que a próxima década de pesquisa sobre os papéis dos circuitos dos gânglios basco-basais no suporte à automaticidade comportamental envolverá a integração de técnicas moleculares inovadoras e a superposição das diferentes representações anatômicas e funcionais da organização estriatal. Essas abordagens combinadas de alta resolução serão instrumentais na identificação de circuitos e sinapses específicos, bem como na definição de regras básicas da função de microcircuitos dentro dos vastos circuitos de gânglios basico-basais que impulsionam o desenvolvimento e a expressão de hábitos, compulsões e vícios.

Contribuições do autor

DL, BG e AC escreveram o manuscrito.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Notas de rodapé

Referências